專利名稱：：一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑及其芯材和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑及其芯材和制備方法。
背景技術(shù)：
：度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，是一種安全有效的抗抑郁藥物，化學(xué)名為(S)-(+)_N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，通常以鹽酸鹽的形式被使用。鹽酸度洛西汀消除半衰期大約為12小時(變化范圍為8-17小時)，在治療范圍之內(nèi)其藥代動力學(xué)參數(shù)與劑量成正比，一般于服藥3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因度洛西汀在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定和容易發(fā)生降解，故適宜將度洛西汀或其鹽制成腸溶制劑以抵御胃液對藥物的破壞。目前上市的度洛西汀劑型為腸溶微丸膠囊和腸溶片，推薦的起始劑量為40mg/日(20mg—日2次)至60mg/日(一日1次或30mg—日2次)，不考慮進(jìn)食情況。US5508276涉及一種度洛西汀的腸溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可藥用賦型劑組成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用的賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。在隔離層中蔗糖減輕腸溶衣材料與度洛西汀的遷移和相互作用，以改善耐酸性和穩(wěn)定性。CN200610022051.X涉及鹽酸度洛西汀緩釋藥物，由鹽酸度洛西汀與口服藥物中可以接受的輔料成分共同組成，所說的輔料成分中至少包括有高分子骨架緩釋材料，釋放速度調(diào)節(jié)成分及腸溶性外包覆材料，具有腸道溶蝕的骨架型緩釋功能。該實(shí)施例制備的鹽酸度洛西汀緩釋制劑經(jīng)過人工胃液后，在pH7.4的磷酸鹽緩沖液中1小時、4小時、8小時和22小時的釋放量分別為標(biāo)示量的3%-15%，20%-45%，45%-70%和80%以上。從提供的緩釋片釋放度數(shù)據(jù)可以看出其在體外的釋放速率相當(dāng)慢。在PH7.4的磷酸鹽緩沖液中，1小時在10%左右(8.7%-15.6%);4小時在30%左右(23.5%-41.3%);8小時在50%左右(44.6%-56.7%);16小時在75%左右(75.3%-76.3%)。由于選擇丙烯酸II號樹脂(臨界溶解PH為6)作為腸溶層包衣材料，實(shí)際上延遲了制劑進(jìn)入腸道后開始溶解的時間。鹽酸度洛西汀容易發(fā)生降解等反應(yīng)，而在反應(yīng)中水分起到了加速或催化作用。已公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑，在鹽酸度洛西汀芯材的制備過程中都配制成鹽酸度洛西汀溶液或混懸液，或者加入潤濕劑或粘合劑，都接觸了水和一些如乙醇等的有機(jī)溶劑，從而影響度洛西汀的穩(wěn)定性；而且在去除水和有機(jī)溶劑時不但費(fèi)時費(fèi)工增加成本，還會增加不穩(wěn)定的因素，如果使用有機(jī)溶劑還會污染環(huán)境。另一方面，一些服用鹽酸度洛西汀腸溶固體制劑的患者會出現(xiàn)胃腸道障礙方面的不良反應(yīng)，適當(dāng)延遲度洛西汀在腸道中的釋放，對降低一部分患者的不良反應(yīng)是有利的。而CN200610022051.X涉及的鹽酸度洛西汀緩釋藥物，由于釋放速率相當(dāng)慢，與鹽酸度洛西汀較長的消除半衰期不相適應(yīng)，并有可能影響藥物在腸道中的吸收。故需要設(shè)計合理的芯材配方和制劑工藝來保證度洛西汀腸溶制劑的穩(wěn)定性，并在一定時間內(nèi)逐漸釋放，適當(dāng)延遲度洛西汀在腸道中的釋放。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有的度洛西汀腸溶制劑芯材在制備過程中接觸了水或有機(jī)溶劑，引起藥物活性成分度洛西汀部分降解以及溶劑殘留的不足，以及現(xiàn)有鹽酸度洛西汀腸溶固體制劑被服用后，一些的患者會出現(xiàn)胃腸道障礙方面的不良反應(yīng)的缺陷，提供一種新的度洛西汀芯材、腸溶制劑及其制備方法，該度洛西汀芯材在制備過程中不接觸任何水和有機(jī)溶劑，藥物活性成分度洛西汀降解小，穩(wěn)定性高，該度洛西汀腸溶制劑經(jīng)過人工胃液后，在P朋.8磷酸鹽緩沖液中1小時釋放量小于標(biāo)示量的50%，4小時的釋放量大于標(biāo)示量的70%。本發(fā)明人嘗試不添加水等溶劑的制備度洛西汀芯材，但是由于鹽酸度洛西汀比重小、流動性能差而難以實(shí)施粉末直接壓制芯材的方法；由于鹽酸度洛西汀在干燥狀態(tài)下松散、粘性差、不易混合，采用干擠制粒方法成型差和收率低。熱熔法可以不使用水或有機(jī)溶劑進(jìn)行藥物和輔料的混合，并且熱熔法不但使藥物和輔料的混合效果好，又在同時完成了芯材成型。因此，本發(fā)明人在度洛西汀芯材中加入熱熔材料采用熱熔法制備度洛西汀芯材，避免了度洛西汀對水的接觸。同時本發(fā)明對所加的熱熔材料在熔融溫度和水溶性方面進(jìn)行選擇，組合各種水溶性熱熔材料與憎水性熱熔材料來調(diào)節(jié)釋放速率。本發(fā)明還在度洛西汀芯材中加入其他藥學(xué)上可接受的輔料，使其適合熔融制備，又能達(dá)到本腸溶制劑所需的釋放速率。經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，所得的度洛西汀腸溶制劑終于完全達(dá)到了本發(fā)明的目的，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑的芯材，由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料中含有熱熔材料，該熱熔材料至少包括一種水溶性熱熔材料和一種憎水性熱熔材料，并且熱熔材料的含量為20%35%，度洛西汀或其鹽的含量50%75%，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。根據(jù)本發(fā)明，其中，所述的熱熔材料是在1826t:的環(huán)境中為固體，加熱可軟化或熔融的藥學(xué)上可接受的材料。所述的熱熔材料的軟化或熔融溫度較佳的為4090°C。本發(fā)明的熱熔材料一方面具有特殊的軟化或熔融溫度，在熔融后產(chǎn)生了黏合力，常溫下又為固體，從而滿足了熔融制粒的需要。熱熔材料的含量較佳的為占芯材總質(zhì)量20%35%，更佳的為25%30%。該熱熔材料至少包括一種水溶性熱熔材料和一種憎水性熱熔材料，所述的水溶性熱熔材料較佳的選自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。所述的聚乙二醇較佳的選自聚乙二醇4000-10000。所述的水溶性熱熔材料的含量為占芯材總質(zhì)量的7%15%。所述的憎水性熱熔材料較佳的選自硬脂酸和氫化油中的一種或多種，其中氫化油包括氫化油(熔點(diǎn)>58°0和氫化蓖麻油(熔點(diǎn)85t:88t:)，本發(fā)明優(yōu)選氫化蓖麻油。憎水性熱熔材料起到阻滯劑的作用，延遲主藥的釋放。所述的憎水性熱熔材料的含量為占芯材總質(zhì)量的10%20%。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀鹽較佳的為鹽酸度洛西汀。所述的度洛西汀或其鹽的含量較佳的為占芯材總質(zhì)量的50%75%。所述的度洛西汀或其鹽的平均粒徑較佳的《100微米。根據(jù)本發(fā)明，所述的其他的藥學(xué)上可接受的輔料較佳的為選自填充劑和潤滑劑中的任何一種或兩種。所述的填充劑較佳的選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇、蔗糖、碳酸鈣、微晶纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更佳的選自丙烯酸樹脂、碳酸鎂、蔗糖、碳酸鈣和微晶纖維素。所述的填充劑的含量較佳的為占芯材總質(zhì)量的125%。所述的潤滑劑可選自藥物制劑中的常規(guī)輔料，較佳的為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或幾種。潤滑劑的含量較佳的為占芯材總質(zhì)量的0.5%3%。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之二是一種如上所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑的芯材的制備方法，包括以下步驟將度洛西汀或其鹽、熱熔材料和藥學(xué)上可接受的輔料混合，之后加熱至熱熔材料軟化或熔融，在水溶性熱熔材料軟化或熔融狀態(tài)下制粒，然后冷卻，即得。根據(jù)本發(fā)明，所述的制粒較佳的為熱熔攪拌制粒、熱熔流化制?；驘崛蹟D壓制粒。其中，所述的熱熔攪拌制粒是將物料置夾套加熱的制粒容器中，開啟三向攪拌葉以一定的速度轉(zhuǎn)動，通過制粒容器加熱夾套將物料加熱至所需溫度，熱熔材料熔融后產(chǎn)生黏合作用，使物料形成軟材，在容器中翻動沿壁旋轉(zhuǎn)，高速旋轉(zhuǎn)的刮刀打碎塊狀物，通過粉粒與容器壁的摩擦，以及粉粒間的聚集摩擦，最后形成顆粒。所述的熱熔流化制粒是在流化床制粒機(jī)中操作，熱空氣將物料加熱至所需溫度，在物料的流化過程中，熱熔材料熔融后產(chǎn)生的黏合力使粉末聚結(jié)在其周圍形成粒子核，粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互繼續(xù)結(jié)合，形成較大的顆粒。所述的熱熔擠壓制粒是將物料混合，置夾套加熱保溫的擠壓機(jī)內(nèi)，熱熔材料熔融后使物料形成濕料，經(jīng)螺旋推進(jìn)將濕料擠壓通過具一定孔徑的篩板，擠壓成圓柱形條狀擠出物，立即切斷后制成顆粒。本發(fā)明優(yōu)選熱熔攪拌制粒。所述的熱熔攪拌制粒中，熱熔材料的用量、制粒時的攪拌時間、夾套溫度以及物料溫度對顆粒的性狀成型和顆粒的質(zhì)量有較大影響?？梢愿鶕?jù)調(diào)節(jié)熱熔材料組分和用量，來控制制粒時的攪拌時間。夾套溫度較佳的為609(TC。較佳的，在物料溫度達(dá)到6065t:后，繼續(xù)攪拌至所需粒徑大小，攪拌時間一般在10分鐘以內(nèi)。顆粒粒徑為常規(guī)，優(yōu)選24目大小。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之三是一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑，包括芯材、隔離層和腸溶層，其中，所述的芯材為如上所述的芯材。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑較佳的為腸溶片劑、腸溶顆粒劑或腸溶微片裝膠囊劑。其中，所述的腸溶片劑或腸溶顆粒劑在上述本發(fā)明的芯材外依次包被有隔離層和腸溶層。所述腸溶微片裝膠囊劑為在常規(guī)的硬膠囊中裝有上述本發(fā)明的芯材包被了隔離層和腸溶層所制備的腸溶微片。同本領(lǐng)域常規(guī)的腸溶制劑一樣，所述的隔離層可以包括本領(lǐng)域常規(guī)的各種隔離層材料，較佳的選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種；在隔離層中還可進(jìn)一步包括糖和糖醇，可增加度洛西汀或其鹽腸溶制劑的穩(wěn)定性；隔離層中還可以進(jìn)一步包括選自填充型賦形劑、遮光劑、增塑劑和抗粘劑等其他藥用輔料，其中填充型賦形劑包括滑石粉、碳酸鎂、氧化鎂、碳酸鈣和磷酸鈣等。同本領(lǐng)域常規(guī)的腸溶制劑一樣，所述的腸溶層可包含藥物制劑領(lǐng)域常用的腸溶材料。腸溶材料較佳的選自丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)中的一種或幾種。所述的腸溶層較佳的還可進(jìn)一步包含增塑劑。該增塑劑較佳的選自檸檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、甲基硅油、蓖麻油和聚乙二醇中的一種或幾種。腸溶層中還可進(jìn)一步包含抗粘劑、潤滑劑、表面活性劑等其他藥用輔料。所述的腸溶層外較佳的還可以進(jìn)一步包括修飾層，但并不是必需的。在一些處方中，選擇適當(dāng)?shù)男揎棇涌梢栽黾幽c溶制劑在貯存期內(nèi)的抗?jié)衲芰Γ庥^更完整光潔。較佳的，所述的修飾層可包括選自羥丙甲纖維素等成膜材料、滑石粉、二氧化硅、二氧化鈦、聚乙二醇或者蠟等疏水性材料中的一種或幾種。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之四是一種如上所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑的制備方法，包括以下步驟1)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝，對如上所述的芯材包被隔離層；2)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝包被腸溶層。根據(jù)本發(fā)明，所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑的制備方法，較佳的還包括步驟3)包被修飾層。本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明采用熱熔工藝制備度洛西汀或其鹽的腸溶延遲釋放制劑的芯材，避免了制備過程中水分或有機(jī)溶劑的引入，減少了溶劑殘留，也減少度洛西汀的降解，提高了制劑在制備和貯存過程中的穩(wěn)定性；本發(fā)明使度洛西汀或其鹽的腸溶制劑藥物活性成分占芯材總量可達(dá)75%，主藥含量高；由于制備芯材不需加入黏合劑，顆粒不需進(jìn)行干燥，大大簡化操作步驟，另外損耗也少，從而降低制備成本；本發(fā)明在芯材中加入的熱熔材料至少包括一種水溶性熱熔材料和一種憎水性熱熔材料，調(diào)節(jié)了芯材的溶出速率，適當(dāng)延遲了度洛西汀在腸道中的釋放，在P朋.8磷酸鹽緩沖液中4小時釋放量為總量的70%以上，對降低一部分患者的不良反應(yīng)是有利的。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。其中，聚乙二醇60008000的凝點(diǎn)為5363°C，泊洛沙姆的熔點(diǎn)為4957°C，硬脂酸聚烴氧(40)酯的熔點(diǎn)為465rC，硬脂酸的熔點(diǎn)5359t:，氫化油的熔點(diǎn)為62°C，氫化蓖麻油的熔點(diǎn)為85t:88t:。所述的百分比若無特別說明指出是指質(zhì)量百分比。鹽酸度洛西汀的平均粒徑為《100微米。實(shí)施例1腸溶片配方6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG8000、硬脂酸和泊洛沙姆混合，置夾套溫度82°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。[OO33]隔離層操作本實(shí)施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙猓尤雱蚧玫幕酆驼崽?，制成固含量約15wt!^的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作將檸檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切勻槳機(jī)充分勻化5分鐘后，加入到丙烯酸樹脂水分散體中，慢速攪拌30分鐘，過80目篩，制成固含量約20wt%的腸溶層溶液。將包好隔離層的片芯置包衣鍋中進(jìn)行腸溶層包衣。實(shí)施例2腸溶片配方片心鹽酸度洛西汀68mgPEG600010mg硬脂酸Gmg氫化油5mg泊洛沙姆lmg硬脂酸鎂lmg隔離層羥丙甲纖維素4mg滑石粉3mg二氧化鈦lmg腸溶層雅克宜MP"7mg甲基硅油0.03mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氫化油和泊洛沙姆混合，置夾套溫度82°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作本實(shí)施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉和二氧化鈦，制成固含量約15wt^的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層包衣將雅克宜MP配制為20wt^固含量的水分散體，加入甲基硅油，攪拌20分鐘，對片芯進(jìn)行腸溶層包衣。實(shí)施例3腸溶片配方8片心鹽酸度洛西汀50mgPEG6000"mg氫化蓖麻油10mg25mg硬脂酸鎂0.5mg隔離層羥丙甲纖維素5mg滑石粉1.5mg氧化鎂5mg蔗糖3mg二氧化鈦0.5mg腸溶層HPMCAS-LF7mg檸檬酸三乙酯2mg滑石粉2.1mg:烷基硫酸鈉0.2mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、氫化蓖麻油和蔗糖混合，置夾套溫度87°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65t:后，，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層包衣將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙猓蝗“肓咳芤?，加入勻化好的滑石粉、二氧化鈦和蔗糖，制成固含量約15wt^的溶液，將片芯置包衣鍋中進(jìn)行包衣；再將氧化鎂加入剩余半量羥丙甲纖維素溶液中，制成固含量約10wt^的溶液，進(jìn)行包衣。腸溶層包衣將檸檬酸三乙酯溶解于水，溶液冷卻至l(TC，小心緩慢加入HPMCAS-LF、十二烷基硫酸鈉和滑石粉，制備成75X(W/V)的HPMCAS-LF的懸浮液。將片芯置高效包衣鍋中，對片芯進(jìn)行腸溶層包衣。實(shí)施例4腸溶片配方9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氫化蓖麻油和蔗糖混合，置夾套溫度87t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65t:后，，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?；加入勻化好的氧化鎂、滑石粉、二氧化鈦和蔗糖，制成固含量約15wt^的溶液，將片芯置包衣鍋中進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作同實(shí)施例l。實(shí)施例5腸溶片配方片心鹽酸度洛西汀56mgPEG600012mg氫化蓖麻油8mg硬脂酸2mg蔗糖22mg硬脂酸鎂0.5mg隔離層羥丙甲纖維素5mg滑石粉1.2mg碳酸鎂8mg,糖/'、、、'i/口3mg二氧化鈦0.5mg腸溶層丙烯酸樹脂(L30D-55)25mg檸檬酸三乙酯lmg滑石粉1.5mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、氫化蓖麻油、硬脂酸和蔗糖混合，置夾套溫度87t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65t:后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?；取半量溶液，加入勻化好的滑石粉、二氧化鈦和蔗糖，制成固含量約15wt^的溶液，將片芯置包衣鍋中進(jìn)行包衣；再將碳酸鎂加入剩余半量羥丙甲纖維素溶液中，制成固含量約10wt^的溶液，進(jìn)行包衣。腸溶層操作同實(shí)施例l。實(shí)施例6腸溶片配方11片心鹽酸度洛西汀68mgPEG600010mg硬脂酸25mg20mg碳酸鈣12mg微粉硅膠0.1mg硬脂酸鎂0.5mg隔離層羥丙甲纖維素5mg滑石粉3mg蔗糖6mg二氧化鈦lmg腸溶層丙烯酸樹脂(L30D-55)35mg檸檬酸三乙酯lmg滑石粉2mg制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、蔗糖和碳酸鈣混合，置夾套溫度82t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作本實(shí)施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉、蔗糖和二氧化鈦，制成固含量約15wt^的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作同實(shí)施例l。實(shí)施例7腸溶片配方12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀、PEG6000、硬脂酸、氫化蓖麻油和微晶纖維素混合，置夾套溫度9(TC的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65。C后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作同實(shí)施例3。腸溶層操作同實(shí)施例l。實(shí)施例8腸溶片配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將鹽酸度洛西汀、PEG6000、氫化蓖麻油、硬脂酸和蔗糖混合，置夾套溫度87t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65t:后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層包衣將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?；取半量溶液，加入勻化好的滑石粉、二氧化鈦和蔗糖，制成固含量約15wt^的溶液，將片芯置包衣鍋中進(jìn)行包衣；再將氧化鎂加入剩余半量羥丙甲纖維素溶液中，制成固含量約10wt^的溶液，進(jìn)行包衣。腸溶層操作同實(shí)施例l。實(shí)施例9腸溶片配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將鹽酸度洛西汀、PEG6000、氫化蓖麻油、硬脂酸聚烴氧40酯、碳酸鎂、丙烯酸樹脂RSPO和蔗糖混合，置夾套溫度87t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到65t:后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入硬脂酸富馬酸鈉混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作同實(shí)施例5。腸溶層操作同實(shí)施例2。對比實(shí)施例1腸溶片配方片心鹽酸度洛西汀68mgPEG圃O(shè)28mg滑石粉2mg硬脂酸鎂lmg隔離層羥丙甲纖維素3.5mg滑石粉2mg蔗糖2mg腸溶層丙烯酸樹脂(L30D-55)22.8mg檸檬酸三乙酯1mg滑石粉1mg制備工藝將鹽酸度洛西汀和PEG8000混合，置夾套溫度82°C的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作本實(shí)施例制備成鹽酸度洛西汀腸溶片，其包衣制備過程為將羥丙甲纖維素用7(TC熱水分散后加水?dāng)嚢枞芙?，加入勻化好的滑石粉和蔗糖，制成固含量約15wt^的隔離層溶液。將片芯置包衣鍋中進(jìn)行隔離層包衣。腸溶層操作將檸檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切勻漿機(jī)充分勻化5分鐘后，加入到丙烯酸樹脂水分散體中，慢速攪拌30分鐘，過80目篩，制成固含量約20wt%的腸溶層溶液。將包好隔離層的片芯置包衣鍋中進(jìn)行腸溶層包衣。對比實(shí)施例2腸溶片配方<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝將鹽酸度洛西汀和硬脂酸混合，置夾套溫度82t:的快速攪拌機(jī)內(nèi)，開啟制粒機(jī)攪拌器，當(dāng)物料溫度達(dá)到6(TC后，繼續(xù)攪拌制成24目大小的顆粒，出料，冷卻，用24目篩整粒。加入滑石粉和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片芯。隔離層操作和腸溶層操作同對比實(shí)施例1下面通過效果實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。效果實(shí)施例1與市售片比較釋放度市售鹽酸度洛西汀腸溶片(批號091101，含鹽酸度洛西汀7.2%)。根據(jù)中國藥典2005年二部附錄的腸溶制劑釋放度測定方法，經(jīng)過人工胃液后，以磷酸鹽緩沖液(P朋.8)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，測定市售片和實(shí)施例4的鹽酸度洛西汀腸溶片的釋放度，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>效果實(shí)施例2釋放度測定數(shù)據(jù)根據(jù)中國藥典2005年二部附錄的腸溶制劑釋放度測定方法，經(jīng)過人工胃液后，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，測定實(shí)施例1、實(shí)施例3和實(shí)施例4的鹽酸度洛西汀腸溶片的釋放度，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>效果實(shí)施例3穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)(雜質(zhì)總含量)將實(shí)施例1、實(shí)施例3和實(shí)施例4的鹽酸度洛西汀腸溶片分別置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于溫度4(TC±2°〇，相對濕度75%±5%條件進(jìn)行對比穩(wěn)定性考察(雜質(zhì)總含量)。測定方法以磷酸鹽緩沖液(pH值5.8)-乙腈(63:37)為流動相，檢測波長為230nm。精密量取上述兩份樣品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，雜質(zhì)總含量數(shù)據(jù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑的芯材，由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的輔料中含有熱熔材料，該熱熔材料至少包括一種水溶性熱熔材料和一種憎水性熱熔材料，并且熱熔材料的含量為20％～35％，度洛西汀或其鹽的含量50％～75％，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性熱熔材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種，所述的水溶性熱熔材料的含量為占芯材總質(zhì)量的7%15%;所述的憎水性熱熔材料選自硬脂酸和氫化油中的一種或多種，所述的憎水性熱熔材料的含量為占芯材總質(zhì)量的10%20%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的其他的藥學(xué)上可接受的輔料為選自填充劑和潤滑劑中的任何一種或兩種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的填充劑選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇、蔗糖、碳酸鈣、微晶纖維素和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，所述的填充劑的含量為占芯材總質(zhì)量的125%;所述的潤滑劑為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的任何一種或幾種，潤滑劑的含量為占芯材總質(zhì)量的0.5%3%。5.—種如權(quán)利要求14任一項所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑的芯材的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將度洛西汀或其鹽、熱熔材料和藥學(xué)上可接受的輔料混合，之后加熱至熱熔材料軟化或熔融，在熱熔材料軟化或熔融狀態(tài)下制粒，然后冷卻，即得。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的制粒為熱熔攪拌制粒。7.—種度洛西汀的緩釋腸溶制劑，包括芯材、隔離層和腸溶層，其特征在于，所述的芯材為如權(quán)利要求14任一項所述的芯材。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑，其特征在于，所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑為腸溶片劑。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑，其特征在于，所述的腸溶層外還可以包括修飾層。10.—種如權(quán)利要求7所述的度洛西汀的緩釋腸溶制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝，對如權(quán)利要求14任一項所述的芯材包被隔離層；2)采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備工藝包被腸溶層。全文摘要本發(fā)明公開了一種度洛西汀的緩釋腸溶制劑及其芯材和制備方法。該芯材由藥物活性成分度洛西汀或其鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料中含有熱熔材料，該熱熔材料至少包括一種水溶性熱熔材料和一種憎水性熱熔材料，并且熱熔材料的含量為20％～35％，度洛西汀或其鹽的含量50％～75％，其余為其他的藥學(xué)上可接受的輔料，所述的百分比為其占芯材總量的質(zhì)量百分比。本發(fā)明采用熱熔工藝制備度洛西汀的緩釋腸溶制劑的芯材，避免了制備中水分或有機(jī)溶劑的引入，減少了主藥的降解和溶劑殘留；適當(dāng)延遲了度洛西汀在腸道中的釋放，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中4小時釋放量為總量的70％以上，有利于降低患者的不良反應(yīng)。文檔編號A61K9/24GK101766579SQ20091021541公開日2010年7月7日申請日期2009年12月25日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者丁云暉,任亞洲,鄭斯驥申請人:上海中西制藥有限公司