專利名稱：多孔微囊及其作為治療和診斷賦形劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多孔微囊及其作為治療和診斷賦形劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
WO-A-9618388.公開了交聯(lián)物質(zhì)的球形微粒，直徑為0.1-50μm，該微粒為親水的并且在水中具有重新配制能力，得到單一分散的混懸劑。該微粒還包含有生理上或診斷上的活性試劑，通過(guò)在其上的游離功能團(tuán)直接或間接地與微粒相聯(lián)。
這樣的微粒可按下面發(fā)現(xiàn)的結(jié)果加以制備，即有著極為渴求的物理性質(zhì)的微粒可通過(guò)噴霧-干燥技術(shù)獲得，而這些技術(shù)基本上不影響功能基團(tuán)。因此，盡管在噴霧-干燥中使用了加熱等，蛋白質(zhì)物質(zhì)如人血清白蛋白(HSA)保留的功能基如OH，COOH，NH2和SH，它們?cè)陬w粒交聯(lián)后，仍可以與活性劑結(jié)合。結(jié)合的物質(zhì)對(duì)治療的或診斷的目的是有用的，因?yàn)樵趪婌F-干燥方法中的顆粒可以獲得控制的顆粒大小。因此舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)使用粉末吸入器，規(guī)定大小的微?？捎糜谳斔瓦m宜的藥物至肺泡。
但是這個(gè)技術(shù)的問(wèn)題是，對(duì)一些活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)，可以結(jié)合到顆粒的量是低的。此外，微粒的交聯(lián)可能要降低可結(jié)合部位的數(shù)目。但當(dāng)藥劑為高效的藥物時(shí)，這個(gè)問(wèn)題可能相對(duì)地并不重要，但既便是這樣，由于微粒作為它的載體到達(dá)作用部位時(shí)，該藥的作用仍可被掩蓋成一種不希望的作用。也有可能是主要的載體可能具有毒性作用，和/或可能不期望地指令藥物釋放的性質(zhì)。
EP-A-0306236，EP-A-0466986，US-A-5008116，WO-A-9104732，WO-A-9300050和WO-A-9307862公開了各種類型的一般的固體多孔聚合物顆粒，含有的活性劑保留在微孔中。該試劑因此可進(jìn)行，例如，控制釋放。
US-A-5069936公開了用于相似目的的具有控制孔隙性的交聯(lián)蛋白微球。生物試劑被固定在表面上和在微孔中，其相對(duì)程度取決于制備的方法，并被認(rèn)為在使用中對(duì)試劑可提供所期望程度的保護(hù)/表現(xiàn)。
發(fā)明概述本發(fā)明是基于應(yīng)用多孔微粒，但具體指的是中空微囊，并且用于不同于控制釋放的目的。具體地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物在微囊上的負(fù)載量，當(dāng)用噴霧干燥所能得到的那一類型的負(fù)載量，可被大大地增加。相對(duì)于在不使用本發(fā)明的任何改性物所可能達(dá)到的負(fù)載水平，負(fù)載量可被增加的乘數(shù)為至少2，3或更多。
這個(gè)或其他期望的作用可通過(guò)提供具適宜微囊微孔的壁來(lái)達(dá)到。這些微孔提供了附加的表面積，使得生理上或診斷上的活性劑除了表面結(jié)合外，還可與之進(jìn)行化學(xué)的或物理的聯(lián)結(jié)。多孔性也可用作為導(dǎo)入藥劑到微粒中的一種方法。它也可加強(qiáng)生物降解力。發(fā)明描述一般地說(shuō)，本發(fā)明的產(chǎn)物可通過(guò)如下步驟加以制備生成微粒，固定/交聯(lián)它們(如果需要或期望)，提供微粒的多孔性，然后引入附加的藥劑。該藥劑可被化學(xué)或物理聯(lián)結(jié)到，捕集在，或者締合到微粒上。
微粒本身可用噴霧-干燥適當(dāng)?shù)刂苽?，例如?yīng)用描述在例如WO-A-9218164，WO-A-9609814和WO-A-9618388中的原料和技術(shù)。這些出版物也描述了期望的大小和顆粒大小的分布。WO-A-9609814和WO-A-9618388(在此列入為參考文獻(xiàn))也描述了可與微粒偶合的藥劑，和完成它的各種方法。細(xì)胞毒劑如甲氨蝶呤，順鉑和多柔比星為這類化合物的例子，它們可用在本發(fā)明中。
給予微粒多孔性可以顯著增加它們的表面積，其條件是這些孔有足夠的大小以保證潤(rùn)滋增加的表面積。此外，微粒的壁越厚，就有越多的機(jī)會(huì)提供下述優(yōu)點(diǎn)，例如結(jié)合更多的藥物，和每個(gè)劑量有更少的微囊。而且，通過(guò)允許細(xì)胞外的和細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)入到更大的表面區(qū)域以進(jìn)行初步裂解，多孔壁應(yīng)能增加體內(nèi)的生物降解速率。反過(guò)來(lái)，這可加速總的裂解并釋放結(jié)合的藥物。
提供噴霧-干燥的微粒更多的孔的一個(gè)方法涉及噴霧干燥壁-形成的物質(zhì)和另外一種組分，該組分可隨后從壁上除去，例如，對(duì)那種組分用一種溶劑處理形成的微囊。因此，舉例來(lái)說(shuō)，在HSA中的糖如乳糖或鹽如碳酸鈣或碳酸鎂的溶液或懸浮液(在此使用僅作為說(shuō)明壁-形成原料)可被噴霧-干燥以生成微囊，它們?cè)诩訜峄蚧瘜W(xué)固定后，可在水性介質(zhì)中處理以除去糖或鹽。取決于顆粒的大小和碳酸鹽混懸液的負(fù)載量，多孔性/孔的大小是可控制的。
同樣的，多孔壁也可通過(guò)將HSA與藻酸鈣共同噴霧形成，加熱-特定化微囊并且，在水性介質(zhì)中用Na或EDTA除去藻酸鹽。
為避免讓未特定化的微囊暴露于水相，還有另一個(gè)將HSA與，例如苯甲酸鈉共同噴霧的方法，并將所得微囊混懸在乙醇中以除去苯甲酸鹽。這種方法也可避免在除去暫時(shí)的組分前需要穩(wěn)定化微囊。共同-噴霧HSA和一種脂質(zhì)或石臘(選擇可供藥用的)，并且在可供藥用的有機(jī)溶劑中除去脂質(zhì)，也可避免在除去暫時(shí)的組分前需要固定囊。
多孔性也可通過(guò)用化學(xué)或物理處理完整的微粒(固定的或未固定的)加以引入。適宜的物理方法包括將混懸在濃的藥物溶液中的微囊暴露在高能量超聲波中。這導(dǎo)致在溶液中的藥物能通過(guò)到中心的洞孔。隨之用例如凍干作用來(lái)除去水，應(yīng)能讓藥物留在微囊中。
在非水性溶劑中超聲處理微囊，或者隨之快速轉(zhuǎn)移至溶劑，也可大大增加在介質(zhì)中藥物的濃度，并因此讓藥物負(fù)載進(jìn)入微囊。在這種情況下，溶劑應(yīng)為可供藥用的，例如乙醇。對(duì)藥物(或混懸藥物用的賦形劑)的其他的可供藥用的溶劑可包括脂質(zhì)，特別是天然食物組分和/或天然循環(huán)的脂質(zhì)如棕櫚酸。一些低熔點(diǎn)的石臘也是可接受的并可用作為溶解或混懸藥物的載體。將賦形劑如棕櫚酸滯留在微囊中可用來(lái)影響在體內(nèi)藥物釋放的速率。也可用過(guò)濾或離心步驟來(lái)代替凍干以除去賦形劑，隨之再用快速的溶劑洗滌。
微粒可用結(jié)合的藥物來(lái)負(fù)載而后用未結(jié)合的藥物來(lái)填充，以增加總藥物的負(fù)載量。對(duì)結(jié)合的和非結(jié)合的藥物，其體內(nèi)釋放的半衰期可能是不同的，這樣先提供一陣突然釋放的(未結(jié)合的)藥物，隨后為緩慢釋放的結(jié)合藥物。
下面實(shí)施例闡明了本發(fā)明。實(shí)施例將HSA與0％(對(duì)照)，10％和25％乳糖一起噴霧-干燥。含有乳糖的微粒然后用加熱(H)或化學(xué)交聯(lián)(X)來(lái)穩(wěn)定化，每個(gè)類型的一半被洗滌(W)，并且全部用熒光異硫氰酸鹽(FITC)負(fù)載。因此，在下面的表中，“Lac25XW”指的是經(jīng)洗滌的，含有25％乳糖的化學(xué)交聯(lián)的微粒。在每一例中，以“特異性”(spec)讀數(shù)項(xiàng)下為二次同的試驗(yàn)的結(jié)果。
數(shù)據(jù)清楚表明，使用乳糖，特別是如果使用洗滌作為想除去它的方法時(shí)，可以達(dá)到增加的負(fù)載量。在所有情況下，與對(duì)照相比，負(fù)載量增加的乘數(shù)要大于2。表
權(quán)利要求
1.多孔的微囊。
2.權(quán)利要求1的微囊，可通過(guò)共同噴霧干燥一種壁-形成物質(zhì)和一種可從囊壁除去的物質(zhì)，并且除去所述物質(zhì)而得到。
3.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的微粒，它為交聯(lián)的。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的微囊，其大小為0.1到50μm。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的微囊，它具有一種締合的生理上或診斷上活性組分，其中所說(shuō)組分至少部分存在于微囊內(nèi)和/或聯(lián)結(jié)到微囊壁中的微孔上。
6.權(quán)利要求5的微囊，其中所說(shuō)的組分是化學(xué)或物理聯(lián)結(jié)的。
7.權(quán)利要求5的微囊，其中所說(shuō)的組分是被捕集的。
8.權(quán)利要求5到7中任一項(xiàng)的微囊，其中活性組分的負(fù)載量為相同大小的非多孔微囊可獲得量的至少二倍乘數(shù)。
9.權(quán)利要求8的微囊，其中乘數(shù)為至少3倍。
10.權(quán)利要求5到9中任一項(xiàng)的用于治療或診斷的微囊。
全文摘要
多孔的微囊具有增加的表面積。因此，可以增加締合的生理或診斷活性組分的負(fù)載量，其中所說(shuō)的組分的一部分至少存在于微囊內(nèi)和/或聯(lián)結(jié)到微孔上。負(fù)載量可以是比相應(yīng)的非－多孔的微囊至少大于2倍的乘數(shù)。
文檔編號(hào)A61K49/22GK1239884SQ97180539
公開日1999年12月29日 申請(qǐng)日期1997年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月19日
發(fā)明者G·J·圖恩布爾, N·D·奧斯波爾內(nèi) 申請(qǐng)人:廓德倫特健康護(hù)理(英國(guó))有限公司