專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的取代的吡咯并三嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的新的取代的吡咯并三嗪化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物治療增生性和其它類型的疾病的方法和含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶酶的稠合的雜環(huán)化合物，含有蛋白激酶抑制化合物的組合物和使用蛋白激酶酶的抑制劑來治療特征為過表達(dá)或上調(diào)蛋白激酶的疾病的方法。蛋白 激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。它們通過實現(xiàn)將磷?；鶑暮塑杖姿徂D(zhuǎn)移到參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的蛋白受體完成這一點。存在多種激酶和路徑，通過它們細(xì)胞外和其它刺激引起在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生多種細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞外刺激可實現(xiàn)與以下相關(guān)的一種或多種細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞生長、遷移、分化、分泌激素、激活轉(zhuǎn)錄因子、肌肉收縮、葡萄糖代謝、控制蛋白合成和調(diào)節(jié)細(xì)胞循環(huán)。許多疾病與通過蛋白激酶-介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)關(guān)聯(lián)。這些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿爾茨海默病或激素相關(guān)疾病。因此，已進(jìn)行實質(zhì)的努力以在藥物化學(xué)中找到有效用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。絲氨酸/蘇氨酸激酶為一類對于將來的小分子抑制劑是最有希望的藥物靶標(biāo)之一的蛋白激酶。抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶可能與治療癌癥、糖尿病和多種炎性病癥相關(guān)。成功地開發(fā)GLEEVEC 作為Bcr/Abl蛋白激酶抑制劑提供了包括蛋白激酶CK2在內(nèi)的蛋白激酶為用于潛在的癌癥治療的有效的藥物標(biāo)靶的進(jìn)一步證據(jù)。蛋白激酶CK2(以前稱為酪蛋白激酶II)為高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶。蛋白激酶CK2遍在地分布并且在真核生物中組成型激活。在哺乳動物中，由于酶的催化亞基的變化，酶以兩種同工酶形式存在。CK2全酶為由兩個催化a (CK2A1)亞基或α丨(CK2A2)亞基和兩個調(diào)節(jié)β_亞基組成的異四聚體復(fù)合物。形成含有催化亞基的CK2復(fù)合物需要調(diào)節(jié)β-亞基二聚。CK2與多種細(xì)胞蛋白相互作用并且涉及細(xì)胞復(fù)制，例如細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞存活和腫瘤發(fā)生。關(guān)于腫瘤發(fā)生，蛋白激酶CK2涉及腎腫瘤(Stalter等人,“Asymmetricexpression of protein kinase CK2subunits in human kidney tumors(蛋白激酶CK2亞基在人腎腫瘤中的不對稱表達(dá))”，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 202 :141-147 (1994))，乳腺 月中瘤(Landesman-Bollag 等人，“Protein kinase CK2in mammary glandtumorigenesis (在乳腺腫瘤發(fā)生中的蛋白激酶 CK2) ”, Oncology, 20 =3247-3257 (2001))，月市癌(Daya—Makin等人,“Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas ofthe lung(在人鱗狀細(xì)胞癌和肺的腺癌中與腫瘤相關(guān)的蛋白激酶(p40TAK)和酪蛋白激酶 II 的激活)”，Cancer Res. · , 54 :2262_2268 (1994)),頭頸癌(Faust 等人，“Antisenseoligonucleotides against protein kinase CK2-a inhibit growth of squamous cellcarcinoma of the head and neck in vitro (蛋白激酶CK2_ α的反義寡核苷酸體外抑制頭頸鱗狀細(xì)胞癌的生長)”，Head Neck, 22 :341_346 (2000))，和前列腺癌(Wang等人，“Role ofprotein kinase CK2in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells (蛋白激酶 CK2 在調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞凋亡中的作用，該腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞凋亡在前列腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)配體-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡)”，Cancer Res. · ,66 =2242-2249 (2006)) 廣泛尋求蛋白激酶的抑制劑并且已報道了能調(diào)節(jié)蛋白激酶的小分子化合物。特別是，在專利文獻(xiàn)中已描述了吡咯并三嗪衍生物，例如PCT公布WO 2005/097052、WO2007/087395、 WO 2008/089105, WO 2009/008992, WO 2009/009016, WO 2009/023179,W02009/136966以及歐洲專利EP 1674467和EP1149583。此外，轉(zhuǎn)讓給本受讓人的PCT公布TO 2000/71129和WO 2004/013145公開了可用作VEGF受體抑制劑的吡咯并三嗪化合物。本發(fā)明涉及一類發(fā)現(xiàn)為蛋白激酶(特別是CK2激酶)的有效抑制劑的新的吡咯并三嗪。提供這些新的化合物可用作具有對于它們的藥性重要的期望的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值的藥物?！ぐl(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的稠合的雜環(huán)化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其抑制蛋白激酶酶，尤其是蛋白激酶CK2，用于治療癌癥。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的方法和中間體。本發(fā)明還提供藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明還提供用于抑制蛋白激酶CK2的活性的方法，所述方法包括給予需要這種治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明還提供用于抑制血管生成或治療癌癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明還提供用于治療的本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥在制備用于治療人患者的癌癥(特別是接受經(jīng)由抑制CK2酶的治療的癌癥)的藥物中的用途。隨著本公開的繼續(xù)，本發(fā)明的這些和其它特征將以擴(kuò)展的形式來描述。發(fā)明詳述本發(fā)明提供可用作治療劑的新的吡咯并三嗪化合物、采用這種新的化合物的藥物組合物和使用這種化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明公開了式⑴的化合物，包括它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑合物，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R3選自被0-4個R3a取代的芳基和被0-4個R3a取代的雜芳基，其中所述雜芳基包含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子；和 R3a每次出現(xiàn)時獨立地選自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6鹵代烷基、F、Cl、Br、NO2,CN、-OH、-SH、-ORb, -C (O) Rd、-NRaRa, -C (O) NRaRa 和-C (O) 0Rd。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中 R3為選自以下的雜芳基各自被0-3個R3a取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基和苯并二氧雜環(huán)己燒。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1選自被0-4個Rla取代的-(CHR) r-碳環(huán)基、被0-4個Rla取代的-(CHR) r-雜環(huán)基；Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-4個Re取代的Ch烷基、被0-4個Re取代的C2_6烯基、被 0-4 個 Re 取代的 C2_4 炔基、Ch 鹵代烷基、F、Cl、Br、N02、CN、=0、-(CHR)r0H、-(CHR)rSH、(CHR) r0Rb、-(CHR)rS (O) pRb、- (CHR) rC (0) Rd、-(CHR)rNRaRa' -(CHR) rC (0) NRaRa> -(CHR)rC(O)NRaNRaRa, - (CHR) rNRaC (0) Rd、- (CHR) rNRaC (0) ORb、-(CHR)rNRaC(O) (CRR) r0C (0) NRaRa、- (CHR)rNRaC (0) (CRR)rNRaRa' -(CHR)rNRaC(O) (CRR) rNC (0) 0Rd、- (CHR) r0C (0) NRaRa、-(CHR)rC(O)0Rd、-(CHR) J(O)pNRaRa、-(CHR)JRaS(O)pRb、被 0-4 個 Re 取代的 _(CHR)「碳環(huán)基和被 0-4 個Re取代的-(CHR)廠雜環(huán)基； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自11、見12、被0-3個Re取代的Cu烷基、被0-3個Re取代的C2_6烯基、被0-3個Re取代的C2_6炔基、_(CH2)/)H、被0-3個Re取代的(CH2)^碳環(huán)基和被0_3個Re取代的(CH2) r-雜環(huán)基，或者Ra和Ra與它們連接的氮原子共同形成被0-3個Re取代的雜環(huán)基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的C2_6烯基、被0-3個Re取代的C2_6炔基、被0-3個Re取代的-(CH2) r碳環(huán)基和被0_3個Re取代的-(CH2)r雜環(huán)基； Rd每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的C2_6烯基、被0-3個Re取代的C2_6炔基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-碳環(huán)基和被0_3個Re取代的-(CH2K雜環(huán)基； Re每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、(CH2)^V6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、N02、CO2H' =0、-C (O) NRfRf, -(CH2)rOCV5 烷基、_ (CH2)r0H、SH、- (CH2) ,SC1^5 烷基、-(CH2)rNRfRf、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基； Rf每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C1^4烷基和苯基；R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、- (CH2) r0H, C1^6烷基、CV6鹵代烷基和-(CH2) r-芳基； P每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1和2 ;和 r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2、3和4。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中 R1選自被0-3個Rla取代的-(CHR) r-芳基和被0-3個Rla取代的-(CHR) r_C3_7環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 R1為被0-3個Rla取代的-(CH2) r-C3_7環(huán)烷基； Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp4烷基、=0、-(CHR)rOH, -ORb, -C(O)Rd、-NRaRa、-C (O) NRaRa、-NHC (O) Rd、-NHC (O) ORb、-NHC(O) (CRR) r0C (O) NRaRa、-NHC(O) (CRR)rNRaRa、-NHC (O) (CRR) rNHC (O) 0Rd、-C (0) 0Rd、-S (0) 2NRaRa、-NHS (0) 2Rb、被 0-3 個 Re 取代的芳基和被0-3個Re取代的雜環(huán)基； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2)r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r-雜環(huán)基，或者Ra和Ra與它們連接的氮原子共同形成被0-3個R6取代的雜環(huán)基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Rd每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2)r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r-雜環(huán)基； Re每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6烷基、(CH2)rC3^6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、CO2H' =0、-C(O)NRfRf、- (CH2) ,OC1^5 烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) rNRfRf、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基； Rf每次出現(xiàn)時獨立地選自H和CV4烷基； R每次出現(xiàn)時獨立地選自H和Cy烷基；和 r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2、和3。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中 R1為被0-3個Rla取代的-(CHR) r-芳基； Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp4烷基、CN、- (CHR) r0H, (CHR)r0Rb、_ (CHR) rS (O) 2Rb- (CHR) rS (0) 2NRaRa、_ (CHR) rNRaS (0) 2Rb、被 0-3 個 Re 取代的芳基和被 0-3個Re取代的-(CH2)「雜環(huán)基； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自H和被0-3個R6取代的CV6烷基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Re每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6烷基、(CH2)rC3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、CO2H, =0、-(CH2),OC1^5 烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基； R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、OH和CV4烷基；和 r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2和3。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1選自被0-3個Rla取代的-(CHR) r-雜環(huán)基； Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Ch烷基、CN、=0、- (CH2) r0H、(CH2)r0Rb、- (CH2) rS (O) pRb、- (CH2) rC (0) Rd、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (0) NRaRa, - (CH2) rC (0) 0Rd、- (CH2)rs (O) pNRaRa、- (CHR) rNRaS (0) pRb、被 0_3 個 Re 取代的 _ (CHR)廠芳基和被 0_3 個 Re 取代的-(CHR) ^雜環(huán)基； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自H、NH2、被0-3個R6取代的Cu烷基，或者Ra和Ra與它們連接的氮原子共同形成被0-3個Re取代的雜環(huán)基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的_(CH2)r碳環(huán)基和被0-3個R6取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Rd每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2)r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r-雜環(huán)基； Re 每次出現(xiàn)時獨立地選自 Cp6 烷基、CN、NO2, CO2H, =0、-C (O) NH2, - (CH2) ,OC1^5 烷基、-(CH2) r0H、SH、- (CH2) ,SC1^5 烷基、-(CH2) rNH2、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基； R每次出現(xiàn)時獨立地選自H、- (CH2) r0H, C1^4烷基和-(CH2) r-芳基； P每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1和2 ;和 r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2、3和4。
9.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1和R2與它們連接的氮原子共同形成被0-3個Rla取代的雜環(huán)基； Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Ch烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) rS (O)pRb、- (CH2) rC (0) Rd、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (0) NRaRa, - (CH2) rNHC (0) Rd、- (CH2) rNHC (0) ORb ； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自H和被0-3個R6取代的CV6烷基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Rd每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2)r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Re每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6烷基、(CH2)rC3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、CO2H, =0、-(CH2),OC1^ 烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基；和r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2和3。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為被0-3個Rla取代的Cu烷基； Rla每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的CV4烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) rC (O)0Rd、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(O)NRaRa' -(CH2)rNHC(O)Rd' -(CH2)rNHC(O)ORb 和-(CH2),NHS(O)2Rb ； Ra每次出現(xiàn)時獨立地選自H和被0-3個R6取代的CV6烷基； Rb每次出現(xiàn)時獨立地選自被0-3個Re取代的Cp6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Rd每次出現(xiàn)時獨立地選自H、被0-3個Re取代的CV6烷基、被0-3個Re取代的-(CH2)r-芳基、被0-3個Re取代的-(CH2) r-C3_6環(huán)烷基和被0-3個Re取代的-(CH2) r雜環(huán)基； Re每次出現(xiàn)時獨立地選自CV6烷基、(CH2)rC3_6環(huán)烷基、F、Cl、Br、CN、CO2H, =0、-(CH2),OC1^ 烷基、-(CH2) r0H、- (CH2) r 苯基和(CH2) r 雜環(huán)基；和r每次出現(xiàn)時獨立地選自0、1、2和3。
11.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
12.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種權(quán)利要求I的化合物與藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種其它抗癌或細(xì)胞毒性劑的組合。
13.—種抑制血管發(fā)生的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物物類治療有效量的一種或多種權(quán)利要求I的化合物。
14.一種用于治療癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物物類治療有效量的一種或多種權(quán)利要求I的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥為前列腺癌、胰腺管腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲狀腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤和/或急性髓細(xì)胞性白血病(AML)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)吡咯并三嗪抑制蛋白激酶活性，從而使得它們可用作抗癌劑。(I)
文檔編號A61K31/53GK102918045SQ201180026673
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者J.A.馬克沃德, B.E.芬克, A.V.加維, L.何, S-H.金, S.P.塞茨 申請人:百時美施貴寶公司