專利名稱：含三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物與細胞色素p450同工酶3a4抑制劑和/或p－糖蛋白抑制劑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1)一種藥物組合物，其包含作為有效成分的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 (其中所有的符號具有與下文所定義的相同含義)、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽與細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或P-糖蛋白抑制劑的組合；和(2)用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、變應(yīng)性嗜酸細胞性胃腸炎)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、伴隨細菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移、獲得性免疫缺陷綜合征和人免疫缺陷病毒性感染的藥劑，其包括作為有效成分的組合藥劑。
背景技術(shù)：
生物利用度(下文稱為BA)被定義為″釋放到全身循環(huán)血液中的藥物與給藥的相對量和速度″。通常，當(dāng)藥物是經(jīng)口給藥時，評價BA是很重要的，并且藥物的效能和安全性很大程度上由BA所決定。
經(jīng)口給藥的藥物由腸腔的上皮細胞吸收，并且在經(jīng)過肝臟之后，進入到體循環(huán)血液中。因此，確定口服制劑BA的因素包括由腸腔到上皮細胞的吸收率，腸道上皮細胞中的代謝喪失的消除速率和肝臟中的利用率。因此，為了增加口服制劑的BA，提高藥物的吸收并避免小腸和肝臟中的首過效應(yīng)是很重要的。
在近些年內(nèi)，在當(dāng)經(jīng)口給藥的藥物由消化道被吸收到體循環(huán)血液中的過程中，諸如影響由細胞色素P450的同工酶3A4(下文稱為CYP3A4)所參與的代謝和由P-糖蛋白(下文稱為P-gp，為膜轉(zhuǎn)運蛋白)介導(dǎo)的上皮細胞至內(nèi)腔藥物除去方面的因素已經(jīng)引起了關(guān)注。蛋白質(zhì)具有相似的底物特異性，并且可能協(xié)同作用成為藥物吸收的屏障。
被認為參與了多于一半的目前所用藥劑的代謝的CYP3A亞族，在人P450中具有最大的表達量，并且約占肝臟中P450的30％和小腸中的70％或更多。在成人的肝臟和小腸中表達的絕大多數(shù)CYP3A亞族為CYP3A4。CYP3A在小腸中的表達量約為其在肝臟表達量的10-50％，并且二者的表達量和活性由消化道的從上至下面積的順序降低。
通常已知，當(dāng)多種抑制CYP3A4或作為CYP3A4底物的藥物被施用時，由于藥物間的相互作用使特定藥物的濃度明顯增加。
而且，P-gp是ATP-依賴性轉(zhuǎn)運載體，其在質(zhì)膜中表達，并在癌細胞中獲得多藥抗性，它參與抗腫瘤劑至細胞外的清楚。此外，P-gp不僅在癌細胞中而且在許多正常組織如消化道、腎和血腦屏障以及在小腸中表達，其在上皮細胞的內(nèi)腔側(cè)膜中表達，并且在將藥物由上皮細胞至內(nèi)腔的清除種發(fā)揮作用。因此，由于P-gp所介導(dǎo)的藥物清除機制，作為P-gp底物的藥物由細胞內(nèi)側(cè)分泌出，并且妨礙吸收。
由上述事實，在JP-A-9-508623中公開了一種提高口服藥用制劑的生物利用度的方法，將含有可藥用化合物的生物增強物質(zhì)和CYP3A4的抑制物或由P-gp介導(dǎo)的膜轉(zhuǎn)運的抑制物同時給藥的方法。此說明書列舉了一個實例，與CYP3A4抑制劑酮康唑組合使用環(huán)孢霉素A，其在人體中的代謝受到抑制。然而，文中沒有記載其它的具體實例。
另一方面，WO01/40227說明書中公開了式(I)化合物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽可抑制趨化因子/趨化因子受體(CCR)的活性，因此其可用來預(yù)防和/或治療各種炎性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、變應(yīng)性嗜酸細胞性胃腸炎)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、伴隨細菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移和獲得性免疫缺陷綜合征。
從醫(yī)學(xué)觀點和經(jīng)濟觀點兩方面來看，提高藥劑在臨床應(yīng)用中的生物利用度十分重要。式(I)化合物具有口服活性，并且其作為通過抑制CCR作用在各種疾病的預(yù)防和治療中是很有用的化合物。鑒于上述情況，進行了提高式(I)化合物口服給藥生物利用度的研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者進行了深入的研究并證實式(I)化合物主要是被CYP3A4所代謝，并且被用作P-gp底物。同樣也證實，當(dāng)式(I)化合物與作為P-gp抑制劑和CYP3A4抑制劑的酮康唑一起使用時，式(I)化合物的血漿濃度增加。而且還證實，當(dāng)式(I)化合物與作為P-gp抑制劑的環(huán)孢霉素A或d-α-生育酚基聚乙烯乙二醇1000琥珀酸酯(下文稱為TPGS)一起使用時，式(I)化合物的藥物滲透性增加。
因此已證實，當(dāng)式(I)化合物與至少一種CYP3A4抑制劑和/或至少一種P-gp抑制劑組合施用時，可以提高式(I)化合物的生物利用度，并且由此完成了本發(fā)明。這些事實被本發(fā)明者首次證實。因此，式(I)化合物可有效地用作治療上文所描述各種疾病的口服制劑。
具體地講，由HIV感染所引起的AIDS，是近些年最強烈需要治療方法的疾病之一。目前可從市場上買到的抗-HIV藥物有三種類型，即HIV蛋白抑制劑、核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在抗-HIV治療中，由單一藥物治療轉(zhuǎn)變?yōu)橛脙煞N制劑的聯(lián)合治療，并且進一步，變?yōu)橛萌N或四種制劑的聯(lián)合治療。目前抗-HIV治療的原理是在病毒獲得抗藥性之前的早期階段，聯(lián)合治療是按照連續(xù)的方式進行的。最近發(fā)現(xiàn)，盡管通過此治療不可能完全抑制病毒，但可盡可能地抑制病毒的生長，可以預(yù)期可以防止CD4-陽性細胞的減少，并保持免疫抑制功能。而且，對病毒生長有力的抑制作用對阻止具有抗藥性突變的病毒表達也十分重要。
本發(fā)明的式(I)化合物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽可控制CCR的作用，藉此來治療和/或HIV感染。目前，市場上還沒有通過上述的機制來抑制HIV感染的抗-HIV藥物。因此，也可將其用于對其它用于HIV感染的預(yù)防和/或治療劑無效的HIV患者。
本發(fā)明者已證實，當(dāng)式(I)化合物和HIV蛋白抑制劑一起使用時，式(I)化合物的血漿濃度會增加。因此，可以預(yù)計式(I)化合物和HIV蛋白抑制劑的組合藥劑具有對HIV感染具有加合/協(xié)同效應(yīng)。
由上可知，本發(fā)明的藥物對建立HIV感染的有效治療方法是很有用的。
本發(fā)明涉及(1)一種藥物組合物，其包含作為有效成分的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 其中R1為(1)氫，(2)C1-18烷基，(3)C2-18烯基，(4)C2-18炔基，(5)-COR6，(6)-CONR7R8，(7)-COOR9，(8)-SO2R10，(9)-COCOOR11，(10)-CONR12COR13，(11)Cyc1，或(12)由1-5個取代基所取代的C1-18烷基、C2-18烯基或C2-18炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-CONR7R8、(c)-COOR9、(d)-OR14、(e)-SR15、(f)-NR16R17、(g)-NR18COR19、(h)-SO2NR20R21、(i)-OCOR22、(j)-NR23SO2R24、(k)-NR25COOR26、(l)-NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)酮基或(o)-N(SO2R24)2，R6-R9、R11-R21、R23、R25和R27-R29每個獨立地為，(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc1，或(6)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)Cyc1、(b)鹵素、(c)-OR30、(d)-SR31、(e)-NR32R33、(f)-COOR34、(g)-CONR35R36、(h)-NR37COR38、(i)-NR39SO2R40或(j)-N(SO2R40)2，或R7和R8、R20和R21、R28和R29一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR195-(C2-6亞烷基)-，其中R195為氫、C1-8烷基、苯基或苯基取代的C1-8烷基，R10、R22、R24和R26每個獨立地為，(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)Cyc1，或(5)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)Cyc1、(b)鹵素、(c)-OR30、(d)-SR31、(e)-NR32R33、(f)-COOR34、(g)-CONR35R36、(h)-NR37COR38、(i)-NR39SO2R40或(j)-N(SO2R40)2，R30-R37和R39每個獨立地為氫、C1-8烷基、Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基，或R35和R36一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR196-(C2-6亞烷基)-，其中R196為氫、C1-8烷基、苯基或苯基取代的C1-8烷基，R38和R40每個獨立地為C1-8烷基、被Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基，Cyc1為C3-15單-、二-或三-(稠合或螺)碳環(huán)或者含1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15員單-、二-或三-(稠合或螺)環(huán)雜環(huán)，其中Cyc1可任選地被1-5個R51所取代，R51為
(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)三氟甲氧基，(8)腈，(9)酮基，(10)Cyc2(11)-OR52，(12)-SR53，(13)-NR54R55，(14)-COOR56，(15)-CONR57R58，(16)-NR59COR60，(17)-SO2NR61R62，(18)-OCOR63，(19)-NR64SO2R65，(20)-NR66COOR67，(21)-NR68CONR69R70，(22)-B(OR71)2，(23)-SO2R72，(24)-N(SO2R72)2，(25)-S(O)R72，或(26)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)Cyc2、(c)-OR52、(d)-SR53、(e)-NR54R55、(f)-COOR56、(g)-CONR57R58、(h)-NR59COR60、(i)-SO2NR61R62、(j)-OCOR63、(k)-NR64SO2R65、(l)-NR66COOR67、(m)-NR68CONR69R70、(n)-B(OR71)2、(o)-SO2R72、(p)-N(SO2R72)2、(q)-S(O)R72或(r)酮基，
R52-R62、R64、R66和R68-R71每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc2、6)-OR73或7)被Cyc2、-OR73、-COOR74或-NR75R76所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或R57和R58、R61和R62、R69和R70一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR197-(C2-6亞烷基)-，其中R197為氫、C1-8烷基、被苯基或苯基取代的C1-8烷基，R63、R65、R67和R72每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc2或5)C1-8烷基、C2-8烯基或被Cyc2、-OR73、-COOR74或-NR75R76取代的C2-8炔基，R73-R76獨立地為氫、C1-8烷基、Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，Cyc2具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc2可任選地被1-5個R77取代，R77為1)C1-8烷基，2)鹵素，3)硝基，4)三氟甲基，5)三氟甲氧基，6)腈，7)-OR78，8)-NR79R80，9)-COOR81，10)-SR82，11)-CONR83R84，12)C2-8烯基，13)C2-8炔基，14)酮基，15)Cyc6，16)-NR161COR162，17)-SO2NR163R164，18)-OCOR165，
19)-NR166SO2R167，20)-NR168COOR169，21)-NR170COR171R172，22)-SO2R173，23)-N(SO2R167)2，24)-S(O)R173，或25)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-OR78、(c)-NR79R80、(d)-COOR81、(e)-SR82、(f)-CONR83R84、(g)酮基、(h)Cyc6、(i)-NR161COR162、(j)-SO2NR163R164、(k)-OCOR165、(l)-NR166SO2R167、(m)-NR168COOR169、(n)-NR170COR171R172、(o)-SO2R173、(p)-N(SO2R167)2或(q)-S(O)R173，R78-R84、R161-R164、R166、R168和R170-R172每個獨立地為(a)氫、(b)C1-8烷基、(c)C2-8烯基、(d)C2-8炔基、(e)Cyc6、(f)-OR174或(g)被Cyc6、-OR174、-COOR175、-NR176R177或-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或R83和R84、R163和R164、R171和R172一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR198-(C2-6亞烷基)-，其中R198為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R165、R167、R169和R173每個獨立地為(a)C1-8烷基、(b)C2-8烯基、(c)C2-8炔基、(d)Cyc6或(e)被Cyc6、-OR174、-COOR175、-NR176R177或-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，R174-R177每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)Cyc6或4)被Cyc6取代的C1-8烷基，或R178和R179一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR199-(C2-6亞烷基)-，其中R199為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，Cyc6為C3-8單碳環(huán)或含1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8員單環(huán)雜環(huán)、其中Cyc6可任選地被1-5個R180取代，R180為，(1)C1-8烷基，
(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR181，(8)-NR182R183，(9)-COOR184，(10)-SR185，或(11)-CONR186R187，R181-R187每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)苯基或4)被苯基取代的C1-8烷基，R182和R183、R186和R187一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR200-(C2-6亞烷基)-，其中R200為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基；R2為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)-OR90，(6)Cyc3，或(7)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-OR90、(c)-SR91、(d)-NR92R93、(e)-COOR94、(f)-CONR95R96、(g)-NR97COR98、(h)-SO2NR99R100、(i)-OCOR101、(j)-NR102SO2R103、(k)-NR104COOR105、(l)-NR106CONR107R108、(m)Cyc3、(n)酮基或(o)-N(SO2R103)2，R90-R100、R102、R104和R106-R108每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc3或6)被Cyc3取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或
R95和R96、R99和R100、R107和R108一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR201-(C2-6亞烷基)-，R201為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R101、R103和R105每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基或4)Cyc3，或被Cyc3取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，Cyc3具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc3可任選地被1-5個R109取代，R109具有與R51相同的含義；R3和R4每個獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)-COOR120，(6)-CONR121R122，(7)Cyc4，或(8)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)腈、(c)Cyc4、(d)-COOR120、(e)-CONR121R122、(f)-OR123、(g)-SR124、(h)-NR125R126、(i)-NR127COR128、(j)-SO2NR129R130、(k)-OCOR131、(l)-NR132SO2R133、(m)-NR134COOR135、(n)-NR136CONR137R138、(o)-S-SR139、(p)-NHC(＝NH)NHR140、(q)酮基、(r)-NR145CONR146COR147或(s)-N(SO2R133)2，R120-R130、R132、R134、R136-R138、R145和R146每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc4或6)被Cyc4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R121和R122、R129和R130、R137和R138一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR202-(C2-6亞烷基)-，其中R202為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，
R131、R133、R135、R139和R147每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc4或5)被Cyc4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R140為氫，-COOR142或-SO2R143，R141-R143每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc4或5)被Cyc4取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R148-R150每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc4或6)被Cyc4取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，Cyc4具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc4可任選地被1-5個R144取代，R144具有與R51相同的含義，或R3和R4一起為 其中R190和R191每個獨立地具有與R3或R4相同的含義；R5為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc5，或(4)被Cyc5取代的C1-8烷基其中Cyc5具有與Cyc1相同的含義，并且其中Cyc5任選地被1-5個R160取代，R160具有與R51相同的含義，其季銨鹽、其N-氧化物、或其無毒鹽，以及至少一種細胞色素P450同工酶抑制劑和/或至少一種P糖蛋白。
(2)包含此種組合的藥物組合物，其中作為有效成分的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和至少一種細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或至少一種P-糖蛋白抑制劑以分離的藥劑形式給藥，(3)包含根據(jù)1組合的藥物組合物，其中作為有效成分的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和至少一種細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或至少一種P-糖蛋白抑制劑被包含在一種單獨的藥物制劑中，并且(4)一種用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、變應(yīng)性嗜酸細胞性胃腸炎)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、伴隨細菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移和獲得性免疫缺陷綜合征的藥劑，其含有上述(1)所描述的藥物組合物。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，優(yōu)選的化合物為那些在WO01/40227、日本專利申請No.2001-079610和日本專利申請No.2001-160251的各說明書中所具體說明(如具體例或?qū)嵤├?的化合物。
特別優(yōu)選的化合物為下面的化合物1-化合物96的化合物、其季銨鹽、和其N-氧化物以及其無毒鹽。在下面的化合物名稱中，R*和S*不是指絕對位置而僅僅指相對位置。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為化合物19-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物2(1)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物2(2)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(2-苯基咪唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物2(3)1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物2(4)(3S)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物2(5)
(3R)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物3(1)1-丁基-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物3(2)1-丁基-3-環(huán)己基甲基-2，5-二氧代-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物3(3)9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1-丁基-3-(2-甲基-1-丙基)-2，5-二氧代-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物3(4)9-(4-苯甲氧基苯基甲基)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基己基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(1)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(3)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(4)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(3-苯基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(5)
(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(3-苯基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(6)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(7)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(8)(3S)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(9)(3R)-1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(10)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(11)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(2-氯苯基甲基)氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物5(12)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-[3-(3-(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)胍基)丙基]-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(1)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(3)
1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-烯丙氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(4)(3S)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(5)(3R)-1-丙基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基-1-丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(6)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(7)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(8)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(9)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(10)1-丁基-2，5-二氧代-3-丙基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(11)1-丁基-2，5-二氧代-3-甲氧基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(12)1-(1-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(13)
1-(2-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(14)1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(15)1-(2-二甲基氨基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(16)1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(17)1-(2-甲硫基乙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(18)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(19)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(20)1-芐基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(21)1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(22)1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(23)
1-(1-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(24)1-(3-甲基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(25)1-(2-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(26)1-(3-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-((3，5-二甲基-1-苯基)-4-吡唑基)甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(27)1-(2-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(28)1-(3-甲基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(29)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙硫基苯-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(30)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-乙基呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物6(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物7
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物8(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物8(1)1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物91-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物9(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物10(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(4-二羥基硼烷苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物10(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物111-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物11(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物121-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物13(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-烯丙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物14
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-氨基丁基)-9-苯基乙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物15(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-(4-苯基)苯基羰基)氨基丁基)-9-苯基乙基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物161-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-甲基-9-(1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)乙基)-1，4，-二氮-9-氮鎓螺[5.5]十一烷碘化物化合物17(3S)-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-2，5-二氧代-9-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷化合物18(3S)-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-2，5-二氧代-9-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-丙基-1，4，9-三氮雜螺[5，5]十一烷化合物19(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(1)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(2)(3S)-1-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(3)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5-5]十一烷化合物19(4)(3S)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(5)
(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-甲基-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(6)(3S)-1-(2，2-二苯基丙基)-2，5-二氧代-3-(4-(N-苯甲氧基羰基)氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物19(7)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯甲氧基苯基甲基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物20(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物20(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(2，2-二甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物21(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-(3-苯基丙?；?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物21(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-苯磺?；?1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物21(2)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(芐基羰基氨基)丁基)-9-芐基氨基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物22(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(3-苯基丙?；?氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物22(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-苯磺?；被』?-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物22(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(4-(N-芐基氨基甲?；?氨基丁基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物231-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物23(1)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基)-1，3，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基苯基甲基)-9-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-氯苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(3)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(4)1-((2E)-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(5)1-(呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(6)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(7)1-環(huán)丙基甲基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(8)
1-(2-氟苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(9)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(10)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(喹啉-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(11)1-丁基-2，5-二氧代-3-(苯甲氧基羰基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(12)1-(3-甲基-2-丁烯基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(13)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-((2E)-3-苯基-2-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1，1-二甲基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(16)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(17)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(18)
1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(19)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(24)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(25)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(26)1-戊基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(27)1-(3-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-(苯甲氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(28)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(30)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(31)1-丙基-2，5-二氧代-3-(環(huán)己基甲氧基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(34)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-苯基甲基噻吩-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(35)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯基甲硫基苯-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(36)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(38)
(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(39)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(40)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)庚基甲基-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(41)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，4，6-三甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(42)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(43)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(44)1-丁基-2，5-二氧代-3-(3-環(huán)己基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(45)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(46)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(47)1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(48)
1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(49)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(50)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(51)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯并嗎啉-7-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(53)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(54)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(55)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(56)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-5-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(57)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(58)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(59)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(60)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(61)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(62)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(63)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(64)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(65)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(66)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二苯基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(67)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(68)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(69)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(70)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(71)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(72)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(73)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(74)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(75)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(76)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(77)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二乙基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(78)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(79)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(80)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(81)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲基-2-(嗎啉-1-基)噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(82)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(83)1-丁基-2，5-二氧代-3-(四氫吡喃-4-基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(84)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-羧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(85)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(86)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-環(huán)己基乙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(87)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(88)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(89)
1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(噻吩-1-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(90)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(91)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(92)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(93)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-2-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(94)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-3-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(95)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(96)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-氯吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(97)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(98)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(99)
1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(100)(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(101)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(102)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(103)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(104)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(105)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(106)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(107)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-4-基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(108)1-丁基-2，5-氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(109)
1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(110)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-甲氧基萘-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(111)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(112)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(吡啶-4-基)呋喃-2-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(113)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)戊基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(114)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(115)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(116)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-硝基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(117)(3R)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(118)(3S)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-苯基丁基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物24(119)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(3-(苯甲氧基羰基氨基)丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物251-丁基-2，5-二氧代-3-(羧基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物26(1)1-(3-羥基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物26(2)1-(3-羥丙基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物26(3)1-(2-羥基丁基)-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物271-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物281-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲基苯基)磺?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物28(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物29(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯甲氧基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物30(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物31(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物32(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物32(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物331-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)戊氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(2)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(3)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-丙基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(4)1-(噻吩-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(5)1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)丙基甲基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物33(6)1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)丙基甲基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物341-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物34(1)
1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二乙基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物35(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物36(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(5-(3-甲基-4-氯苯基)-1-(4-甲基苯基甲基)吡唑-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二乙基氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-丁基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-甲基丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-羥基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-羥基-3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-三氟甲基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1-(2-甲基丙基氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧橋-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(44)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(45)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羧基-1-乙烯基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(46)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(47)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(48)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-芐基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(49)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(50)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(51)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(52)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(53)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(54)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(55)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(56)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羥基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(57)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(58)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(59)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(60)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(61)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-苯基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(69)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(70)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(雙(甲基磺?；?氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3-羥基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(79)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(80)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物37(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-二甲基氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物38
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物39(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-環(huán)己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-羥基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯硫基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(2-甲基丙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-丁基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-異丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲氧基-3-氟苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羥基乙氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(19)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-羥基-3-甲基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(20)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氯苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-4-甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-三氟甲氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基吡唑in-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1-(2-甲基丙基氧基羰基)吲哚-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(30)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-苯基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(39)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(40)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(二甲基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(5-甲基吡啶-1-氧橋-2-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(2-羧基-1-乙炔基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(44)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((1E)-2-羧基-1-乙炔基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(45)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(46)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(47)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-芐基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(48)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(49)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(50)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(51)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(52)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(53)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(54)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(55)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羥基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(56)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(喹喔啉-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(57)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(58)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(59)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(60)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(61)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(62)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(63)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(64)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯基磺酰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(65)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(66)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(67)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(68)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(69)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(70)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(71)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(72)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(73)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1-羥基-1-苯基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(74)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(75)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(76)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-羧基苯基甲氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(77)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(78)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(3-羥基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(79)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(甲基磺?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(80)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(81)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(82)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(83)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-雙(甲基磺?；?氨基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(84)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3-(4-羧基苯基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(85)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(86)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(87)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(88)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(89)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物40(90)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41(1)1-丁基-2，5-二氧代-3-(1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41(2)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亞丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基乙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41(4)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-亞乙基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物41(5)(Z)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基亞丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物42(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物43(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(3)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(4)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(5)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(6)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(7)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(8)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(9)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(10)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3-甲基-5-氯-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(11)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(12)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物44(13)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物45(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-苯甲氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物46(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(3)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-異丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(4)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(5)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(6)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(7)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物47(8)
(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物48(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-烯丙氧基羰基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物49(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(1)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(2)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(3)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-異丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(4)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(5)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物50(6)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物51(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物52(1)
(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物52(2)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物52(3)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物52(4)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-異丙基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物52(5)(3R*)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R*)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物53(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物54(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物55(1)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物55(2)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物55(3)(3R*)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S*)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物56
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物57(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物57(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物57(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物57(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物58(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物59(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物59(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物59(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物59(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物60
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物61(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物61(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物61(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物62(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物63(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物63(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物63(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物64(3S)-2，5-二氧代-3-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物65(3S)-1-甲基-2，5-二氧代-3-(3-苯甲氧基羰基氨基丙基)-9-(2-苯基乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物66
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-9-氧橋-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物67(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-芐基-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(8)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基哌啶-1-基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲硫基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(16)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(苯硫基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(18)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺?；被交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(26)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(27)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-環(huán)己基氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(55)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-苯基乙基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(56)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物68(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物69(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(5)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(9)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(15)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(19)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(25)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(29)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(35)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(39)(3 S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(42)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物70(43)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)-2E-丙烯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物71(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物72
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(6)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(7)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(8)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(9)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基亞磺酰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(10)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(11)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(12)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(13)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(環(huán)己基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(14)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-甲氧基丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(15)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-甲基亞磺?；交谆?-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(16)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(17)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(18)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(19)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(嗎啉-4-基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(20)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(21)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(22)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(23)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(24)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(25)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(26)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(27)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(28)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(29)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(30)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(31)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(32)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(33)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(34)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(35)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(36)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-((N，N-二甲基氨基)甲基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(37)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(38)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(39)
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(40)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物73(41)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-((甲氧基羰基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物74(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(羧基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氟苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氯苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(6)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(7)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-甲基乙基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(8)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基亞磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(9)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(10)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-苯基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(11)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(1-苯基-1-羥基甲基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(12)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(13)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基磺?；交?吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(14)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N-甲基-N-(2-羥基乙基)氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(15)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(吡啶-2-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(16)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(17)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(18)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(19)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-雙甲基磺酰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(20)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基磺酰基氨基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(21)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(22)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(23)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(24)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-氨基羰基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(25)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(26)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-氨基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(27)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(6-甲基吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(28)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(29)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-羥基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(30)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(31)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(吡咯烷-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(32)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(33)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(34)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(35)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(36)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(37)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(38)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(39)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(40)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺?；窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(41)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(42)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(43)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(44)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(45)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(46)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(1，4-苯并二噁烷-6-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(47)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(48)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(吡啶-1-氧橋-3-基氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(49)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(50)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(51)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2，4-二氟苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(52)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺酰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(53)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲基氨基羰基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(54)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(55)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-((4-甲氧基苯基)甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(56)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(3-甲氧基丙基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(57)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(58)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(59)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-氯苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(60)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(61)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(62)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-乙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(63)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-丙基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(64)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1，1-二甲基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(65)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)戊基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(66)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(67)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-苯甲氧基羰基哌啶-4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(68)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(環(huán)己基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(69)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(1-甲基磺?；哙?4-基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(70)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(2-羥基乙基氨基羰基)苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物75(71)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羥基甲基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物76(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(2)
(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物77(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-(3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)甲基)-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物78(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物78(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物78(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物78(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)戊基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物79(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物79(1)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物79(2)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(1)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(2)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(3)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(4)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物80(5)(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物81(3R)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(1-環(huán)己基亞甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(1)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(2)
(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(3，5-二甲基-1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基氨基磺?；?苯基)吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(3)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(4)(3S)-1-丙基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-甲基磺?；被窖趸?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(5)1-丁基-2，5-二氧代-9-(4-(4-甲基磺酰基氨基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物82(6)1-丁基-2，5-二氧代-9-(3，5-二甲基-1-環(huán)己基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物83(3R)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物83(1)(3S)-1-(2-丁炔基)-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(3，5-二甲基-1-苯基吡唑-4-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物84(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物84(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-苯氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物84(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物85
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-乙氧基羰基苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物86(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-4-甲基-9-(4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲基丙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(1)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-甲氧基乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(2)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-苯基乙?；被?苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(3)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基氨基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(4)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基羰基苯基氨基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(5)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲氧基苯基甲基氧基羰基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物87(6)(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(2-(4-甲基氨基羰基苯氧基)吡啶-5-基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物88(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1S)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89
(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89(1)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-苯基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89(2)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89(3)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-羥基甲基-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89(4)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧橋-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物89(5)(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧橋-3-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物90(3R)-1-(4-甲氧基苯基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物90(1)(3R)-1-苯基甲基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物90(2)(3R)-1-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物90(3)(3R)-1-(吡啶-2-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物90(4)
(3R)-1-(吡啶-3-基甲基)-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物91(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-環(huán)己基甲基-9-(4-(4-羧基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物92(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(吡啶-1-氧橋-2-基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷·9-氧化物化合物931-丁基-2，5-二氧代-3-(嗎啉-4-基甲基)9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物94(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-(N-羥基氨基甲?；?苯氧基)苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物95(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基羰基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷化合物96(3R)-1-丁基-2，5-二氧代-3-((1R)-1-羥基-1-環(huán)己基甲基)-9-(4-(4-甲基氨基羰基苯氧基)苯基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷；然而，本發(fā)明并不局限于此。
而且，特別優(yōu)選的化合物為化合物3(1)和化合物75(54)、其季銨鹽、和其N-氧化物、和其無毒鹽。
除非另外指出，所有的異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。例如，烷基、烷氧基和亞烷基基團包括直鏈或支鏈的形式。而且，雙鍵、環(huán)、稠環(huán)異構(gòu)體(E-、Z-、順-、反-異構(gòu)體)，由不對稱碳原子所產(chǎn)生的異構(gòu)體(R-、S-、α-、β-異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)，旋光異構(gòu)體(D-、L-、d-、l-異構(gòu)體)，由色譜分離所產(chǎn)生的極性化合物(強極性化合物、弱極性化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物，以及外消旋混合物也被包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的無毒鹽包括所有可藥用鹽，例如，一般的鹽、酸加成鹽和水合物。
可將本發(fā)明的式(I)化合物通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。優(yōu)選無毒和水溶性的鹽。合適的鹽，例如，包括堿金屬(鉀或鈉等)鹽、堿土金屬(鈣或鎂等)鹽、銨鹽和可藥用的有機胺(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐基胺、苯乙胺、哌啶、乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺、賴氨酸、精氨酸或N-甲基-D-葡萄糖胺等)鹽。
可將本發(fā)明的式(I)化合物通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。優(yōu)選水溶性鹽。合適的鹽，例如，包括無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽；有機酸鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡萄糖醛酸或葡萄糖酸鹽。
可將本發(fā)明的式(I)化合物和其鹽通過常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的水合物。
式(I)化合物的季銨鹽為式(I)化合物的氮原子被R0所四級化的化合物。
R0為C1-8烷基或被苯基取代的C1-8烷基。
式(I)化合物的N-氧化物為式(I)化合物的氮原子被氧化的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合藥劑可以組合地給藥或，換言之，含三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽作為有效成分的藥物組合物和含CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑的藥物組合物可分別被制備然后施用。此聯(lián)合給藥包括包括同時給藥和時間間隔給藥。在時間間隔給藥中，可先將式(I)化合物給藥，然后可將含CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑作為有效成分的藥物組合物給藥。也可能將含CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑作為有效成分的藥物組合物先給藥，然后再將式(I)化合物給藥。每種給藥方法可以相同或不同。
而且，根據(jù)本發(fā)明此組合藥劑可以是單一藥物組合物的形態(tài)，其中同時包含有含三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽的藥物組合物和含CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑的藥物組合物。藥物組合物的給藥途經(jīng)優(yōu)選為經(jīng)口給藥。
在本發(fā)明中，此CYP3A4抑制劑不僅含抑制CYP3A4的藥物，還含有作為CYP3A4底物的藥物，并且其被CYP3A4競爭代謝。實例包括HIV蛋白抑制劑(如吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹那韋等)，非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如地拉韋啶等)，唑類抗真菌劑(如，酮康唑、伊曲康唑、咪康唑等)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如，紅霉素、克拉霉素等)，免疫抑制劑(如，環(huán)孢霉素、他克莫司等)，鈣通道阻滯藥(如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平等)，抗組織胺藥(如，西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、lovatidine等)，抗心律不齊藥(如，胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、茶堿、丙吡胺、普羅帕酮、芐普地爾等)，抗腫瘤劑(如，依托泊苷、氟他胺、異環(huán)磷酰胺、托瑞米芬、他莫昔芬等)，苯并二氮卓類藥物(如，阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖等)，抗抑郁藥(如，丙米嗪、丁丙諾啡、阿米替林、氯米帕明等)，性激素類(如，睪酮、雌二醇、黃體酮等)，腎上腺皮質(zhì)激素類(如，布地奈德、可的松等)，抗高血脂藥(如，辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀等)，麥角胺制劑(如，二氫麥角胺、麥角胺等)，麻醉劑鎮(zhèn)痛藥(如，芬太尼、乙基嗎啡等)，治療哮喘的藥物(如，塞曲司特、糊精等)，治療消化性潰瘍的藥物(如，奧美拉唑、蘭索拉唑等)，腸道蠕動活化調(diào)節(jié)劑(如，西沙必利等)，治療痛風(fēng)的藥劑(如，秋水仙堿等)，強心劑(如，洋地黃毒苷等)，抗凝血劑(如，華法令等)，鎮(zhèn)痛藥(如，撲熱息痛等)，鎮(zhèn)咳藥與祛痰藥(如，可待因等)，用于精神分裂癥的藥劑(如，派迷清等)，鎮(zhèn)靜劑(如，安定等)，用于漢森病(Hansen’s)的藥劑(如，氨苯砜等)，治療勃起障礙的藥劑(如，昔多芬等)及其它CYP3A4抑制劑(如，葡萄柚汁等)，盡管并不局限于此。括號中的名稱是有效成分實例的通用名，并且本發(fā)明的CYP3A4抑制劑也包括其無毒鹽。
在本發(fā)明中，P-gp抑制劑不僅包括可抑制P-gp的藥物，而且還包括可作為P-gp底物的藥物，并且其被P-gp競爭排泄。實例包括HIV蛋白抑制劑(如，吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹那韋等)，免疫抑制劑(如，環(huán)孢霉素、他克莫司、PSC833等)，抗腫瘤劑(如，他莫昔芬、阿霉素、柔紅霉素、長春堿、長春新堿、放線菌素C、紫杉醇、替尼泊苷、依托泊苷、多西他賽、絲裂霉素C等)，類固醇(如，醛甾酮、氫化可的松、可的松、皮甾酮、地塞米松等)，鈣通道阻滯藥(如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、非洛地平等)，唑類抗真菌劑(如，酮康唑、伊曲康唑、咪康唑等)，新的喹諾酮抗菌藥物(如，氟羅哌酸、依諾沙星、左氧氟沙星、氟哌酸等)，性激素類(如，睪酮、雌二醇、黃體酮等)，苯并二氮卓類藥物(如，咪達唑侖等)，抗高血脂藥(如，洛伐他汀、阿伐他汀等)，抗組織胺藥(如，特非那定等)，強心劑(如，地高辛等)，抗心律不齊藥(如，奎尼丁、胺碘酮、利多卡因、普萘洛爾、芐普地爾等)，抗高血壓劑(如，氯沙坦、利舍平等)，冠狀血管擴張藥(如，雙嘧達莫等)，鎮(zhèn)靜劑(如，氯丙嗪等)，抗抑郁藥(如，阿米替林等)，止吐藥(如，昂丹司瓊、多潘立酮)，止瀉藥(如，洛哌丁胺等)，麻醉性鎮(zhèn)痛藥(如，嗎啡等)，治療痛風(fēng)的藥劑(如，秋水仙堿等)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素物質(zhì)(如，紅霉素、克拉霉素等)，其它P-gp抑制劑(如，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(下文可被稱為TPGS)，聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、白楊黃素、(+)-紫杉醇、柚皮素、地奧司明、槲皮素、bergamottin、LY335979、GG918、reversin121和205、羅丹明123等)，但并不局限于此。括號中的名稱是有效成分實例的通用名，并且本發(fā)明的P-gp抑制劑也包括其無毒鹽。
用于本發(fā)明的CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑不僅包括已經(jīng)已知的化合物而且還包括以后將發(fā)現(xiàn)的CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑。用于本發(fā)明的CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑還包括那些無毒鹽形式及前藥形式的化合物。
在CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑中，特別優(yōu)選HIV蛋白抑制劑(如，吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹那韋等)，非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如，地拉韋啶等)，唑類抗真菌劑(如，酮康唑、伊曲康唑、咪康唑等)和其無毒鹽。
而且，最優(yōu)選為對由HIV感染所引起的AIDS有治療效果的HIV蛋白抑制劑(如，吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛匹那韋等)和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如，地拉韋啶等)。
用于本發(fā)明的CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑可以是相同的化合物或不同的化合物。
本發(fā)明化合物的毒性非常低，并且判斷其作為藥劑使用是足夠安全的。
工業(yè)應(yīng)用應(yīng)用于醫(yī)藥品根據(jù)本發(fā)明的藥劑可用作各種類型的炎性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、變應(yīng)性嗜酸細胞性胃腸炎)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、伴隨細菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移、獲得性免疫缺陷綜合征和人免疫缺陷病毒性感染的預(yù)防和/或治療藥劑。
當(dāng)本發(fā)明組合藥物的藥劑分別給藥時的藥物制備當(dāng)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或P-糖蛋白抑制劑被分別用作藥劑施用時，它們通常全身或局部給藥，并經(jīng)口或腸道外給藥。在那種情況下，每種藥劑的形式可以是相同的或不同的。
劑量可根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、治療時間等變化。通常對成人每天一次或一天數(shù)次經(jīng)口給藥時，有效成分三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的劑量范圍1mg-1,000mg，或者對成人每天一次或一天數(shù)次腸道外(優(yōu)選經(jīng)靜脈給藥)給藥時或者通過在一天1-24小時期間向靜脈連續(xù)給藥，劑量范圍為0.1mg-100mg。
不言而喻如上文所描述的，劑量根據(jù)各種情況而變化，因此，在某些情況下比上述少的劑量也是足夠的，但在另外的情況下比上述更多的劑量可能是必須的。
用本化合物進行給藥時，以口服固體制劑和口服液體制劑經(jīng)口給藥，并且用作注射劑、局部用制劑、栓劑等進行腸道外給藥。
經(jīng)口給藥的口服固體制劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。
在這種口服固體制劑中，至少有一種活性物質(zhì)以其自身使用或者與賦形劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘合劑(如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、硅鋁酸鎂等)、崩解劑(如羧甲基纖維素鈣等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、增溶劑(如谷氨酸、門冬氨酸等)等混合，隨后通過常用的方法制成藥物制劑。若必須，可將制劑用包衣材料(如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)進行包衣，或者可以包上兩層或更多層。可被吸收的物質(zhì)如明膠的膠囊也被包括在內(nèi)。
經(jīng)口給藥的口服液體制劑包括可藥用的水溶液藥劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。在此種液體制劑中，至少有一種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化在通常使用的稀釋劑(如純水、乙醇、其混合物等)中。此液體制劑還可含有潤濕劑、助懸劑、乳化劑、增甜劑、芳香劑、芳化劑、防腐劑、緩沖劑等。
腸道外給藥的注射劑包括溶液、懸濁液、乳劑以及固體注射劑，在使用時將固體注射劑溶于或懸浮于溶劑中。此注射劑通過將至少一種活性物質(zhì)溶于、懸浮于或乳化于溶劑中來使用。可使用的溶液包括注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇如乙醇和其混合物。此注射劑還可含有穩(wěn)定劑、增溶劑(谷氨酸、門冬氨酸、Polysolvate 80(注冊商標(biāo))等)、助懸劑、乳化劑、止痛劑、緩沖劑、防腐劑等。它們可通過在最后一步滅菌或經(jīng)防腐操作制造或配制得到。也可能制備得到無菌的固體藥劑如冷凍干燥制品，在使用前將其溶于用于注射的已滅菌或無菌的蒸餾水或其它溶劑中，并且然后使用。
腸道外給藥的其它制劑包括局部液體制劑、軟膏劑、搽劑、吸入劑、噴霧劑、散劑、陰道內(nèi)給藥的栓劑等，其含有至少一種活性物質(zhì)，并且是根據(jù)普通方法配制得到。
除了通常所用的稀釋劑，此噴霧劑還可含有穩(wěn)定劑如亞硫酸氫鈉、以及可提供等滲特性的緩沖劑如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸。用于噴霧劑的制備方法在如美國專利2,868,691和3,095,355中有詳細的描述。
當(dāng)本發(fā)明以單一藥物組合物使用時的制備關(guān)于本發(fā)明的單一藥物組合物，可混有其它可藥用的載體，只要其含有有效成分三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或P-糖蛋白抑制劑。
當(dāng)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或P-糖蛋白抑制劑以單一藥物組合物使用時，優(yōu)選口服制劑的形式。因此，為了將本發(fā)明的藥物組合物用來治療和/或預(yù)防上文所描述的疾病，通常將其以全身和經(jīng)口方式給藥。
劑量可根據(jù)年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、治療時間等變化。通常對成人每天一次或一天數(shù)次經(jīng)口給藥時，有效成分三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的劑量范圍1mg-1,000mg。
不言而喻如上文所描述的，劑量根據(jù)各種情況而變化，因此，在某些情況下比上文少的劑量可能是足夠的，但在另外的情況下比上文更多的劑量可能是必須的。
在本發(fā)明化合物的給藥方式中，以內(nèi)服固體制劑和內(nèi)服液體制劑經(jīng)口給藥。
經(jīng)口給藥的內(nèi)服固體制劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。
在內(nèi)服固體制劑中，至少有一種活性物質(zhì)以其自身使用或者與賦形劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、粘合劑(如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、硅酸鋁酸鎂等)、崩解劑(如羧甲基纖維素鈣等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、增溶劑(如谷氨酸、門冬氨酸等)等混合，隨后通過常用的方法制成藥物制劑。若必須，可將制劑用包衣材料(如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)進行包衣，或者可以包上兩層或更多層?？杀晃盏奈镔|(zhì)如明膠的膠囊也被包括在內(nèi)。
經(jīng)口給藥的內(nèi)服液體制劑包括可藥用的水溶液藥劑、懸濁劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。在此液體制劑中，至少有一種活性物質(zhì)溶解、懸浮或乳化在常用的稀釋劑(如純水、乙醇、其混合物等)中。此液體制劑還可含有潤濕劑、助懸劑、乳化劑、增甜劑、芳香劑、芳化劑、防腐劑、緩沖劑等。
在本發(fā)明中，式(I)化合物與本發(fā)明中的CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑的混合比例為“式(I)化合物”∶“CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑”為1∶1000-1000∶1。優(yōu)選其混合比例為“式(I)化合物”∶“CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑”為1∶100-100∶1，或者最優(yōu)選其混合比例為“式(I)化合物”∶“CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑”為1∶20-20∶1。
本發(fā)明將基于實施例進行詳細地描述；然而，本發(fā)明并不局限于此。
實施本發(fā)明的最佳方式事實上，CYP3A4抑制劑和/或P-gp抑制劑與式(I)所代表的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的組合使用的結(jié)果使得式(I)的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的血漿濃度上升，該結(jié)果通過下面的試驗得到了證實。
實施例1使用人肝臟微粒體和CYP抑制劑來評價代謝的CYP分子種類在各CYP分子種類特異性抑制劑存在下，在混合人肝臟微粒體(Zenotec)中評價了被測化合物的代謝反應(yīng)，并根據(jù)各種抑制劑的效果來評價參與代謝的CYP分子種類。
下面的抑制劑用作CYP分子種類的特異性抑制劑
α-萘黃銅(CYP1A2抑制劑) 1μmol/L(最終濃度)磺胺苯吡唑(CYP2C9抑制劑) 1μmol/L(最終濃度)S-美芬妥英(CYP2C19抑制劑) 1μmol/L(最終濃度)奎尼丁(CYP2D6抑制劑) 1μmol/L(最終濃度)酮康唑(CYP3A4抑制劑) 1μmol/L(最終濃度)將含100mmol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.4)、0.05mmol/L乙二胺四乙酸二鈉、5mmol/L氯化鎂、1μmol/L被測化合物、0.2mg/L人肝臟微粒體(8mg/L，只用于通過CYP2C19來測定代謝的抑制速率)和每種抑制劑(每個數(shù)字為最終濃度)的混合溶液在37℃預(yù)孵育，并且然后加入2mmol/L NADPH開始反應(yīng)。加入后以及60分鐘后采集100μL的樣品。將采集的樣品直接加入到2mL的含400μL蒸餾水和0.1μg/L內(nèi)標(biāo)物的乙醚中，隨后攪拌，并將反應(yīng)停止。離心處理(2,000rpm×3分鐘)后，將上層的乙醚收集，并真空干燥。將殘余物溶于150μL的0.01％TFA-80％乙腈，并將40μL進行測定。在此測試中，沒有進行定量測定，而是由液相色譜/串連質(zhì)譜分析(LC/MS/MS)中的面積比來確定相對于反應(yīng)后開始時刻化合物的濃度的殘余率。
結(jié)果在抑制各種CYP的特異性抑制劑存在下，考察了人肝臟微粒體進行的代謝反應(yīng)，結(jié)果是，被測化合物的代謝明顯被酮康唑所抑制，酮康唑為CYP3A4的特異性抑制劑(表1)。
表1

然而，在除了CYP3A4以外的分子種類的抑制劑中，被測化合物的代謝幾乎不被抑制。也證實其它式(I)化合物具有相似的結(jié)果。因此，可認為式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷的衍生物主要是被CYP3A4所代謝。
實施例2
在CYP3A4抑制劑存在下，經(jīng)靜脈給藥的大鼠體內(nèi)的化合物血漿濃度方法將抑制CYP3A4的抑制劑酮康唑(50mg/kg)經(jīng)腹膜內(nèi)對雄性SD大鼠給藥。其后1小時，將被測化合物(3mg/kg)經(jīng)靜脈給藥。在被測化合物給藥后2、5、15、30、60、120和240分鐘，由老鼠頸靜脈采集血，并于3,000rpm離心10分鐘得到血漿。向150μL得到的血漿中加入5ng的2-[4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基氨基]-5-乙氧基羰基-4，6-二甲基嘧啶三鹽酸鹽作為內(nèi)標(biāo)，將用乙醇從其中除去蛋白質(zhì)，并通過高壓液相色譜測定被測化合物的血漿濃度。由所得到的被測化合物的血漿濃度，計算出血漿濃度-時間的曲線下面積(AUC，μg·min/mL)。
結(jié)果在被測化合物3(1)中，在酮康唑存在下和不存在下，AUC分別為261.2和60.9(μg·min/mL)，并且在酮康唑存在下與其不存在下相比，AUC增加約4倍。而且，在被測化合物75(54)中，AUC在酮康唑存在下也增加約3倍。由上述結(jié)果可知，當(dāng)CYP3A4抑制劑與式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物混合使用時，式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的血漿濃度增加。
實施例3P-gp表達細胞的膜滲透性的測定方法將人MDR1表達細胞(LLC-GA-5-COL 150)和其母細胞(LLC-PK1)在12-孔transwell板中培養(yǎng)，直到融合制得單層膜。將化合物75(54)用測定緩沖液(M 199，26.2mM NaHCO3，10％FBS，0.03％L-谷酰胺；pH7.4)調(diào)至10μM。在測定由內(nèi)腔至血管的膜滲透性中，將藥物溶液加載到內(nèi)腔中，然而在測定由血管至內(nèi)腔的膜滲透性時，將其加載到血管中，并在37℃、5％CO2和90％相對濕度下進行孵育。在一定時間后，收集樣品溶液，并為了保持各自的體積，補充測定用緩沖液來達到采集體積的范圍。同樣地，也觀察了化合物75(54)在環(huán)孢霉素A(縮寫為CsA；最終濃度10μM)存在下的膜滲透性，后者為P-gp抑制劑。將此測定進行3次。所有的樣品經(jīng)LS/MS/MS評價。
結(jié)果化合物75(54)的內(nèi)腔側(cè)的膜滲透性，在LLC-GA-5-COL150細胞中比在LLC-PK1細胞中更小，而在血管側(cè)的膜滲透性較大。加入P-gp抑制劑CsA后，在LLC-GA-5-COL150細胞中的內(nèi)腔側(cè)的膜滲透性增加，而在血管側(cè)的膜滲透性降低。然而，在LLC-PK1細胞中，甚至當(dāng)加入CsA時，膜滲透性也沒有變化(表2)。
表2

從結(jié)果可以看出，化合物75(54)為P-gp底物。在表達P-gp的細胞中，化合物通過P-gp在內(nèi)腔側(cè)的排出量被CsA所減少，并且促進向血管中轉(zhuǎn)移。這可能是由于將化合物排出到內(nèi)腔側(cè)的功能被存在于細胞內(nèi)腔側(cè)中的P-gp的抑制作用所抑制。因此，結(jié)果表明表明當(dāng)P-gp抑制劑與式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物組合使用時，式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的血漿濃度會上升。
實施例4在P-gp抑制劑的存在下，Caco-2滲透性的測定方法將Caco-2細胞在12-孔transwell板中放置在膠原質(zhì)包被的多孔聚碳酸酯膜上進行培養(yǎng)，直到融合制得Caco-2細胞的單層膜。將此單層膜在測定用的緩沖液(含10mM HEPES和15mM葡萄糖的Hanks緩沖液；pH7.0±0.2)中預(yù)培養(yǎng)30分鐘，向其中加入d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，一種P-gp抑制劑。藥物濃度用測定緩沖液調(diào)至10μM。在測定由內(nèi)腔至血管的膜滲透性時，將藥物溶液加載到內(nèi)腔中，然而在測定由血管至內(nèi)腔的膜滲透性時，將其加載到血管中，并在37℃、5％CO2和90％相對濕度下進行孵育。在給藥1和2小時后，將含藥物溶液的200μL測定緩沖液回收，并用新的測定緩沖液代替。該測定進行兩次。測定無細胞狀態(tài)下的膜滲透性，并用作空白。作為對照，測定螢光黃(Lucifer Yellow)的滲透性。所有的樣品用LC/MS評價。根據(jù)下面的等式計算得到滲透系數(shù)(Papp)。
Papp＝(dc/dt)·Vr/(A·C0)在此等式中，dc/dt為延滯時間后的滲透速率；Vr為供體側(cè)的溶液體積；A為表面積；并且C0為供體側(cè)的溶液初始濃度。
結(jié)果加入P-gp抑制劑TPGS的所產(chǎn)生的結(jié)果為，化合物75(54)的內(nèi)腔側(cè)的滲透系數(shù)增加，而血管側(cè)的滲透系數(shù)減少(表3)。
表3

因此，TPGS使得化合物的細胞外排泄減少，并且促進向血管中的轉(zhuǎn)移?？赡苁怯捎趯⒒衔锱懦龅郊毎鈧?cè)的功能被存在于細胞內(nèi)腔側(cè)中的P-gp的抑制作用所抑制。因此，結(jié)果表明當(dāng)P-gp抑制劑與式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物組合使用時，式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的血漿濃度上升。
實施例5CYP3A4抑制劑存在下，經(jīng)口服對大鼠給藥的化合物的血漿濃度方法將CYP3A4抑制劑酮康唑(50mg/kg)經(jīng)腹膜內(nèi)對雄性SD大鼠給藥。1小時后，將30mg/kg的被測化合物經(jīng)口給藥。在被測化合物給藥15、30、60、120、240和360分鐘后，由老鼠頸靜脈采血，并于3,000rpm離心10分鐘得到血漿。向150μL得到的血漿中加入5ng的2-[4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丁基-氨基]-5-乙氧基羰基-4，6-二甲基嘧啶三鹽酸鹽，用乙醇從其中除去蛋白質(zhì)，并通過高壓液相色譜測定被測化合物的血漿濃度。由所得到的被測化合物的血漿濃度，計算出血漿濃度-時間的曲線下面積(AUC，μg·min/mL)。
結(jié)果在酮康唑存在下與不存在下相比，被測化合物75(54)的AUC增加10倍。由上述結(jié)果可知，當(dāng)CYP3A4抑制劑與三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物組合使用時，式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的口服吸收性提高。
實施例6在HIV蛋白抑制劑存在下，經(jīng)口服對大鼠給藥的化合物的血漿濃度方法將HIV蛋白抑制劑的安潑那韋、那非那韋、利托那韋或沙奎那韋(10mg/kg)和10mg/kg的被測化合物同時經(jīng)口服對雄性SD大鼠給藥。在被測化合物給藥15、30、60、120、240和360分鐘后，由老鼠頸靜脈采血，并于3,000rpm離心10分鐘得到血漿。向200μL得到的血漿中加入5ng的(3S)-1-丁基-2，5-二氧代-3-(2-甲基丙基)-9-)4-苯氧基苯基甲基)-1，4，9-三氮雜螺[5.5]十一烷作為內(nèi)標(biāo)，向其中加入300μL的蒸餾水和2,000μL的乙醚，隨后很好地攪拌，并將乙醚層從其中回收，然后真空干燥。將干燥的物質(zhì)溶于150μL的含0.005％三氟乙酸的50％乙腈溶液中，并通過液相色譜/串連質(zhì)譜分析(LC/MS/MS)方法來測定被測化合物的血漿濃度。由所得到的被測化合物的血漿濃度，計算得出血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC，μg·min/mL)。
結(jié)果在如HIV蛋白抑制劑安潑那韋、那非那韋、利托那韋和沙奎那韋存在下與其不存在下相比，被測化合物75(54)的AUC分別增加的3.7倍、3.4倍、7.7倍、1.7倍。所有這些HIV蛋白抑制劑都具有CYP3A4抑制作用，并且由上述結(jié)果可知，當(dāng)具有CYP抑制作用的HIV蛋白抑制劑與式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物組合使用時，式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物的口服吸收性提高。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含作為有效成分的式(I)三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物 其中R1為(1)氫，(2)C1-18烷基，(3)C2-18烯基，(4)C2-18炔基，(5)-COR6，(6)-CONR7R8，(7)-COOR9，(8)-SO2R10，(9)-COCOOR11，(10)-CONR12COR13，(11)Cycl，或(12)由1-5個取代基所取代的C1-18烷基、C2-18烯基或C2-18炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-CONR7R8、(c)-COOR9、(d)-OR14、(e)-SR15、(f)-NR16R17、(g)-NR18COR19、(h)-SO2NR20R21、(i)-OCOR22、(j)-NR23SO2R24、(k)-NR25COOR26、(l)-NR27CONR28R29、(m)Cyc1、(n)酮基或(o)-N(SO2R24)2，R6-R9、R11-R21、R23、R25和R27-R29每個獨立地為，(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc1，或(6)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)Cyc1、(b)鹵素、(c)-OR30、(d)-SR31、(e)-NR32R33、(f)-COOR34、(g)-CONR35R36、(h)-NR37COR38、(i)-NR39SO2R40或(j)-N(SO2R40)2，或R7和R8、R20和R21、R28和R29一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR195-(C2-6亞烷基)-，其中R195為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R10、R22、R24和R26每個獨立地為，(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)Cyc1，或(5)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)Cyc1、(b)鹵素、(c)-OR30、(d)-SR31、(e)-NR32R33、(f)-COOR34、(g)-CONR35R36、(h)-NR37COR38、(i)-NR39SO2R40或(j)-N(SO2R40)2，R30-R37和R39每個獨立地為氫、C1-8烷基、Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基，或R35和R36一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR196-(C2-6亞烷基)-，其中R196為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R38和R40每個獨立地為C1-8烷基、Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基，Cyc1為C3-15單-、二-或三-(稠合或螺)碳環(huán)或者含1-4個氮原子、1-3個氧原子和/或1-3個硫原子的3-15員單-、二-或三-(稠合或螺)環(huán)雜環(huán)，其中Cyc1可任選地被1-5個R51所取代，R51為(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)三氟甲氧基，(8)腈，(9)酮基，(10)Cyc2(11)-OR52，(12)-SR53，(13)-NR54R55，(14)-COOR56，(15)-CONR57R58，(16)-NR59COR60，(17)-SO2NR61R62，(18)-OCOR63，(19)-NR64SO2R65，(20)-NR66COOR67，(21)-NR68CONR69R70，(22)-B(OR71)2，(23)-SO2R72，(24)-N(SO2R72)2，(25)-S(O)R72，或(26)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)Cyc2、(c)-OR52、(d)-SR53、(e)-NR54R55、(f)-COOR56、(g)-CONR57R58、(h)-NR59COR60、(i)-SO2NR61R62、(j)-OCOR63、(k)-NR64SO2R65、(l)-NR66COOR67、(m)-NR68CONR69R70、(n)-B(OR71)2、(o)-SO2R72、(p)-N(SO2R72)2、(q)-S(O)R72或(r)酮基，R52-R62、R64、R66和R68-R71每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc2、6)-OR73或7)被Cyc2、-OR73、-COOR74或-NR75R76所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或R57和R58、R61和R62、R69和R70一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR197-(C2-6亞烷基)-，其中R197為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R63、R65、R67和R72每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc2或5)C1-8烷基、C2-8烯基或被Cyc2、-OR73、-COOR74或-NR75R76取代的C2-8炔基，R73-R76獨立地為氫、C1-8烷基、Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基，Cyc2具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc2可任選地被1-5個R77取代，R77為1)C1-8烷基，2)鹵素，3)硝基，4)三氟甲基，5)三氟甲氧基，6)腈，7)-OR78，8)-NR79R80，9)-COOR81，10)-SR82，11)-CONR83R84，12)C2-8烯基，13)C2-8炔基，14)酮基，15)Cyc6，16)-NR161COR162，17)-SO2NR163R164，18)-OCOR165，19)-NR166SO2R167，20)-NR168COOR169，21)-NR170COR171R172，22)-SO2R173，23)-N(SO2R167)2，24)-S(O)R173，或25)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-OR78、(c)-NR79R80、(d)-COOR81、(e)-SR82、(f)-CONR83R84、(g)酮基、(h)Cyc6、(i)-NR161COR162、(j)-SO2NR163R164、(k)-OCOR165、(l)-NR166SO2R167、(m)-NR168COOR169、(n)-NR170COR171R172、(o)-SO2R173、(p)-N(SO2R167)2或(q)-S(O)R173，R78-R84、R161-R164、R166、R168和R170-R172每個獨立地為(a)氫、(b)C1-8烷基、(c)C2-8烯基、(d)C2-8炔基、(e)Cyc6、(f)-OR174或(g)被Cyc6、-OR174、-COOR175、-NR176R177或-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或R83和R84、R163和R164、R171和R172一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR198-(C2-6亞烷基)-，其中R198為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R165、R167、R169和R173每個獨立地為(a)C1-8烷基、(b)C2-8烯基、(c)C2-8炔基、(d)Cyc6或(e)被Cyc6、-OR174、-COOR175、-NR176R177或-CONR178R179取代的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，R174-R177每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)Cyc6或4)被Cyc6取代的C1-8烷基，或R178和R179一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR199-(C2-6亞烷基)-，其中R199為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，Cyc6為C3-8單碳環(huán)或含1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1-2個硫原子的3-8員單環(huán)雜環(huán)，其中Cyc6可任選地被1-5個R180取代，R180為，(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基，(6)腈，(7)-OR181，(8)-NR182R183，(9)-COOR184，(10)-SR185，或(11)-CONR186R187，R181-R187每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)苯基或4)被苯基取代的C1-8烷基，R182和R183、R186和R187一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR200-(C2-6亞烷基)-，其中R200為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基；R2為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)-OR90，(6)Cyc3，或(7)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)-OR90、(c)-SR91、(d)-NR92R93、(e)-COOR94、(f)-CONR95R96、(g)-NR97COR98、(h)-SO2NR99R100、(i)-OCOR101、(j)-NR102SO2R103、(k)-NR104COOR105、(l)-NR106CONR107R108、(m)Cyc3、(n)酮基或(o)-N(SO2R103)2，R90-R100、R102、R104和R106-R108每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc3或6)被Cyc3取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，或R95和R96、R99和R100、R107和R108一起為1)C2-6亞烷基、2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-、3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR201-(C2-6亞烷基)-，R201為氫、C1-8烷基、苯基或被苯基取代的C1-8烷基，R101、R103和R105每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基或4)Cyc3，或被Cyc3取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，Cyc3具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc3可任選地被1-5個R109取代，R109具有與R51相同的含義；R3和R4每個獨立地為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)-COOR120，(6)-CONR121R122，(7)Cyc4，或(8)由1-5個取代基所取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，該取代基任選地選自(a)鹵素、(b)腈、(c)Cyc4、(d)-COOR120、(e)-CONR121R122、(f)-OR123、(g)-SR124、(h)-NR125R126、(i)-NR127COR128、(j)-SO2NR129R130、(k)-OCOR131、(l)-NR132SO2R133、(m)-NR134COOR135、(n)-NR136CONR137R138、(o)-S-SR139、(p)-NHC(＝NH)NHR140、(q)酮基、(r)-NR145CONR146COR147或(s)-N(SO2R133)2，R120-R130、R132、R134、R136-R138、R145和R146每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc4或6)被Cyc4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R121和R122、R129和R130、R137和R138一起為1)C2-6亞烷基，2)-(C2-6亞烷基)-O-(C2-6亞烷基)-，3)-(C2-6亞烷基)-S-(C2-6亞烷基)-或4)-(C2-6亞烷基)-NR202-(C2-6亞烷基)-，其中R202為氫、C1-8烷基、苯基或苯基取代的C1-8烷基，R131、R133、R135、R139和R147每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc4或5)被Cyc4、鹵素、-OR148、-SR149、-COOR150或-NHCOR141取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R140為氫，-COOR142或-SO2R143，R141-R143每個獨立地為1)C1-8烷基、2)C2-8烯基、3)C2-8炔基、4)Cyc4或5)被Cyc4取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，R148-R150每個獨立地為1)氫、2)C1-8烷基、3)C2-8烯基、4)C2-8炔基、5)Cyc4或6)被Cyc4取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，Cyc4具有與Cyc1相同的含義，其中Cyc4可任選地被1-5個R144取代，R144具有與R51相同的含義，或R3和R4一起為 其中R190和R191每個獨立地具有與R3或R4相同的含義；R5為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc5，或(4)Cyc5取代的C1-8烷基其中Cyc5具有與Cyc1相同的含義，并且其中Cyc5任選地被1-5個R160取代，R160具有與R51相同的含義；其季銨鹽、其N-氧化物、或其無毒鹽，以及至少一種細胞色素P450同工酶抑制劑和/或至少一種P糖蛋白。
2.包含根據(jù)權(quán)利要求1組合的藥物組合物，其中作為有效成分的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和至少一種細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或至少一種P-糖蛋白抑制劑以分離的藥劑形式被給藥。
3.包含根據(jù)權(quán)利要求1組合的藥物組合物，其中作為有效成分的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、或其N-氧化物、或其無毒鹽和至少一種細胞色素P450同工酶3A4抑制劑和/或至少一種P-糖蛋白抑制劑被包含在一種單獨的藥物制劑中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中權(quán)利要求1中所描述的細胞色素P450同工酶3A4抑制劑為抑制細胞色素P450同工酶3A4的藥物，以及作為細胞色素P450同工酶3A4底物的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中權(quán)利要求4中所描述的抑制細胞色素P450同工酶3A4的藥物或者作為細胞色素P450同工酶3A4底物的藥物是HIV蛋白抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、唑類抗真菌劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、免疫抑制劑、鈣通道阻滯劑、抗組織胺藥、抗心律不齊藥、抗腫瘤劑、苯并二氮卓類藥物、抗抑郁藥、性激素類、腎上腺皮質(zhì)激素類、抗高血脂藥、麥角胺制劑、麻醉劑鎮(zhèn)痛藥、治療哮喘的藥物、治療消化性潰瘍的藥物、腸蠕動活化調(diào)節(jié)劑、治療痛風(fēng)的藥劑、強心劑、抗凝血劑、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥/祛痰、用于精神分裂癥的藥劑、鎮(zhèn)靜劑、用于漢森病的藥劑、治療勃起障礙的藥劑或葡萄柚汁。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中HIV蛋白抑制劑為吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋或洛匹那韋；非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為地拉韋啶；唑類抗真菌劑為酮康唑、伊曲康唑或咪康唑；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為紅霉素或克拉霉素；免疫抑制劑為環(huán)孢霉素或他克莫司；鈣通道阻滯藥為地爾硫卓、維拉帕米或硝苯地平；抗組織胺藥為西咪替丁、阿司咪唑、特非那定或lovatidine；抗心律不齊藥為胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、茶堿、丙吡胺、普羅帕酮或芐普地爾；抗腫瘤劑為依托泊苷、氟他胺、異環(huán)磷酰胺、托瑞米芬或他莫昔芬；苯并二氮卓類藥物為阿普唑侖、咪達唑侖或三唑侖；抗抑郁藥為丙米嗪、丁丙諾啡、阿米替林或氯米帕明；性激素類為睪酮、雌二醇或黃體酮；腎上腺皮質(zhì)激素類為布地奈德或可的松；抗高血脂藥為辛伐他汀、洛伐他汀或阿伐他汀麥角胺制劑為二氫麥角胺、麥角胺；麻醉劑鎮(zhèn)痛藥為芬太尼或乙基嗎啡；治療哮喘的藥物為塞曲司特或糊精；治療消化性潰瘍的藥物為奧美拉唑或蘭索拉唑；腸蠕動活化調(diào)節(jié)劑為西沙必利；治療痛風(fēng)的藥劑為秋水仙堿；強心劑為洋地黃毒苷；抗凝血劑為華法令；鎮(zhèn)痛藥為撲熱息痛；鎮(zhèn)咳藥/祛痰藥為可待因；和用于精神分裂癥的藥劑為派迷清；鎮(zhèn)靜劑為安定；用于漢森病的藥劑為氨苯砜；治療勃起障礙的藥劑為昔多芬；或其它的細胞色素P450同工酶3A4抑制劑為葡萄柚汁。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中權(quán)利要求1中所描述的P-糖蛋白抑制劑為抑制P-糖蛋白的藥物和作為P-糖蛋白底物的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中權(quán)利要求7中所描述的抑制P-糖蛋白的藥物或者作為P-糖蛋白底物的藥物是HIV蛋白抑制劑、免疫抑制劑、抗腫瘤劑、類固醇、鈣通道阻滯藥、唑類抗真菌劑、新的喹諾酮抗菌藥物、性激素類、苯并二氮卓類藥物、抗高血脂藥、抗組織胺藥、強心劑、抗心律不齊藥、抗高血壓劑、冠狀血管擴張藥、鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、止吐藥、止瀉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、治療痛風(fēng)的藥劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素物質(zhì)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、白楊黃素、(+)-紫杉醇、柚皮素、地奧司明、槲皮素、bergamottin、LY 335979、GG 918、reversin 121或205、羅丹明123或其無毒鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中HIV蛋白抑制劑為吲哚那韋、沙奎那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋或洛匹那韋；免疫抑制劑為環(huán)孢霉素、他克莫司或PSC833；抗腫瘤劑為他莫昔芬、阿霉素、柔紅霉素、長春堿、長春新堿、放線菌素C、紫杉醇、替尼泊苷、依托泊苷、多西他賽或絲裂霉素C；類固醇為醛甾酮、氫化可的松、可的松、皮甾酮或地塞米松；鈣通道阻滯藥為地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼群地平或非洛地平；唑類抗真菌劑為酮康唑、伊曲康唑或咪康唑；新的喹諾酮抗菌藥物為氟羅哌酸、依諾沙星、左氧氟沙星或氟哌酸；性激素類為睪酮、雌二醇或黃體酮；苯并二氮卓類藥物為咪達唑侖；抗高血脂藥為洛伐他汀或阿伐他??；抗組織胺藥為特非那定；強心劑為地高辛；抗心律不齊藥為奎尼丁、胺碘酮、利多卡因、普萘洛爾或芐普地爾；抗高血壓劑為氯沙坦或利舍平；冠狀血管擴張藥為雙嘧達莫；鎮(zhèn)靜劑為氯丙嗪；抗抑郁藥為阿米替林；止吐藥為昂丹司瓊或多潘立酮；止瀉藥為洛哌丁胺；麻醉性鎮(zhèn)痛藥為嗎啡；治療痛風(fēng)的藥劑為秋水仙堿；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素物為紅霉素或克拉霉素；或其它的P-gp抑制劑為d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、白楊黃素、(+)-紫杉醇、柚皮素、地奧司明、槲皮素、bergamottin、LY 335979、GG 918、reversin 121或205，或羅丹明123。
10.用于預(yù)防和/或治療疾病的藥物，所述疾病為各種炎性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、變應(yīng)性嗜酸細胞性胃腸炎)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血-再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、伴隨細菌感染的休克、糖尿病、自身免疫性疾病、移植排斥、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移和獲得性免疫缺陷綜合征，其含有權(quán)利要求1的藥物組合物。
11.用于預(yù)防和/或治療人免疫缺陷病毒感染的藥物，其含有權(quán)利要求1的藥物組合物。
全文摘要
包含由下面通式(I)所代表的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽、其N－氧化物、或其無毒鹽以及至少一種細胞色素P450同工酶抑制劑和/或至少一種P糖蛋白抑制劑組合的藥物，(I)中每個符號將在下文中定義。含此混合物的藥物，其中通式(I)所代表化合物的生物利用率得到提高，可有效地用作治療各種疾病的口服藥劑。
文檔編號A61P43/00GK1571671SQ0282039
公開日2005年1月26日 申請日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月23日
發(fā)明者今若治夫, 柴山史朗, 高岡義和 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社