專利名稱：一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于光動(dòng)力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域，具體涉及一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酞菁配合物是一類重要的功能材料，通過(guò)不同的結(jié)構(gòu)修飾可以發(fā)展為不同用途的功能材料。在酞菁環(huán)上引入合適的取代基和中心離子，便可開(kāi)發(fā)為氧化催化劑、脫硫催化齊U、非線性光學(xué)材料、光敏劑、液晶材料、光記錄材料或光導(dǎo)材料，但是如何調(diào)控取代基和中心離子來(lái)獲得目標(biāo)功能化合物，卻是十分復(fù)雜的任務(wù)。酞菁配合物作為光敏劑在光動(dòng)力治療(Photodynamic Therapy)中的應(yīng)用前景引人矚目。所謂的光動(dòng)力治療(或稱光動(dòng)力療法)，實(shí)質(zhì)上，是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏 化反應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過(guò)程是，先將光敏劑注入機(jī)體，過(guò)一段時(shí)間后(這段等待時(shí)間是讓藥物在靶體中相對(duì)富集)，用特定波長(zhǎng)的光照射靶體(對(duì)體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而破壞靶體(例如癌細(xì)胞和癌組織)。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，光動(dòng)力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動(dòng)力學(xué)治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可對(duì)癌組織進(jìn)行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。同時(shí)，近年來(lái)的研究還表明，光動(dòng)力療法還可有效地治療細(xì)菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動(dòng)脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動(dòng)力消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時(shí)，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進(jìn)行腫瘤的光動(dòng)力診斷，也是光敏藥物的一個(gè)重要用途。光動(dòng)力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動(dòng)力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩?dòng)力治療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動(dòng)力治療將成為21世紀(jì)的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動(dòng)力治療核心的光敏劑將成為一個(gè)重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國(guó)、加拿大、德國(guó)、日本等國(guó)，使用的是Photofrin (美國(guó)FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進(jìn)行化學(xué)改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點(diǎn)最大吸收波長(zhǎng)(380-420nm)不在對(duì)人體組織透過(guò)率較佳的紅光區(qū)^50-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開(kāi)發(fā)新一代光動(dòng)力藥物(光敏劑)是國(guó)際上的研究熱點(diǎn)。由于具有最大吸收波長(zhǎng)位于易透過(guò)人體組織的紅光區(qū)域和光敏化能力強(qiáng)等特點(diǎn)，酞菁配合物作為光敏劑的應(yīng)用已引起重視。在各種酞菁配合物中，由于以下原因硅酞菁作為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視(I)硅酞菁可以在軸向弓I入二個(gè)取代基，從而能更有效地阻止酞菁環(huán)聚集，保證酞菁光敏化能力的發(fā)揮；(2)硅的生物相容性較高、無(wú)暗毒性。美國(guó)Case Western Reserve大學(xué)研制的軸向取代酞菁娃(Pc4)顯示了較高光動(dòng)力活性，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。但是，Pc4的合成路線復(fù)雜，制備成本高，穩(wěn)定性差。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡(jiǎn)便、成本低的軸向修飾硅酞菁光敏劑。另外，目前臨床試驗(yàn)的光敏劑(包括酞菁類光敏劑)還缺乏對(duì)腫瘤組織和癌細(xì)胞的選擇性，也是當(dāng)前需要重點(diǎn)克服的問(wèn)題。專利號(hào)為ZL200410013289. 7和ZL200610200598. 4的中國(guó)發(fā)明專利介紹了一系列
軸向取代硅酞菁配合物、它的制備及其在光動(dòng)力治療中的應(yīng)用(該發(fā)明與本申請(qǐng)為同一發(fā)明人)。但是，由于光敏劑和光動(dòng)力治療潛在的巨大經(jīng)濟(jì)社會(huì)價(jià)值、極大的應(yīng)用范圍以及治療病灶的細(xì)化，制備出更多具有光敏活性的軸向取代硅酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。特別值得一提的是，歐美、日本等國(guó)紛紛加大對(duì)新型光敏劑的投入和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物的開(kāi)發(fā)和加快專利保護(hù)步伐，才能保證我國(guó)在光動(dòng)力治療這一重要醫(yī)療領(lǐng)域的自主權(quán)和制高點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的酞菁硅具有光動(dòng)力活性高、組成明確、制備簡(jiǎn)便和易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)，作為光敏劑應(yīng)用具有顯著優(yōu)勢(shì)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的胞苷衍生物修飾的硅酞菁，其特征在于所述的胞苷衍生物修飾的硅酞菁為軸向?qū)ΨQ二取代的硅酞菁，軸向取代基通過(guò)氧原子與硅相連；根據(jù)軸向取代基特點(diǎn)，命名為二 [5’ -(2’ , 3’ _0_異丙基)-胞苷氧基]娃酞菁，或二 [5’ _(2’ ,3’-0-異丙基)-5-氮胞苷氧基]娃酞菁，或二 [5’_(2’，3’-0-異丙基)-5-氟胞苷氧基]硅酞菁，或二 [5’ _(2’，3’ -0-異丙基)-5-甲基胞苷氧基]硅酞菁。
3.—種如權(quán)利要求I所述的胞苷衍生物修飾的硅酞菁的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 (1)冰水浴 室溫下，將胞苷，或5-氮胞苷，或5-氟胞苷，或5-甲基胞苷和對(duì)甲苯磺酸置于丙酮中攪拌反應(yīng)疒20小時(shí)，兩者的投料摩爾比為1:8 12，純化，獲得2’，3’ -0-異丙基_胞苷，或2’，3’ -0-異丙基-5-氮胞苷,或2’，3’ -0-異丙基-5-氟胞苷,或2’，3’ -0-異丙基-5-甲基胞苷； (2)以二氯娃酞菁和2’，3’-0-異丙基-胞苷,或2’，3’-0-異丙基-5-氮胞苷，或2’，3’ -0-異丙基-5-氟胞苷，或2’，3’ -0-異丙基-5-甲基胞苷為反應(yīng)物，兩者的投料摩爾比為1:4 10 ;以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，溶劑用量為Immol 二氯硅酞菁需4(T400ml，在氫化鈉的存在和氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，10(Tl30°C下反應(yīng)18 48小時(shí)，去除過(guò)量的原料和雜質(zhì)，得到二 [5’- (2’，3’-O-異丙基)-胞苷氧基]娃酞菁,或二 [5’- (2’，3’_0_異丙基)-5_氮胞苷氧基]娃酞菁，或二 [5’-(2’，3’-O-異丙基)-5-氟胞苷氧基]娃酞菁，或二 [5’ _(2’，3’ -O-異丙基)-5-甲基胞苷氧基]硅酞菁。
4.一種如權(quán)利要求I所述的胞苷衍生物修飾的硅酞菁的應(yīng)用，其特征在于用于制備光動(dòng)力藥物或光敏劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的胞苷衍生物修飾的硅酞菁的應(yīng)用，其特征在于制備光動(dòng)力藥物或光敏劑的方法是用水，或水和其它物質(zhì)的混和溶液，其中其它物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不高于10%，作為溶劑，溶解胞苷衍生物修飾的硅酞菁，配制成含一定濃度的光敏藥劑，胞苷衍生物修飾的硅酞菁的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性； 所述的其它物質(zhì)是蓖麻油衍生物、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N—二甲基甲酰胺、聚乙二醇300 - 3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混和物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種胞苷衍生物修飾的硅酞菁及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動(dòng)力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域。本發(fā)明提供的胞苷衍生物修飾的硅酞菁可做為光敏劑用于光動(dòng)力治療、光動(dòng)力診斷或光動(dòng)力消毒，其具有選擇性和光動(dòng)力活性高等優(yōu)點(diǎn)，而且組成明確、制備簡(jiǎn)便、易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102827228SQ20121030940
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月28日
發(fā)明者黃劍東, 沈小敏 申請(qǐng)人:福州大學(xué)