專利名稱：芐基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式I芐基哌啶衍生物及其鹽 其中R1是H，Hat或硝基，R2是未取代的或在哌啶環(huán)2-，3-，或4-位上的芳環(huán)上被Hal取代芐基，條件是如果x是-CO-，y和z是-CH2-以及R1是H時(shí)，R2≠4-芐基，R3是H或A，x是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者當(dāng)x是-CO-以及Z是-NH-或-NA-時(shí)y為-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或-鍵，此處，基團(tuán)x，y和z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但x-y-z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6個(gè)碳原子的烷基，B是O，H＋OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
本發(fā)明的目的在于尋找有實(shí)用性的新穎化合物，尤其是那些可用作制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其生理上可接受的鹽具有實(shí)用的藥理性能。它們對(duì)氨基酸受體的結(jié)合點(diǎn)，特別對(duì)甘氨酸，多胺和/或NMDA受體的NMDA結(jié)合點(diǎn)(NMDA＝N-甲基-D-天冬氨酸)表現(xiàn)出高親合性。因此這類化合物適于治療包括腦血管疾病的神經(jīng)變性紊亂。該類新穎活性化合物還可用作鎮(zhèn)痛藥或抗焦慮藥以及用于治療癲癇，精神分裂癥，Alzheimer氏病，帕金森病或Huntington氏病，大腦局部缺血或梗塞。它們還適于治療由于氨基酸水平過高而導(dǎo)致的精神病。
對(duì)NMDA受體的谷氨酸結(jié)合點(diǎn)可進(jìn)行〔H〕-CGP—39653結(jié)合測(cè)試，例如根據(jù)M.A.Stills等人在Eur.J.Pharmacol.192，19—24(1991)中描述的方法進(jìn)行測(cè)試。對(duì)NMDA受體的甘氨酸結(jié)合點(diǎn)的測(cè)試可按M.B.Baron等人在Eur.J.Pharmacol.206，149—154(1991)中描述的方法進(jìn)行。體外氨基酸釋放可按D.Lobner和P.Lipton的方法測(cè)定(Neurosci.Lett.117，169—174(1990)。
對(duì)帕金森病的抵抗作用，即由L—DoPA—引起的半身震顫麻痹癥大鼠的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)增強(qiáng)作用?？砂碪.Ungerstedt和G.W.Arbuth-nott在Brain Res24，485(1970)中描述的方法測(cè)定。
該類化合物特別適于治療或預(yù)防中風(fēng)，預(yù)防和治療大腦水腫以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的供給不足，特別是氧不足或缺氧癥。
所提及的作用還可通過下面參考資料中描述的方法測(cè)定或研究J.W.McDonald，F(xiàn).S.Silverstein and M.v.Johnston，Eur.J.Pharmacol.140，359(1987)；R.Gill，A.C.Foster and G.N.Woodruff，J.Neurosci.I，3343(1987)；S.M.Rothmann，J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark and J.S.Soloman，Neurosci.21，73(1987)orM.p.Goldbert，p.-C.Pham and D.W.Choi，Neurosci.Lett.8.0，11(1987).
因此該類化合物在人藥和獸藥中可用作藥物活性化合物。它們也適合作為制備其它具有實(shí)用性能化合物的中間體。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽。
基團(tuán)A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，而且還有丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
基團(tuán)Hal優(yōu)選的是Cl，此外優(yōu)選的是F。
基團(tuán)R1優(yōu)選的是H或Cl。
基團(tuán)R2優(yōu)選的是未取代的芐基，同樣優(yōu)選的是2-，3-或4-氟芐基，此外優(yōu)選的是2-，3-或4-氯芐基，2-，3-或4-溴芐基，或者2-，3-或4-碘芐基。
基團(tuán)x優(yōu)選的是-CO-。
基團(tuán)y優(yōu)選的是-NH-，同樣優(yōu)選的是-CH2-或-O-。
基團(tuán)z優(yōu)選的一條鍵，同樣優(yōu)選的是-CH2-，-C(CH3)2-或-O-。
相應(yīng)地，基團(tuán)-x-y-x-優(yōu)選的是-CO-NH-，同樣優(yōu)選的是-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-，或-CO-O-，以及-CO-S-或-CO-CH2-。
相應(yīng)地，本發(fā)明特別涉及這樣一些式I化合物，其中所提到的基團(tuán)中至少一個(gè)含有上述優(yōu)選的含義之一。也可以用下面式Ia到式In表示出化合物的一些優(yōu)選基團(tuán)，式Ia到式Ih與式I相一致并且其中沒有更詳細(xì)說明的基團(tuán)與式I中給出的含義相同，但在其中Ia中R1是H；Ib中R1是H或Cl；Ic中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-或-CO-O-，并且還有-CO-S-或-CO-CH2-；Id中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ie中-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；If中R1是H或Cl并且-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ig中R1是H或Cl并且-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；Ih中R1是H并且-x-y-z-是-CO-NH-。
此外優(yōu)選的化合物是式I′和Ia′到Ih′化合物，這些化合物與式I或Ia到Ih化合物相對(duì)應(yīng)，但其中R2是一未取代的芐基。
此外，本發(fā)明涉及上述式I芐基哌啶衍生物及其鹽的制備方法，其特征在于用一還原劑處理這樣一種化合物，代替一個(gè)或多個(gè)H原子，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加鍵，否則其相當(dāng)于式I。
或者特征在于一式II化合物 其中E1是O或H＋OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化OH基或E1和E2可共同為O原子并且R1，R3，x，y，z和n具有給定含義，與一式III化合物反應(yīng) 其中R2具有給定含義，和/或特征在于通過用一種酸處理，得到的式I堿轉(zhuǎn)變成其酸加成鹽。
通常，式I化合物可按本身已知的方法制備，象文獻(xiàn)中描述的方法(例如標(biāo)準(zhǔn)著作中如Houben—Weyl，Methoden der Organis-chen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg—Thieme—Verlag，Stuttgort或J.March，Adv.Org.Clem.，3rd Ed.，J.Wiley&Sons(1985))，即在已知并且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。這里也可使用本身已知但這里未作更詳細(xì)說明的替代方法。
通常，起始物質(zhì)是已知的，或通過本來已知的方法類似于已知物質(zhì)被制備。若有需要，也可就地制備，不周從反應(yīng)混合物中分離，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，生成式I化合物。
另外，可以進(jìn)行分步反應(yīng)，可分離出更多的中間體。
下面更詳細(xì)地說明各個(gè)不同的方法。
其中B是H＋OH的式I化合物優(yōu)選通過還原含有可還原基團(tuán)和/或附加鍵的合適前體來制備。優(yōu)選用相應(yīng)的式IV酮制備。 其中R1，R2，R3，x，y，z和n具有式I中給出的含義。
它們及式I定義的酮是可制得的，例如通常已知的式V化合物 通過與合適的末端氯化的烷基羰基氯化物進(jìn)行Friedet—Crafts?；磻?yīng)，特別是與氯代乙酰氯，1-氯丙酰氯或與1-氯丁酰氯反應(yīng)，隨后與式III的2-，3-或4-R2-哌啶反應(yīng)。
合適的還原劑優(yōu)選的是催化活化的或初生態(tài)的氫，也可以是配合的金屬氫化物，例如堿金屬氫鋁化物或堿金屬氫硼化物。
合適的催化氫化催化劑優(yōu)選的是貴金屬催化劑，如鉑或鈀，這些貴金屬可以存在于例如炭之類的載體上，也可以是如阮內(nèi)鎳之類的阮內(nèi)金屬或銅/鉻氧化物。氫化作用最好在0到200巴的壓力下和0到150°，特別是15到100°的溫度下進(jìn)行。
合適的溶劑是，例如，醇類如甲醇，乙醇或異丙醇，醚類如四氫呋喃(THF)或甲基叔丁基醚，酯類如乙酸乙酯，酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF)，或亞砜類如二甲亞砜(DMSO)。
優(yōu)選用一種配合的金屬氫化物，特別是用NaBH4還原酮IV。這一反應(yīng)最好在一種醇如甲醇中，在0到30℃之間的溫度，優(yōu)選的是在5和15°之間的溫度下進(jìn)行。在起始物質(zhì)溶解性差的情況下，建議加入另外一種溶劑如THF。還原劑的用量大大過量有利，如摩爾比為1∶1。
在酮IV的還原中通常產(chǎn)生兩種差向異構(gòu)羥基化合物的混合物。如果用一種手性還原劑，如(+)-或(-)-β-氯二異松莰烯基甲硼烷，能優(yōu)先或全部得到兩種差向異構(gòu)體中的一種。用適合于該目的的微生物進(jìn)行還原，結(jié)果也出現(xiàn)同樣的情況，特別是那些念珠菌屬或Rhodutorula屬的微生物，如Rhodutorula mucilaginosa。
其中B是H＋OH的式I化合物也可通過式II的鹵代醇或環(huán)氧化物與式III的2-，3-或4-R2-哌啶反應(yīng)得到。
起始物質(zhì)式II可以通過式V化合物發(fā)生上述Friedel—Crafts?；磻?yīng)得到，并且若合適接著還原，而且若所要的話消去HCl生成環(huán)氧化物。
通常，式III化合物是已知的并且可買到其商品。
II與III的反應(yīng)最好在一種上述溶劑或無溶劑存在下，在一種縮合劑，如一種堿，或在無縮合劑存在下，在-20和200°，優(yōu)選的是在0和100°之間的溫度下進(jìn)行。合適的堿是，例如堿金屬氫氧化物，如NaOH或KOH，堿金屬碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，或叔胺如三乙胺或吡啶。乙醇是特別優(yōu)選的一種溶劑，三乙胺是特別優(yōu)選的一種堿。
用一種酸可將式I的堿轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸加成鹽。對(duì)該反應(yīng)，合適的酸是那些能生成生理上可接受的鹽的酸。因此可應(yīng)用無機(jī)酸，如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及有機(jī)酸，尤其是脂肪族的，脂環(huán)族的，芳脂肪族的，芳香族的或雜環(huán)的單一或多元的羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，；富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-或3-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，萘單一或二磺酸，以及十二烷基磺酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用于式I化合物的純化。
若需要的話，可用強(qiáng)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者碳酸鈉或碳酸鉀處理式I的鹽。從而釋放出當(dāng)式I的游離堿。
若R2是2-或3-芐基并且B是H＋OH，則式I化合物至少含有兩個(gè)不對(duì)稱中心。因此在制備中可得到它們的外消旋混合物，或者若使用光學(xué)活性的起始物質(zhì)，所得到的式I化合物呈光學(xué)活性的形式?？蓪⑼庀旌衔锓蛛x得到各種外消旋物的純態(tài)，例如通過從惰性溶劑中重結(jié)晶。若需要可用本來已知的機(jī)械的或化學(xué)的方法將所得到的外消旋物分離成其對(duì)映體。優(yōu)選的用外消旋物與一光學(xué)活性的溶劑反應(yīng)形成非對(duì)映體。合適的溶劑為，例如光學(xué)活性酸，如D-和L-型酒石酸，二苯甲?；剖幔阴；剖幔聊X磺酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸。各種形式的非對(duì)映體可用本來已知的方法進(jìn)行分離，例如用分級(jí)結(jié)晶的方法，并且可用本來已知的方法將光學(xué)活性的式I化合物從非對(duì)映體中游離出來。
本發(fā)明還涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽在藥物制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，特別是在通過非化學(xué)途徑的生產(chǎn)中。在本文中，式I化合物至少與一種固體，液體和/或半液體賦形劑或助劑一起，并且若適當(dāng)?shù)脑挘c一種或多種其它的活性化合物共同制成適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些藥物制劑可以用作人用藥或獸藥?？赡艿妮d體是適合腸道(如口服)或非腸道給藥或局部給藥并且不與該新穎化合物發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐醇類，亞烷基二醇類，聚乙二醇類，三乙酸甘油酯，明膠，乳糖或淀粉之類的碳水化合物，硬脂酸鎂，滑石以及凡士林。使用片劑，丸劑，糖衣片，膠囊，粉劑，粒劑，糖漿，汁或滴劑，特別是用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選的是油性的或水性的溶液，以及懸浮液，乳液或植入物用于非腸道給藥以及軟膏，乳劑或粉劑用于局部給藥。也可以冷凍干燥該新穎化合物，所得冷干物用于制備注射劑。上述制劑可以是滅菌的，和/或可含有助劑，如潤(rùn)滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，緩沖物質(zhì)，著色劑，調(diào)味劑和/或香料。若有需要也可以含有一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可用于控制疾病，特別是用于消除疼痛，也可以減小局部缺血造成的損害。該化合物特別適合治療神經(jīng)變性紊亂或由于NMDA受體的甘氨酸，多胺或谷氨酸結(jié)合點(diǎn)處機(jī)能障礙造成的紊亂。
通常，此處本發(fā)明物質(zhì)，優(yōu)選的給藥劑量約為每單位劑量1和500mg之間，特別是5和100mg之間。每日劑量?jī)?yōu)選的是每公斤體重0.02和10mg之間。然而，對(duì)每一要用藥的病人的具體劑量取決于很多種因素，例如具體使用的化合物的效能，病人的年齡，體重，綜合健康狀況和性別；飲食，給藥時(shí)間和途徑，排泄速度，藥物配位及被治療的特定紊亂的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中所有溫度用℃表示。百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)。若不做其它說明，符號(hào)“S”和“R”是指哌啶環(huán)上的手性C原子構(gòu)型。
在下列實(shí)施例中，“按通常方法處理”意指若有必要，加入水或稀氫氧化鈉溶液，混合物用二氯甲烷萃取，分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜和/或結(jié)晶純化。在DM50中〔α〕＝〔α〕20D，C＝1。實(shí)施例1用3.8g NaBH4處理36.2g 1，2，3，4-四氫-6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(“A”；外消旋體；可通過1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮與氯代乙酰氯/AlCl3/DMF反應(yīng)生成6-氯乙酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮(“B”)，接著在乙醇中與(外消旋的)3-芐基哌啶在三乙胺存在下反應(yīng)得到)的725ml甲醇溶液，然后在10°下攪拌2小時(shí)。按通常方法處理(氫氧化鈉溶液/二氯甲烷)得到6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，外消旋體(“C”)。
下列化合物可通過類似的方法用NaBH4處理而得到用(S)-“A”(m.p.155-157°；〔α〕＋18.8°；可通過“B”與3S-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S)-“C”；鹽酸鹽，m.p.209-211°；〔α〕＋30.4°；用(R)-“A”(可通過“B”與3R-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R)-“C”；m.p.136-138°；鹽酸鹽m.p.209-211°；〔α〕＋37.5°；用1，2，3，4-四氫-6-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(“D”；外消旋體；可通過“B”與2-芐基哌啶反應(yīng)得到)得6-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，外消旋體(“E”)；用(S*)-“D”(可通過“B”與2S*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S*)-“E”，膠狀物；用(R*)-“D”(可通過“B”與2R*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R*)-“E”，膠狀物，用7-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-1，4-苯并惡嗪-3-酮(“F”；可通過2，3-二氫-1，4-苯并惡嗪-3-酮與氯乙酰氯反應(yīng)生成7-氯乙?；?2，3-二氫-4H-1，4-苯并惡嗪-3-酮(“G”)，然后與3-芐基哌啶反應(yīng)得到)得7-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯并惡嗪-3-酮，外消旋體(“H”)；用(S)-“F”(可通過“G”與3S-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S)-“H”；鹽酸鹽，非晶體，在130°分解；〔α〕＋25.0°；用(R)-“F”(可通過“G”與3R-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R)-“H”；鹽酸鹽，非晶體，在117°分解；〔α〕－24.5°；用7-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯并惡嗪-3-酮(“I”；外消旋體；可通過“G”與2-芐基哌啶反應(yīng)得到)得7-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫-4H-1，4-苯并惡嗪-3-酮，外消旋體(“J”)；用(S)-“I”(可通過“G”與2S*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S)-“J”；m.p.132-135°；〔α〕－26.0°；用(R)-“I”(可通過“G”與2R*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R*)-“J”；m.p.135°(在在此分解)；〔a〕+27.0°；用5-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(“K”；可通過2，3-二氫苯并咪唑-2-酮與氯乙酰氯反應(yīng)生成5-氯乙?；?2，3-二氫苯并咪唑-2-酮(“L”)，然后與3-芐基哌啶反應(yīng)得到)得5-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮，外消旋體(“M”)；用(S)-“K”(可通過“L”與3S-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S)-“M”；m.p.164-167°；〔α〕＋30.7°；用(R)-“K(可通過“L”與3R-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R)-“M”；m.p.163-166°；〔α〕－31.7°；用5-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮(“N”；可通過“L”與2-芐基哌啶反應(yīng)得到)得5-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮，外消旋體(“O”)；用(S*)-“N”(可通過“L”與2S*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S*)-“O”；用(R*)-“N”(可通過“L”與2R*-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R*)-“O”；用6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮(“P”；可通過2，3-二氫苯并惡唑-2-酮與氯乙酰氯反應(yīng)生成6-氯乙?；?2，3-二氫苯并惡唑-2-酮(“Q”)，然后與30芐基哌啶反應(yīng)得到)得6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮，外消旋體(“R”)；用(S)-“P”(可通過“Q”與3S-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(S)-“R”，非晶體，在159°分解；〔α〕＋23.8°；用(R)-“P”(可通過“Q”與3R-芐基哌啶反應(yīng)得到)得(R)-“R”，非晶體，在142°分解；〔α〕－24.0°；實(shí)施例2類似于實(shí)施例1，用NaBH4還原下列酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯并惡嗪-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氫苯并噻唑-2-酮或其對(duì)映體生成下列化合物6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮
6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.221-222°；〔α〕＋46.8°6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.201-203°；〔α〕－29.1°6-(2-(2-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2S*-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(2R*-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基喹啉-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯并惡嗪-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯并惡嗪-2-酮6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2-二氫-4H-3，1-苯并惡嗪-2-酮6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮；m.p.157-160°；〔α〕＋29.7°6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮；m.p.185-162°；〔α〕－27.9°6-(2-(3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并噻唑-2-酮6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并噻唑-2-酮6-(2-(3R-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-2，3-二氫苯并噻唑-2-酮實(shí)施例3在N2存在下將7.1g(+)β-氯二異松莰烯基甲硼烷的20ml乙醚溶液冷至-70℃并在攪拌下滴加1g(S)-“A”的15ml THF溶液。繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)，放置16小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝夭⒂盟?甲醇鹽酸溶液處理。相分離后，水相用己烷洗滌并用NaOH調(diào)至堿性。用通常的方法處理得6-(2-(3S-芐基哌啶子基)-1R*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.218-219°(分解)。
同樣地，用(S)-“A”作原料與(-)β-氯二異松莰烯基甲硼烷反應(yīng)生成6-2-(3S-芐基哌啶子基)-1S*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，，鹽酸鹽，m.p.221-223°。實(shí)施例4將100mg(S)-“A”的10ml乙醇溶液加到培養(yǎng)Rhodutorulamucilaginosa的100ml營(yíng)養(yǎng)液中，該營(yíng)養(yǎng)液中含1％的酵母提取物，2％的酪蛋白胨，2％的葡萄糖和0.1％的KH2PO4。所得混合物在28°下不斷振動(dòng)培養(yǎng)72小時(shí)。按通常的方法處理得到6-(2-3S-芐基哌啶子基)-1S*-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，鹽酸鹽，m.p.221-223°。實(shí)施例5煮沸18.9g 1，2，3，4-四氫-6-環(huán)氧乙基喹啉-2-酮(可通過“B”與NaBH4反應(yīng)生成6-(2-氯-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，接著在20°時(shí)在乙醇中用三乙胺處理得到)，17.5g3R-芐基哌啶，15g三乙胺和1000ml乙醇的混合物2小時(shí)。冷卻后按常規(guī)方法處理得6-(2-3S-芐基哌啶子基)-1-羥乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮((R)-“C”)，m.p.136-138°。實(shí)施例66-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮將20g氯化鋁(0.15mol)溶于100ml二氯甲烷中。在20℃以下攪拌分批加入7.43g 1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.05mol)。接著攪拌所得反應(yīng)混合物30分鐘。然后在不超過25℃的溫度下攪拌滴加6.98g 3-氯丙?；?0.055mol)的50ml二氯甲烷溶液，接著再攪拌所得混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后在攪拌下將所得反應(yīng)混合物加到300g冰中，抽濾出沉淀并用大量水和少量甲醇洗滌。該反應(yīng)生成一種極性稍大的產(chǎn)物，這種產(chǎn)物可通過薄層色譜，用比例為95∶5的氯仿和甲醇混合物洗脫液洗脫而分出。最后得到11.37g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產(chǎn)量的95.3％)；m.p.＞270℃。
實(shí)施例75-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮先將44.68g氯化鋁(0.335mol)加到反應(yīng)瓶中。攪拌下慢慢滴加4.9ml DMF，溫度升高到約56℃向該混合物加入6.9ml 3-氯丙酰氯(0.072mol)。然后分批慢慢加入8.07g 6-氯-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮(0.048mol)并在80℃攪拌所得混合物1小時(shí)。反應(yīng)完成后；在攪拌下將反應(yīng)混合物加到400g冰中，抽濾出沉淀并用大量水和少量丙酮洗滌。該反應(yīng)生成了一種非極性略大的產(chǎn)物，這種產(chǎn)物可通過薄層色譜法用比例為9∶1的氯仿和甲醇混合液作洗脫液分離出來。最后得9.72g 5-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮(理論產(chǎn)物的78.2％)；m.p.201-204℃。
實(shí)施例86-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4
-四氫喹唑啉-2-酮在室溫下攪拌2.39g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.01mol)，40ml乙腈，2.30g 4-(4-氟芐基)哌啶(0.01mol)和4.05g三乙胺(0.04mol)2小時(shí)。該反應(yīng)生成一種比4-(4-氟芐基)哌啶非極性略大的產(chǎn)物，可通過薄層色譜法，用比例為9∶1的氯仿和甲醇混合物作洗脫液分離出這種產(chǎn)物。反應(yīng)完成后，用水稀釋反應(yīng)混合物，抽濾出沉淀并且用丙酮洗滌。然后用硅膠柱色譜法純化所得產(chǎn)物，這樣得到的產(chǎn)物為無色晶體，用甲醇/乙醚混合物再次重結(jié)晶得2.43g 6-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產(chǎn)量的61.5％)；m.p.206-208℃。
用類似方法另外制備下列化合物用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和4-(4-氯芐基)-哌啶得5-{3-〔4-(4-氟芐基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.187-190℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫吲哚-2-酮和4-(4-氟芐基)哌啶得5-{3-〔4-(4-氟芐基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮，m.p.172-173℃用7-氯-6-〔3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹林-2-酮和4-(4-氟芐基)哌啶得6-(3-(4-(4-氟芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.151-156℃用5-氟-6-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮和4-(4-氟芐基)哌啶得5-〔3-〔4-(4-氟芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.197-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-3-甲基-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和4-芐基哌啶得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫-3-甲基苯并惡唑-2-酮，m.p.131-132℃用7--氯-6-(3-氯-1-氧代丙基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和4-芐基哌啶得6-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.146-147℃。實(shí)施例96-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮將1.60g 6-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(0.00405mol)懸浮于20ml甲醇中，邊攪拌邊用冰/水混合物冷卻下分批加入0.15g NaBH4(0.00405mol)。隨后在室溫下攪拌所得混合物16小時(shí)。為使原料完全反應(yīng)，隨后再小批量地加入一些NaBH4。然后用約50ml水稀釋以應(yīng)混合物，抽濾出所生成的沉淀，用水洗并用甲醇/水混合物重結(jié)晶。得1.11g 6-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮(理論產(chǎn)量的68.9％)；m.p.183-185℃。
用類似的方法另外制備下列化合物用7-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮和m.p.182-183℃用(－)-5-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和從95℃開始分解用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮從96℃開始分解用5-〔3-(4-芐基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫吲哚-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-芐基哌啶子基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫吲哚-2-酮和m.p.127-129℃用(－)-5-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和m.p.160-164℃用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和NaBH4℃得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚--2-酮和m.p.160-164℃用6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和m.P.146-149℃用(－)-6-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶基〕-1-羥丙基}-1，2，3，4-四氫，m.p.130-133℃用6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮仇.p.93-95℃用(＋)-{3-〔(3S)--2-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}--1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮和NaBH4得(＋)-{3-〔(3S)--2-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}--1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮m.p.128-130℃用6-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，膠狀物用6-{3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，膠狀物用7-(3-((3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮，m.p.128-132℃用7-(3-((3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-3-酮，m.p.132-140℃用6-〔3-(4-芐基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-芐基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，從94℃開始分解用(－)-6-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4，得(－)-6-{3-〔(3R)-3-芐基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，從98℃開始分解用(＋)-6-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4，得(＋)-6-{3-〔(3S)-3-芐基哌啶子基)-1-羥丙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，從98℃開始分解用6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4，得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶)-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.137-138℃用6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶)-1-羥丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.181-184℃用(－)-6-{〔3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{〔3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.182℃用6-{〔3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得用6-{〔3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基〕-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.182-185℃用(＋)-6-(3S)-3-芐基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-(3S)-3-芐基-1-哌啶基-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.123-125℃用(－)-6-(3S)-3-芐基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-(3S)-3-芐基-1-哌啶基-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮m.p.122-125℃用6-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.224-227℃用5-{3-〔4-(4-氟芐基)-哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟芐基)-哌啶子基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p218-221℃用5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得用5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.233-236℃用(-7-5-{〔3-(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(-7-5-{〔3-(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，從115℃開始分解用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得用(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氯-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，從94℃開始分解用6-氯-5-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得6-氯-5-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.246-248℃用6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，m.p.177-178℃用5-{3-〔4-(4-氨芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氨芐基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-2，3-二氫吲哚-2-酮，仇.p.154-155℃用7-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4得7-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮，m.p.140-141℃用6-(3-(4-氟芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-氟芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.220-222℃用7-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4得7-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮，膠狀物用(－)-6-{2-〔(3S)-3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4得(－)-6-{2-〔(3S)-3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮鹽酸鹽，147℃開始分解用(＋)-6-{2-〔(3R)-3-芐基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和NaBH4得(＋)-6-{2-〔(3R)-3-芐基哌啶子基)-1-羥乙基〕-5-氯-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮鹽酸鹽，144℃開始分解用(＋)-6-{2-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-二氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-{2-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，107—117℃開始分解用(－)-6-{2-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(－)-6-{2-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，非晶形體用7-〔2-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4得7-〔2-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮鹽酸鹽，238-239℃開始分解用(－)-7-{7-2-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4得(－)-7-{7-2-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜草-2-酮和NaBH4二鹽酸鹽水合物，m.p.115-118℃用(＋)-7-{2-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代乙烯-2，3，4，5-四-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4得(＋)-7-{2-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和NaBH4二鹽酸鹽水合物，m.p.115-118℃用(＋)-6-(2-((3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4得(＋)-6-(2-((3S)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.119-120℃用(－)-6-(2-((3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和NaBH4，得(－)-6-(2-((3R)-3-芐基-1-哌啶基)-1-羥乙基-5-氯-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮，m.p.119-125℃用5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.244-247℃用(－)-5-{3-(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(－)-5-{3-(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮〔d〕20＝-15.1°(DMSO)用(＋)-5-{3-(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(＋)-5-{3-(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4〔d〕D20＝-15.8°(DMSO)用5-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-羥丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.202-205℃實(shí)施105-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮a)將類似于實(shí)施例6制備的5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮2.25g(0.01mol)溶于40ml乙腈中。攪拌下向此混合物中加入1.75g4-芐基哌啶(0.01mol)和3.04g三乙胺(0.03mol)。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后用100ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)液并加入70ml水振搖。分層并分離。有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑。得3.64g 5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮。b)如同a)一樣進(jìn)行反應(yīng)，但反應(yīng)中生成的沉淀經(jīng)抽濾并水洗幾遍。然后將粗產(chǎn)物溶于200ml二氯甲烷和10ml甲醇中。過濾所得溶液并干燥。干燥后減壓蒸除溶劑混合物。殘余物用硅膠柱色譜法分離，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫液，除反應(yīng)產(chǎn)物外還得到非極性雜質(zhì)。所得黃色結(jié)晶狀產(chǎn)物在丙酮中煮沸并重結(jié)昌。得1.52g 5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧化丙基〕-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮(理論產(chǎn)量的41.9％)；m.p183-186℃。
用類似的方法另外制備下列化合物用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和4-芐基哌啶得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，m.p.161-162℃用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和4-芐基哌啶得7-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧丙基〕-2，3，4，5-四氫-1H-1苯并氮雜-2-酮，膠狀物用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮和3-R-芐基哌啶得7-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮，膠狀物用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮和4-芐基哌啶得5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氫-12H-苯并咪唑-2-酮，m.p.205-206℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫-1-甲基-苯并咪唑-2-酮和4-芐基哌啶得5-(3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氫-1-甲基-苯并咪唑-2-酮，m.p.154-157℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮和3-R-芐基哌啶得(－)-5-{3-〔(3R)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.193-194℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氫苯并咪唑-2-酮和3-S-芐基哌啶得(＋)-5-{3-〔(3S)-3-芐基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，m.p.192-194℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-2-酮和4-芐基哌啶得6-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氫喹唑啉-2-酮，m.p.196-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮和4-(4-氟芐基哌啶得6-{3-〔4-(4-氟芐基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫苯并惡唑-2-酮，m.p.168-173℃。
實(shí)施例115-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代苯并咪唑?qū)?shí)施例10的反應(yīng)產(chǎn)物3.64g(0.01mol)懸浮于40ml甲醇中。邊攪拌邊在冰/水混合物冷卻下分批向所得懸浮液中加入0.38g(0.01mol)NaBH4。隨后在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)。用60ml水稀釋所得反應(yīng)混合物并再攪拌30分鐘。抽濾出生成的沉淀并與50ml甲醇共煮直至形成細(xì)的淡黃色晶體。抽濾出晶體并用乙醚洗滌。得2.34g5-〔3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代苯并咪唑(理論產(chǎn)量的64.1％)；m.p240-244℃。
下列實(shí)施例涉及的是藥物制劑實(shí)施例A注射瓶用2N的鹽酸將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水溶液調(diào)至PH6.5，過濾滅菌，裝入注射用的小瓶中，無菌條件下凍干并無菌地密封。每一注射用小瓶中含5mg活性化合物。實(shí)施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g豆卵磷脂，1400g可可油共熔，倒入模子中冷卻即可。每一粒栓劑含20mg活性化合物。實(shí)施例C溶液將1g式I活性化合物，9.38g NaH2PO4×2H2O，28.48gNa2HPO4×12H2O和0.1g氯化芐烷銨加到940ml雙蒸水中配成溶液。調(diào)此溶液的PH至6.8，補(bǔ)加雙蒸水至1升并照射滅菌。這種藥水可被用作，例如滴眼液。
實(shí)施例D軟膏500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合而成。
實(shí)施例E片劑用常規(guī)方法將1kg式I活性化合物，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，每片含10mg活性化合物。實(shí)施例F糖衣片類似于實(shí)施例E壓片，然后按常規(guī)方法外包含蔗糖，土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的糖衣。
實(shí)施例G膠囊按常規(guī)方法將2kg式I活性化合物填充到硬的明膠膠囊中做成每粒含20mg活性化合物的膠囊。實(shí)施例H安瓿將1kg式I活性化合物的60升雙蒸水溶液過濾滅菌，裝入安瓿，無菌條件下凍干并無菌密封。每支安瓿中含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I芐基哌啶衍生物及其鹽 其中R1是H，Hal或硝基，R2是未取代的或在哌啶環(huán)2-，3-，或4-位上被Hal取代的芐基，條件是如果x是-CO-，y和z是-CH2-以及R1是H時(shí)，R2≠4-芐基，R3是H或A，x是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者當(dāng)x是-CO-以及Z是-NH-或-NA-時(shí)y為-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或-鍵，此處，基團(tuán)x，y和z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但x-y或y—z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6個(gè)C原子的烷基，B＝是O，H＋OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
2.a)1，2，3，4-四氫-6-(1-羥基-2-(3-芐基-哌啶子基)乙基)喹啉-2-酮，該化合物的非對(duì)映體和對(duì)映體，以及這些化合物的鹽。b)5-〔3-(4-芐基哌啶子基)-1-羥丙基〕-2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑。c)5-{3-〔4-(4-氟芐基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮。
3.制備權(quán)利要求1中的式I芐基哌啶衍生物及其鹽的方法，其特征在于一種式II化合物 其中E1是O或H＋OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化的OH基或E1和E2可共同為O原子并且R1，R3，x，y，z和n具有給定含義，與一種式III化合物反應(yīng) 其中R2具有給定含義，和/或特征在于用一種還原劑處理一種化合物，該化合物含有一個(gè)或多個(gè)可還原基團(tuán)和/或一條或多條附加鍵代替一個(gè)或多個(gè)H原子，否則其與式I相當(dāng)，和/或特征在于用一種酸處理一種已得到的式I的堿，將其轉(zhuǎn)變成它的一種酸加成鹽。
4.生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于將一種權(quán)利要求1中的式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體，液體或半液體賦形劑和/或助劑一起配制成適當(dāng)劑型。
5.藥物制劑，其特征在于這種藥物制劑至少含有一種權(quán)利要求1中通式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療局部缺血癥的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的鹽在控制疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
式I芐基哌啶衍生物及其鹽對(duì)氨基酸受體結(jié)合點(diǎn)顯示出高親合性并適于治療神經(jīng)變性紊亂。其中取代基見說明書。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1128762SQ9511855
公開日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1995年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月31日
發(fā)明者H·普魯徹, R·戈特施利赫, J·萊布羅克, H·施瓦茨 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司