專利名稱：(e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的如-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-#-{4-甲基_3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其制備方法，涉及合成所述依^-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基tV-{4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物的中間體及其制備方法，并涉及所述(幻-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基tV-{4-甲基-3-[4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
伊馬替尼是第一個(gè)在了解癌癥的病因后合理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)并取得了顯著成效的腫瘤治療藥物，它的開(kāi)發(fā)成功不僅是酪氨酸激酶抑制劑發(fā)展中的里程碑，更可以說(shuō)是癌癥治療的一個(gè)里程碑，使人們看到了以BCR/ABL酪氨酸激酶為靶點(diǎn)藥物的良好應(yīng)用前景。但是由于伊馬替尼的作用靶點(diǎn)比較單一，治療腫瘤范圍比較狹窄，而且已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，使得單一藥物已經(jīng)不能滿足臨床治療的要求，需要多種藥物的聯(lián)合給藥才能起到較好的療效。相對(duì)于多種單靶點(diǎn)藥物聯(lián)用來(lái)說(shuō)，多靶點(diǎn)藥物具有更多優(yōu)越性，可避免產(chǎn)生藥物相互作用，作用全面，不良反應(yīng)減少，且患者的依從性更佳(劉文虎，王仕寶，陰新強(qiáng).多靶點(diǎn)藥物及其研發(fā)[J].藥學(xué)進(jìn)展，2011，(2) : 5-13.)。多靶點(diǎn)抑制劑是腫瘤治療和藥物開(kāi)發(fā)的新方向，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，多靶點(diǎn)藥物的治療效果優(yōu)于單靶點(diǎn)藥物(劉靖，王林，楊曉明.多靶點(diǎn)蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009, 36 (3) : 161-171.)。目前，酪氨酸激酶抑制劑是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)，該類抑制劑為各類實(shí)體瘤的預(yù)防和治療提供了新的思路，其毒副作用遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物，且不易產(chǎn)生耐藥性。單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤效果不夠理想，故多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。研究表明，如何克服和降低突變帶來(lái)的影響是解決藥物耐藥性的一個(gè)有效途徑。甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)中酰胺部分通過(guò)氫鍵與受體結(jié)合，是重要結(jié)合位點(diǎn)，在保留伊馬替尼2-芳氨基嘧啶結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，根據(jù)插烯規(guī)律以肉桂酰胺代替苯甲酰胺對(duì)酰胺部分進(jìn)行修飾，適當(dāng)增加化合物分子的柔性，以降低因突變引起的位阻效應(yīng)對(duì)化合物與受體結(jié)合的影響；增加新的結(jié)合位點(diǎn)，從而加強(qiáng)化合物與受體的親和力。(幻-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N- {4-甲基-3- [4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物是一類新型化合物，現(xiàn)有技術(shù)中并無(wú)相關(guān)報(bào)道，因此開(kāi)發(fā)此類新型化合物，并期望其能在提高親水性的同時(shí)，增強(qiáng)抗癌活性，從而發(fā)現(xiàn)具有多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑特點(diǎn)的抗癌新藥，是我們研究的主要方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎的(幻-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N- {4-甲基-3- [4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物，并對(duì)此類化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行探討，尋找水溶性好、活性高的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，創(chuàng)制抗
癌新藥。本發(fā)明提供的(烈-3-[2_溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基_3_[4_(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，結(jié)構(gòu)如下式
權(quán)利要求
1.(E) -3- [2-溴-5- (3-取代丙氧基)]苯基-N- {4-甲基-3- [4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，具有如下結(jié)構(gòu)特征
2.按照權(quán)利要求I所述如-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，其特征在于R為哌嗪基，3-甲基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，嗎啉基或二甲氨基，其中雙鍵為萬(wàn)式。
3.按照權(quán)利要求I所述的如-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，其特征在于，所述的藥用鹽為依^-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-Λ/-{4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物的甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽或檸檬酸鹽。
4.按照權(quán)利要求I所述的如-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，其特征在于，所述的藥用鹽為依^-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-Λ/-{4-甲基-3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物的甲磺酸鹽。
5.一種如權(quán)利要求I所述依^-3-[2_溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-#-{4-甲基_3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類的制備方法，其特征在于(E)- ,-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基tV-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合由中間體2-#-(5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶與2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯成酰氨，再與酸成鹽制得； 所述的取代丙氧基中取代基為哌嗪基，3-甲基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，哌啶基，四氫吡咯基，嗎啉基，二甲氨基，二乙氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的如-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基_3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類的制備方法，其特征在于所述中間體2-#- (5-氨基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶通過(guò)如下方法合成，以鄰甲基苯胺為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)生成2-甲基-5-硝基苯胺，與氨基腈反應(yīng)得#-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸鹽；另外3-乙酰基吡啶與N, 二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)得3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮，3-二甲氨基-1-(吡啶-3-基)丙烯酮與#-(2-甲基-5-硝基苯基)胍硝酸鹽在NaOH作用下環(huán)合成2tV_(5_硝基-2-甲基苯基)氨基-4-(吡啶-3-基)嘧啶，經(jīng)水合肼還原制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的仞-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-ΛΜ4-甲基_3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類的制備方法，其特征在于所述中間體2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯通過(guò)如下方法合成，3-氯丙胺(其中氨基為哌嗪基，3-甲基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，哌啶基，四氫吡咯基，嗎啉基，二甲氨基，二乙氨基)與2-溴-5-羥基苯甲醛反應(yīng)得2-溴-5- (3-取代丙氧基)苯甲醛，2-溴-5- (3-取代丙氧基)苯甲醛與丙二酸經(jīng)克腦文格爾反應(yīng)生成2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酸，用草酰氯氯代得2-溴-5-(3-取代丙氧基)苯丙烯酰氯。
8.—種藥物組合物，其特征在于，所述組合物是由權(quán)利要求I所述的(幻-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基tV-{4-甲基-3-[4-(卩比啶-3-基)嘧啶_2_基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽和藥學(xué)上可被接受的賦形劑組成的。
9.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述依^-3-[2_溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-#-{4-甲基_3-[4-(批啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類在制備抗癌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類，其具有如下結(jié)構(gòu)特征，其中R為哌嗪基，3-甲基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，哌啶基，四氫吡咯基，嗎啉基，二甲氨基，二乙氨基，其中雙鍵為E式。本發(fā)明還涉及該化合物及其藥用鹽的制備方法以及含有該化合物的組合物。本發(fā)明的(E)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-N-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺類化合物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法簡(jiǎn)單可行，易操作。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102911157SQ20111021938
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月2日
發(fā)明者王小琴, 徐莉英, 董金華, 夏明鈺, 池島喬 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)