專利名稱：miRNA-29表達拮抗劑及其在預防和治療主動脈瘤中的用途的制作方法
miRNA-29表達拮抗劑及其在預防和治療主動脈瘤中的用途發(fā)明領域
本發(fā)明涉及微RNA (miRNA-29)的表達和/或功能的拮抗劑，其用于預防和/或治療主動脈瘤。還公開了用于鑒定miRNA-29拮抗劑的方法、包含所述miRNA-29拮抗劑的藥物組合物以及用于在需要這類治療的個體中預防和治療年齡相關性主動脈瘤形成的方法。
發(fā)明背景
目前，人類壽命的延長遇到年齡相關的心血管疾病的患病率增加的代價(Lakatta EC. Age-associated cardiovascular changes in health:impact on cardiovascular disease in older persons. Heart Fail Rev. 2002; 7:29-49)。具有高死亡率的一種具體疾病狀態(tài)為主動脈瘤形成以及后續(xù)的主動脈血管破裂。主動脈瘤(AA)是典型的年齡相關疾病，其影響約9%的老年人并導致大量的死亡(Singh K, Bonaa KH, Jacobsen BK, Bjork LjSolberg S. Prevalence of and Risk Factors for Abdominal Aortic Aneurysms in a Population-based Study:The Tromso Study. Am J Epidemiol. 2001;154:236-244)
AA的發(fā)生率仍在增加，意味著諸如通過針對血壓的目前主要的預防性醫(yī)療保健策略在降低AA方面不是顯著有效·的。外科手術目前是先進的治療；然而，這種外科手術介入與顯著的發(fā)病率和死亡率相關，例如，由于大的術前和術后死亡率，僅10-25%的患者幸免于破裂。在機械學水平上，人類病理學部分的分析表明AA的形成和破裂特征在于血管壁的變薄。細胞外基質(zhì)的形成降低或破壞被認為是導致血管壁變薄的關鍵病理生理學過程 (Guo DC, Papke CL, He R, Milewicz DM. Pathogenesis of thoracic and abdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci. 2006;1085:339-352).
微RNA(miRNA)目前已經(jīng)顯現(xiàn)為多個(病理)生理學過程的關鍵調(diào)節(jié)劑。miRNA 是短的非編碼RNA，其通過誘導靶mRNA的降解或通過阻斷蛋白翻譯而調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)錄后表達。miRNA被表達為折疊成莖環(huán)結構的前體轉(zhuǎn)錄本。隨后,前體miRNA通過Drosha和Dicer 核酸酶而被消化，從而產(chǎn)生成熟miRNA雙鏈體，其然后被引入miRNA相關的RNA誘導的沉默復合物(RISC)。然而，成熟miRNA僅一條鏈被保留在復合物中，并且將提供與靶mRNA的結合。沉默的基因轉(zhuǎn)錄本內(nèi)的靶序列區(qū)域主要發(fā)現(xiàn)位于各自mRNA的未翻譯區(qū)域；miRNA優(yōu)選在它們的靶mRNA的3’未翻譯區(qū)域中結合，并且促進翻譯抑制或mRNA降解。
然而，各種研究表明特異性miRNA控制血管生長和心功能(Urbich C，Kuehbacher A,Dimmeler S. Role of microRNAs in vascular diseases;inflammation,and angiogenesis. Cardiovasc Res. 2008; 79:581-588) ,miRNA 在 AA 形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂中的參與以及年齡對血管miRNA表達的影響是未知的。
圍繞miRNA29的微RNA家族已知為心組織中纖維化的關鍵調(diào)節(jié)劑。WO 2009/018493表明miRNA-29家族的成員，即miRNA_29a、b和c在對應激反應的心臟組織中下調(diào)，并且在耐受應激和纖維化的小鼠的心臟組織中上調(diào)。然而，在WO 2009/018493中未公開主動脈瘤形成。
同樣，WO 2008/042231公開了 miRNA表達在心臟疾病中的治療啟示。發(fā)現(xiàn)在心肌細胞中的改變的miRNA表達引起對心力衰竭中各種基因轉(zhuǎn)錄的廣泛影響。例如，miR-1調(diào)節(jié)調(diào)鈣蛋白表達水平。預期的miR-1靶標包括多個能引起心力衰竭發(fā)病機理的靶標，其中， Calml和Calm2為心臟中的主要調(diào)鈣蛋白異構體。該申請建議使用在受累心臟組織中特異性表達的miRNA作為治療靶標。
WO 2009/018493公開了 miR_29a至c拮抗劑作為促纖維化作用劑的用途，其使脈管系統(tǒng)中的軟斑塊轉(zhuǎn)化為纖維化組織以防止心肌梗死。
多個其他的微RNA為心臟疾病起始中的關鍵調(diào)節(jié)劑。Silvestri等人評論了 MiR-29參與心肌梗死后的纖維化反應，而miR-21可以在血管成形后再狹窄中發(fā)揮重要作用。MiR-208參與心力衰竭中收縮蛋白向胚胎基因表達模式的改變。MiR-I 影響在心肌梗死之后對心律失常的易感性(Silvestri P等人，MicroRNAs and ischemic heart disease:towards a better comprehension of pathogenesis,new diagnostic tools and new therapeutic targets. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2009Jun;4(2) : 109-18)。
miRNA-29在心肌梗死中的表達是研究吡格列酮(PPAR-Y激動劑)針對心肌缺血再灌注損傷的保護性作用的起始點。在向大鼠給予吡格列酮之后，miRNA-29a和 miRNA-29c顯著較少地表達。有趣地,miRNA_29a和miRNA_29c的微RNA拮抗劑(antagomir) 顯著降低經(jīng)過IR損傷的心臟中的心肌梗塞尺寸和細胞凋亡。這可能是由于心臟中抗凋亡因子(Mcl_2)的表達增加(Ye Y,等人，Down-regulation of microRNA-29by antisense inhibitors and a PPAR-{gamma}agonist protects against myocardial ischemia-reperfusion injury, Cardiovasc Res. 2010Feb 17)。此夕卜，Golledge 等人 (在 Golledge J,等人 Peroxisome proliferator-activated receptor ligands reduce aortic dilatation in a mouse model of aortic aneurysm. Atherosclerosis.2010 May; 210 (I) : 51-6. Epub20090ct 29.中)公開了骨橋蛋白與人類腹主動脈瘤(AAA)相關，并且在體外研究中，暗示了通過過氧化物酶體增殖物-激活的受體(PPAR)連接來下調(diào)該細胞因子。同樣，Jones等人(在Jones A,等人Rosiglitazone reduces the development and rupture of experimental aortic aneurysms. Circulation. 2009Jun 23; 119 (24) : 3125-32. Epub 2009Jun 8.中)公開了羅格列酮，即過氧化物酶體增殖物-激活的受體-Y激動劑，降低動脈瘤擴張或破裂。使用羅格列酮的預治療或后治療降低小鼠模型中的主動脈擴張和破裂。使用羅格列酮預治療的動物中的損傷降低伴隨著炎癥介質(zhì)的表達降低。描述需要闡明準確機制的其它研究。然而，在這些公開中，配體或羅格列酮或吡格列酮的作用完全與本發(fā)明涉及的機制無關。
盡管沒有藥物治療被認證并可用于治療主動脈瘤形成、風險因子修飾以及預防性治療，但在最近的15年里，使用他汀類藥物和ACE抑制劑已經(jīng)降低由于動脈粥樣硬化而導致的死亡率。然而，更重要地，由于壽命期望的增加和總?cè)巳旱哪挲g增加，所以預期年齡相關的疾病，例如動脈瘤形成將進一步隨時間而增加。因此，迫切需要有效的治療。治療性干擾異常的血管重構的目前嘗試集中于改良與血管壁結構的改變相關的炎性反應。然而，沒有一種治療選擇修飾血管壁的組織弱化。阻斷膠原_降解蛋白酶的特異性介入或炎性細胞募集的抗體導向抑制結果是不成功的。
發(fā)明概述
根據(jù)上述現(xiàn)有技術以及目前用于主動脈瘤的預防性或治療性策略的限制，本發(fā)明的目的在于提供用于預防和/或治療在老年人中常診斷出的主動脈瘤的新型診斷和治療策略。
在第一方面，通過用于預防和/或治療哺乳動物、優(yōu)選人類的主動脈瘤形成的 miRNA-29表達和/或功能拮抗劑來解決上述問題。通過使用生物信息學方法，發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠相比，mir-29家族(mir-29a、b和c)為本發(fā)明環(huán)境中所研究的20個調(diào)節(jié)的miRNA中功能性影響年老小鼠的主動脈中的mRNA水平的唯——個。
主動脈瘤形成由膠原、原纖維蛋白的分解，血管平滑肌細胞的凋亡，以及炎性細胞的募集誘發(fā)。
本發(fā)明所述的拮抗劑特別可用于預防與動脈血管弱化有關的疾病和事件，例如急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍動脈閉塞性疾病、缺血性發(fā)作、主動脈瘤形成和主動脈破裂。優(yōu)選地，本發(fā)明的拮抗劑用于預防和/或治療疾病狀態(tài)，包括i)由于動脈粥樣硬化而產(chǎn)生的主動脈中的動脈瘤形成；ii)由于遺傳因素而產(chǎn)生的主動脈中的動脈瘤形成，例如在馬凡氏綜合征中；iii)在患有二葉式主動脈瓣形成的患者中的主動脈瘤形成；以及iv) 年齡依賴性主動脈瘤形成。因此，在一個實施方案中，所述主動脈瘤形成能在年老哺乳動物中發(fā)生，由此為年齡相關性的。在另一實施方案中，所述主動脈瘤形成能由于遺傳狀態(tài)而發(fā)生和/或為疾病相關性的。兩種實施方案還能同時發(fā)生。
在本發(fā)明語境中的術語“主動脈破裂”涉及其中主動脈(身體中最大的動脈)由于擴張而撕裂或破裂的疾病狀態(tài)，特別是由于主動脈瘤的緣故或由于動脈粥樣硬化斑塊的形成。
在本發(fā)明語境中的術語“預防”應理解為旨在避免負面事件發(fā)生的醫(yī)療介入，所述負面事件很可能導致患有疾病的患者的疾病狀態(tài)的惡化或者健康和/或生病個體的損傷或死亡。
在一個實施方案中，miRNA-29表達和/或功能拮抗劑用于主動脈瘤(AA),所述主動脈瘤特征在于由于血管壁變薄而產(chǎn)生的主動脈的局部擴張。
因此，在另一實施方案中，本發(fā)明的拮抗劑用于預防和/或治療年齡相關性主動脈瘤，其中所述主動脈瘤(優(yōu)選年齡相關性的)還涉及主動脈組織中的細胞外基質(zhì)蛋白的基因下調(diào)，所述細胞外基質(zhì)蛋白例如膠原、原纖維蛋白或彈性蛋白，所述基因例如COLl Al、 COLl A2、C0L1 A3、ELN 和 / 或 FBNl。
在本發(fā)明的又一實施方案中，miRNA-29的表達和/或功能的拮抗劑選自 miRNA-29a、miRNA-29b和miRNA_29c的表達和/或功能的拮抗劑,特別是miRNA_29b的表達和/或功能的拮抗劑。
本發(fā)明的拮抗劑在另一實施方案中為選自以下的拮抗劑反義DNA-和/或 RNA-寡核苷酸、反義2’-0_甲基寡核糖核苷酸、包含磷硫酰鍵的反義寡核苷酸、包含鎖核酸 LNA 堿基的反義寡核苷酸、嗎啉代反義寡核苷酸、PPAR- Y激動劑、微RNA拮抗劑及其混合物。
因為miRNA通過沃森-克里克堿基配對而靶向它們的mRNA，因此優(yōu)選地，miRNA-29 的拮抗劑為反義寡核苷酸，其與miRNA互補并且與內(nèi)源mRNA靶標競爭性地與miRNA堿基配對。對于本發(fā)明的目的，反義寡核苷酸的序列與miRNA-29(a至c)的補體和/或其種子序列為50%相同，優(yōu)選為與miRNA-29 (a至c)補體和/或其種子序列60%、70%、80%、90%或 95%相同，并且最優(yōu)選為100%相同。此外，特別優(yōu)選地，反義寡核苷酸被化學地修飾以改善反義寡核苷酸和miRNA之間的雙鏈體的熱穩(wěn)定性。優(yōu)選的化學修飾包括例如，雙環(huán)高親和性RNA類似物，其中糖-磷酸主鏈中的呋喃糖環(huán)通過引入2’ -O, 4’ -C-亞甲基橋(LNA -antimiR)而化學地鎖在RNA模擬N-型構象中。其它的優(yōu)選化學修飾的寡核苷酸包括嗎啉代(morpholinos)寡核苷酸、2’ -O-甲基寡核苷酸、2’ -O-甲氧基乙基寡核苷酸，以及膽固醇結合的2’ -O-甲基修飾的寡核苷酸(微RNA拮抗劑)。
在本發(fā)明語境中的拮抗劑還包括能通過抑制微RNA表達或通過抑制微RNA的沉默功能而抑制miRNA-29的任何物質(zhì)。因此，干擾微RNA途徑的任何化合物能夠為本發(fā)明的拮抗劑，例如通過抑制蛋白Pasha、Drosha、Dicer或Argonaut家族蛋白的功能。此外，抑制前體微RNA或miRNA-29的任何化合物，例如聚合酶II或III的抑制劑，為miRNA-29表達的候選拮抗劑。成熟miRNA還用作設計miNRA-29功能抑制劑的靶標。具有與微RNA精確的或錯配的互補性的核酸可以用于抑制或競爭內(nèi)源miRNA-29與其靶mRNA的結合。如何設計這類miRNA抑制劑在本領域中公知。
在另一實施方案中，通過藥物-洗脫支架或通過氣球向動脈組織給予本發(fā)明的拮抗劑。優(yōu)選地，藥物洗脫支架或氣球由生物可吸收材料制成。應理解，任何適于將藥物局部遞送入血管內(nèi)部的裝置可用于本發(fā)明的環(huán)境中。
通過用于鑒定miRNA_29a至c拮抗劑的方法，在另一方面解決本發(fā)明的目的，所述方法包括
(a)使細胞與候選化合物接觸；
(b)評價miRNA_29a至c活性或表達；以及
(c)將步驟(b)中的活性或表達與不存在候選化合物下的miRNA_29a至c的活性或表達進行比較，
其中，與步驟(c)相比，在步驟(b)中測量的miRNA_29a至c活性或表達的下降表示候選化合物為miRNA-29a至c的拮抗劑。
合適的細胞能選自血管壁細胞、主動脈起始細胞或源自哺乳動物血管的其他細胞，例如，優(yōu)選為內(nèi)皮細胞(EC)和/或平滑肌細胞(SMC)，其在其他優(yōu)選的實施方案中重組地或固有地表達或優(yōu)選地過表達基質(zhì)基因，例如，膠原、原纖維蛋白或彈性蛋白的基因，例如 COLl AUCOLl A2、C0L1 A3、ELN 和 / 或 FBNl。
在其他實施方案中，本發(fā)明的方法包括使細胞與候選化合物在體外和/或體內(nèi)接觸。
又一實施方案則涉及本發(fā)明的方法，其中所述候選化合物為蛋白、肽、多肽、多核苷酸、寡核苷酸或小分子。
在其他實施方案中，評價miRNA_29a至c的表達包括Northern印跡法或RT-PCR。 然而，用于鑒定和量化微RNA的許多技術在本領域中已知。除了 Northern印跡法或PT-PCR， 評價微RNA表達能通過微RNA表達陣列、熒光核酸探針(例如與膜或珠結合的)、以及基于抗體的測定系統(tǒng)而進行。在間接方法中，還通過體外或體內(nèi)報告基因測定來進一步測量微 RNA的活性。例如，本領域技術人員能在沒有掌握本發(fā)明技能的情況下設計基于miRNA-29 家族的種子序列的報告基因測定，其允許簡單篩選候選miRNA-29拮抗劑。在這類方法中，miRNA的靶序列能被引入所選報告基因的3’或5’未翻譯區(qū)域。該miR-敏性構造則轉(zhuǎn)化為合適的細胞表達系統(tǒng)，其隨后開始與候選化合物接觸。在與對照樣本中報告基因的活性比較下，與化合物接觸的樣本中報告基因的活性產(chǎn)生與測試化合物的抑制作用相關的信息。
在另一實施方案中，本發(fā)明的用于鑒定miRNA29a至c拮抗劑的方法包括評價由 miRNA-29a至c調(diào)節(jié)的基因的表達或活性，例如，膠原、原纖維蛋白或彈性蛋白的基因，例如，COLl AUCOLl A2、C0L1 A3、ELN 和 / 或 FBNl。
在本發(fā)明另一方面中，通過包含miRNA-29、特別是miRNA_29a至c的拮抗劑的藥物組合物解決上述問題。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括選自以下的 miRNA-29拮抗劑反義DNA-和/或RNA-寡核苷酸、反義2’_0_甲基寡核糖核苷酸、包含磷硫酰鍵的反義寡核苷酸、包含鎖核酸LNA 堿基的反義寡核苷酸、嗎啉代反義寡核苷酸、 PPAR- Y激動劑、微RNA拮抗劑及其混合物，特別是miRNA-29a至c的微RNA拮抗劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，miRNA-29a至c拮抗劑包括與miRNA_29a、miRNA_29b、miRNA-29c或其組合的成熟序列互補的序列。
盡管可能地，對于治療用途，miRNA_29a至c表達和/或功能的拮抗劑可以以化學原料的形式而給予，但優(yōu)選以藥物組合物的形式提供活性成分。因此，在其他方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含與藥物可接受的載體和/或賦形劑相聯(lián)合的miRNA-29a至c表達和/或功能拮抗劑或其藥物可接受的衍生物。載體和/或賦形劑必須在與制劑的其他成分相容且對其接受者無害的含義上為“可接受的”。
在其他方面，通過預防和/或治療有需要的個體中的主動脈瘤形成的方法來解決本發(fā)明的目的，所述方法包括下列步驟
(a)確定患有主動脈瘤的個體；以及
(b)向所述個體給予miRNA-29表達或功能拮抗劑。
在本發(fā)明的語境中需要預防和/或治療主動脈瘤形成的個體優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人類，其被診斷患有主動脈中的動脈瘤。此外，還包括具有發(fā)展主動脈瘤的增加的風險的個體，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選為人類。
在一個實施方案中，本文上述所公開的方法是優(yōu)選的，其中miRNA-29拮抗劑選自反義DNA-和/或RNA-寡核苷酸、反義2’ -O-甲基寡核糖核苷酸、包含磷硫酰鍵的反義寡核苷酸、包含鎖核酸LNA 堿基的反義寡核苷酸、嗎啉代反義寡核苷酸、PPAR- Y激動劑、 微RNA拮抗劑及其混合物，并且特別選自miRNA-29a至c的微RNA拮抗劑。在特別優(yōu)選的實施方案中，miRNA-29a至c的拮抗劑包括與miRNA_29a、miRNA_29b、miRNA-29c或其組合的成熟序列互補的序列。
在接下來的實施方案中，預防和/或治療有需要的個體中的主動脈瘤的方法是優(yōu)選的，其中通過腸胃外給藥或直接注射進主動脈組織來給予miRNA-29拮抗劑。拮抗劑的這類給藥優(yōu)選包括口服給藥、經(jīng)皮給藥、緩釋給藥、控釋給藥、延時釋放給藥、栓劑給藥、導管給藥、藥物_洗脫支架給藥、氣球給藥或舌下給藥。
在其他實施方案中，本發(fā)明的預防和/或治療主動脈瘤形成的方法包括向所述個體給予第二治療。優(yōu)選地，所述第二治療選自引入支架或氣球。更優(yōu)選地，所述第二治療與 miRNA-29拮抗劑同時給予，或其中所述第二治療在miRNA-29之前或之后給予。
優(yōu)選本發(fā)明的預防和/或治療年齡相關性主動脈瘤形成的方法的其他實施方案，其中在給予miRNA-29拮抗劑之后，在所述個體中改善了血管壁變薄和/或細胞外基質(zhì)蛋白形成降低或破壞的一個或多個癥狀。
下列附圖
和實施例僅用于闡述本發(fā)明，而不應解釋為將本發(fā)明的范圍限制在實施例所述的本發(fā)明具體實施方案中。對于本發(fā)明的目的，所引用的所有參考以其整體形式通過引用并入本文。
本發(fā)明的實施例涉及附圖，其中
圖I表示miRNA和mRNA表達的生物信息學分析，以鑒定靶向mRNA表達的miRNA。 (A)使用6核苷酸長度的字段的Sylamer圖片。具有最高峰的“字段”反應了 miRNA-29種子序列。(B)miRNA分數(shù)的柱狀圖。分數(shù)如下
權利要求
1.miRNA-29表達和/或功能拮抗劑，其用于預防和/或治療哺乳動物的主動脈瘤形成。
2.如權利要求I所述的拮抗劑,其中所述主動脈瘤為腹主動脈瘤(AAA)。
3.如權利要求I所述的拮抗劑,其中所述主動脈瘤形成還包括主動脈血管的弱化和/ 或主動脈破裂。
4.如權利要求I至3中任一權利要求所述的拮抗劑，其中所述主動脈瘤還包括主動脈組織中細胞外基質(zhì)蛋白的基因的下調(diào)，所述細胞外基質(zhì)蛋白例如膠原、原纖維蛋白或彈性蛋白，所述基因例如COLl AUCOLl A2、C0L1 A3、ELN和/或FBNl。
5.如權利要求I至4中任一權利要求所述的拮抗劑，其中所述miRNA-29選自 miRNA-29a、miRNA-29b 和 miRNA_29c，特別為 miRNA_29b。
6.如權利要求I至5中任一權利要求所述的拮抗劑，其中所述拮抗劑選自反義DNA-和 /或RNA-寡核苷酸、反義2’-0_甲基寡核糖核苷酸、包含磷硫酰鍵的反義寡核苷酸、包含鎖核酸LNA 堿基的反義寡核苷酸、嗎啉代反義寡核苷酸、PPAR- Y激動劑、微RNA拮抗劑及其混合物。
7.如權利要求I至6中任一權利要求所述的拮抗劑，其中通過藥物-洗脫支架或通過氣球向所述主動脈組織給予所述拮抗劑。
8.用于鑒定miRNA-29a至miRNA_29c的拮抗劑的方法，其包括(a)使細胞與候選化合物接觸；(b)評價miRNA_29a至miRNA_29c中至少一個的活性或表達；以及(c)將步驟(b)中的所述活性或表達與不存在候選化合物下的miRNA-29a至 miRNA-29c的活性或表達進行比較，其中，與步驟(c)相比，在步驟(b)中測量的miRNA-29a至miRNA-29c的活性或表達的下降表示所述候選化合物為miRNA-29a至miRNA_29c的拮抗劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中使所述細胞與所述候選化合物體外或體內(nèi)接觸。
10.如權利要求8或9所述的方法，其中所述候選化合物為蛋白、肽、多肽、多核苷酸、寡核苷酸或小分子。
11.如權利要求8至10中任一權利要求所述的方法，其中評價所述miRNA-29a至 miRNA-29c的表達包括Northern印跡法或RT-PCR。
12.如權利要求8至11中任一權利要求所述的方法，其中評價miRNA29-a至miRNA-29c 的活性包括評價由miRNA-29a至miRNA-29c調(diào)節(jié)的基因的表達或活性，例如，膠原、原纖維蛋白或彈性蛋白的基因，所述基因例如COLl AUCOLl A2、C0L1 A3、ELN和/或FBNl。
13.藥物組合物，其包含miRNA-29的拮抗劑、特別是miRNA_29a至miRNA-29c的拮抗劑。
14.如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述miRNA-29的拮抗劑選自反義DNA-和 /或RNA-寡核苷酸、反義2’-0_甲基寡核糖核苷酸、包含磷硫酰鍵的反義寡核苷酸、包含鎖核酸LNA 堿基的反義寡核苷酸、嗎啉代反義寡核苷酸、PPAR- Y激動劑、微RNA拮抗劑及其混合物，并且特別為miRNA-29a至miRNA_29c的微RNA拮抗劑。
15.如權利要求13或14所述的藥物組合物，其中所述miRNA-29a至miRNA-29c的拮抗劑包括與miRNA_29a、miRNA_29b、miRNA_29c或其組合的成熟序列互補的序列。
全文摘要
本發(fā)明涉及微RNA(miRNA-29)的表達和/或功能的拮抗劑，其用于預防和/或治療主動脈瘤。還公開了用于鑒定miRNA-29拮抗劑的方法、包含所述miRNA-29拮抗劑的藥物組合物以及用于在需要這類治療的個體中預防和治療年齡相關性主動脈瘤形成的方法。
文檔編號A61P9/10GK102939090SQ201180017288
公開日2013年2月20日 申請日期2011年4月1日 優(yōu)先權日2010年4月1日
發(fā)明者安德里亞斯·察赫爾, 斯特凡妮·迪梅勒, 雷耶爾·布恩 申請人:法蘭克福大學