專利名稱：一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種治療癲癇的片劑及其制備方法，具體涉及一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
拉科酰胺(lacosamide)，化學名為(R)_2_乙酰胺基-N-芐基_3_甲氧基丙酰胺，是一種新型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結(jié)合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，是具全新雙重機制的抗驚厥藥物。它選擇性地促進鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應介導蛋白-2(CRMP-2)，而CRMP-2可能緩慢甚至阻滯癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病的神經(jīng)性疼痛。拉科酰胺是由比利時優(yōu)時比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制藥公司 (Schwarz Pharma)開發(fā)，分別于2008年8月、9月和10月由歐盟德國與英國和美國FDA批準上市，商品名為Vimpat。III期臨床試驗中安全性和療效的陽性資料顯示口服拉科酰胺200mg/d和400mg/d兩組都顯示比安慰劑組有統(tǒng)計學顯著的和臨床相關(guān)的改善。在過去用過3種不同的抗癲癇藥仍不能控制的患者中同時加用拉科酰胺后一般能很好耐受。在多中心、雙盲、安慰劑對照的試驗中，與安慰劑相比，200mg/d組的驚厥率減少14.4% (P =
O.02)，400mg/d組的驚厥率減少15.0% (P = O. 03) dOOmg/d組獲50%緩解率者有40. 5%,而安慰劑組是25. 8% (P = O. 006)。該藥一般能很好耐受。但是，由于拉科酰胺略溶于水且性質(zhì)不穩(wěn)定，目前市售的拉科酰胺片劑雖然溶出度較高，但穩(wěn)定性欠佳。因此，現(xiàn)在臨床上急需一種在提高溶出度的同時極大地改善藥物穩(wěn)定性的拉科酰胺片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是提供一種治療癲癇的拉科酰胺片劑。本發(fā)明的另一個目的是提供拉科酰胺片劑治療癲癇的用途。本發(fā)明的又一個目的是提供一種制備拉科酰胺片劑的方法。本發(fā)明提供的治療癲癇的拉科酰胺片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份(a)片芯部分拉科酸胺30-200重量份:包合材料10-100重量份；填充劑80-250重量份；崩解劑5-70重量份；和潤滑劑O. 5-4重量份；或者，片芯部分拉科酰胺30-200重量份；
包合材料10-100重量份；填充劑80-250重量份；崩解劑5-70重量份；潤濕劑或粘合劑 40-180重量份；和潤滑劑O. 5-4重量份；以及
(b)衣層部分包衣材料6-30重量份。在第一方面的實施方案中，所述片劑可以包含下述重量份數(shù)配比的各組份(a)片芯部分拉科酰胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充劑100-180重量份；崩解劑8-60重量份；和潤滑劑1-4重量份；或者，片芯部分拉科酸胺70-125重量份；包合材料40-80重量份；填充劑100-180重量份；崩解劑8-60重量份；潤濕劑或粘合劑 50-170重量份；和潤滑劑1-4重量份；以及(b)衣層部分包衣材料10-25重量份。在第一方面的實施方案中，所述包合材料可以選自環(huán)糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充劑可以選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠和預膠化淀粉中的一種或多種；所述崩解劑可以選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤濕劑或粘合劑可以選自水、乙醇、交聯(lián)聚維酮、阿拉伯膠、淀粉和羧甲基纖維素鈉；所述潤滑劑可以選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸；以及所述包衣材料可以選自胃溶型包衣粉。在一個實施方案中，所述包合材料可以為環(huán)糊精或大豆磷脂，優(yōu)選環(huán)糊精；所述填充劑可以為淀粉、微晶纖維素和預膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉或微晶纖維素；所述崩解劑可以為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的混合物，所述潤濕劑或粘合劑可以為乙醇；所述潤滑劑可以為硬脂酸鎂或滑石粉；以及所述包衣材料可以為胃溶型歐巴代。在一個實施方案中，交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的質(zhì)量比可以為I : 2。在第一方面的實施方案中，所述片芯可以通過粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備。本發(fā)明提供的制備拉科酰胺片劑的方法可以包括以下步驟(a)使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理；(b)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑、崩解劑和潤滑劑充分混合均勻；
(c)將步驟(b)得到的混合物進行粉末直接壓片，得到片芯；和(d)使用包衣材料對步驟(C)得到的片芯進行包衣，得到所述拉科酰胺片劑；或者，所述方法包括以下步驟(I)使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理；(II)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑和崩解劑充分混合均勻；(III)加入潤濕劑或粘合劑進行濕法制粒、干燥；(IV)將步驟(III)得到的干顆粒進行整粒，加入潤滑劑，得到中間品；(V)檢測步驟(IV)得到的中間品中拉科酰胺的含量，根據(jù)含量確定片芯的重量， 壓片得到片芯；和(VI)使用包衣材料對步驟(V)得到的片芯進行包衣，得到所述拉科酰胺片劑。在第三方面的實施方案中，步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理可以通過選自以下的方式進行飽和水溶液法、研磨法、超聲波法和噴霧干燥法。在一個優(yōu)選實施方案中，步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理可以通過研磨法進行。本發(fā)明提供的治療癲癇的拉科酰胺片劑與現(xiàn)有的拉科酰胺片劑相比，具有以下的優(yōu)勢(I)本發(fā)明的拉科酰胺片劑在改善藥物穩(wěn)定性方面獲得了意想不到的效果，穩(wěn)定性更好，降低了臨床用藥風險；(2)本發(fā)明的拉科酰胺片劑所涉及的輔料安全有效、來源穩(wěn)定，所涉及的工藝設備常見且易于操作，制備過程中能耗較低、無污染；(3)目前國內(nèi)治療癲癇藥物較少且沒有拉科酰胺片劑上市，本發(fā)明所提供的拉科酰胺片劑將豐富國內(nèi)的臨床用藥。附圖
簡述圖I是表示本發(fā)明制備的拉科酰胺片劑與對照品在pH I. O的鹽酸溶液中的溶出曲線。
具體實施例方式以下各實施例均是對本發(fā)明的進一步解釋說明，不作為對本發(fā)明的進一步限制。實施例中采用的物質(zhì)，如無特別說明均為市售的。實施例I :處方(規(guī)格3Omg, 1000 片)拉科ft驗30g
環(huán)糊精60g
微晶纖維素Mg 低取代羥丙纖維素6g 微粉娃膠1.2g
交聯(lián)聚維_6g
硬脂酸鎂2g 純化水適量
制成100(3片制備工藝I.將60g環(huán)糊精溶解于180ml純化水中，將30g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機中研磨成糊狀，50 60°C鼓風干燥獲得樣品，將該樣品與80g微晶纖維素、6g低取代羥丙纖維素、I. 2g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入適量純化水制備軟材，過20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入6g交聯(lián)聚維酮、2g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實施例2 處方(規(guī)格5Omg, 1000 片)
拉科酰胺SOg
奮100経
乳糖SOg
淀粉50g微粉藥肢Sg交聯(lián)藏甲基鮮維素鈉IOg
滑石粉3.Og
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將IOOg環(huán)糊精溶解于300ml純化水中，將50g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機中研磨成糊狀，50 60°C鼓風干燥獲得樣品,將該樣品與50g乳糖、50g淀粉、5g微粉娃膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化中水制備軟材，過20目篩制粒，烘干，整粒；
3.加入IOg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3. Og滑石粉混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實施例3 處方(規(guī)格 70mg, 1000 片)
拉科酖胺70g
環(huán)糊精140g
微晶纖維素5%
低取代羥丙纖維素2%
微粉硅膠IOg
交聯(lián)聚維酮gg
硬脂酸鎂2g
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將140g環(huán)糊精溶解于420ml純化水中，將70g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機中研磨成糊狀，50 60°C鼓風干燥獲得樣品，將該樣品與140g微晶纖維素、20g低取代羥丙纖維素、IOg微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化中水制備軟材，過20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入8g交聯(lián)聚維酮、2g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。實施例4 處方(規(guī)格lOOmg，1000 片)
拉科醜胺IOOg 環(huán)糊精IOOg
淀粉150g
低取代羥丙纖維素25g
微粉硅肢丨5g
交聯(lián)聚維酮25g 硬脂酸鎂5g 純化水適量 制成1000片
制備工藝I.將IOOg環(huán)糊精溶解于600ml純化水中，將IOOg拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機中研磨成糊狀，50 60°C鼓風干燥獲得樣品，將該樣品與IOOg淀粉、25g低取代羥丙纖維素、15g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化水中制備軟材，過20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入25g交聯(lián)聚維酮、5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片4.包衣，包裝，全檢即得。實施例5 處方(規(guī)格2OOmg, 1000 片)
拉科醜驗200g
環(huán)糊精200g
乳糖150g
低取代羥丙纖維素30g
微粉硅膠25g
交聯(lián)聚維酮30g
硬脂酸鎂6g
純化水適量
制成1000片制備工藝I.將200g環(huán)糊精溶解于600ml純化水中，將200g拉科酰胺溶于少量65_80°C純化水中，將兩種溶液置于研磨機中研磨成糊狀，50 60°C鼓風干燥獲得樣品，將該樣品與150g乳糖、30g低取代羥丙纖維素、25g微粉硅膠混合均勻；2.將I中獲得的混合物加入純化水中制備軟材，過20目篩制粒，烘干，整粒；3.加入30g交聯(lián)聚維酮、6g硬脂酸鎂混合均勻，壓片；4.包衣，包裝，全檢即得。評價試驗一將實施例1-5制得的拉科酰胺片劑，按照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)，O. lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、15、20、30、45分鐘時，取溶液101111(同時補充同體積溶出介質(zhì))，濾過，作為供試品溶液。另取拉科酰胺對照品自制片劑，批號LX110610-D，加溶出介質(zhì)稀釋成55. 6μ g/ml的溶液，作為對照品溶液，采用紫外-可見分光光度法進行檢測。按兩者吸光度的比值計算每片的溶出量，計算累計溶出量。結(jié)果見表I及圖I。表I本發(fā)明各實施例制得的樣品與對照品在pH I. O的鹽酸溶液中的溶出量
權(quán)利要求
1.一種治療癲癇的拉科酰胺片劑，所述片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份 (a)片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充劑80-250重量份； 崩解劑5-70重量份；和 潤滑劑O. 5-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酸胺30-200重量份； 包合材料10-100重量份； 填充劑80-250重量份； 崩解劑5-70重量份； 潤濕劑或粘合劑 40-180重量份；和 潤滑劑O. 5-4重量份；以及 (b)衣層部分 包衣材料6-30重量份。
2.如權(quán)利要求I所述的拉科酰胺片劑，所述片劑包含下述重量份數(shù)配比的各組份 (a)片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充劑100-180重量份； 崩解劑8-60重量份；和 潤滑劑1-4重量份； 或者，片芯部分 拉科酰胺70-125重量份； 包合材料40-80重量份； 填充劑100-180重量份； 崩解劑8-60重量份； 潤濕劑或粘合劑 50-170重量份；和 潤滑劑1-4重量份；以及 (b)衣層部分 包衣材料10-25重量份。
3.如權(quán)利要求I或2所述的拉科酰胺片劑，其中所述包合材料選自環(huán)糊精、卵磷脂和大豆磷脂；所述填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠和預膠化淀粉中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種；所述潤濕劑或粘合劑選自水、乙醇、交聯(lián)聚維酮、阿拉伯膠、淀粉和羧甲基纖維素鈉；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸；以及所述包衣材料選自胃溶型包衣粉。
4.如權(quán)利要求3所述的拉科酰胺片劑，其中所述包合材料為環(huán)糊精或大豆磷脂，優(yōu)選環(huán)糊精；所述填充劑為淀粉、微晶纖維素和預膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選淀粉或微晶纖維素；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的混合物，所述潤濕劑或粘合劑為乙醇；所述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉；以及所述包衣材料為胃溶型歐巴代。
5.如權(quán)利要求4所述的拉科酰胺片劑，其中交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素的質(zhì)量比為I : 2。
6.如權(quán)利要求I或2所述的拉科酰胺片劑，其中所述片芯通過粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備。
7.權(quán)利要求I至6中任一項所述的拉科酰胺片劑在制備用于治療癲癇的藥物中的用途。
8.一種制備如權(quán)利要求I至6中任一項所述的拉科酰胺片劑的方法，所述方法包括以下步驟 (a)使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理； (b)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑、崩解劑和潤滑劑充分混合均勻； (C)將步驟(b)得到的混合物進行粉末直接壓片，得到片芯；和 (d)使用包衣材料對步驟(C)得到的片芯進行包衣，得到所述拉科酰胺片劑； 或者，所述方法包括以下步驟 (I)使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理； (II)將所得的包合處理產(chǎn)物與填充劑和崩解劑充分混合均勻； (III)加入潤濕劑或粘合劑進行濕法制粒、干燥； (IV)將步驟(III)得到的干顆粒進行整粒，加入潤滑劑，得到中間品； (V)檢測步驟(IV)得到的中間品中拉科酰胺的含量，根據(jù)含量確定片芯的重量，壓片得到片芯；和 (VI)使用包衣材料對步驟(V)得到的片芯進行包衣，得到所述拉科酰胺片劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理通過選自以下的方式進行飽和水溶液法、研磨法、超聲波法和噴霧干燥法。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(a)和步驟(I)中的使用包合材料對拉科酰胺進行包合處理通過研磨法進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療癲癇的片劑及其制備方法，具體涉及一種治療癲癇的拉科酰胺片劑及其制備方法。所述拉科酰胺片劑包括拉科酰胺和包合材料、填充劑、崩解劑、潤滑劑和/或潤濕劑與粘合劑、包衣材料。其通過使用包合材料對主藥拉科酰胺進行包裹，再加入其他輔料制成片芯后，使用包衣材料對片芯包衣后獲得成品。所得的拉科酰胺片劑在具有較高的溶出度的同時極大地改善了藥物穩(wěn)定性，降低了用藥風險。
文檔編號A61K31/165GK102885796SQ201210266439
公開日2013年1月23日 申請日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者劉忠鋒, 張秀生, 蘇憶君, 蔡佩珍 申請人:永光制藥有限公司