專(zhuān)利名稱：一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢甲肟新劑型，特別是涉及含新助溶劑可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢甲肟(Cefmenoxime Hemihydrochloride，縮寫(xiě)CMX)是二十世紀(jì)七十年代國(guó)外研制的第三代頭孢類(lèi)半合成抗生素，抗革蘭氏陽(yáng)性菌譜較第二代頭孢菌素為廣，具有與其他第三代頭孢菌素如頭孢唑肟、頭孢哌酮等相同的抗菌效果，對(duì)各種細(xì)菌的有效率為革蘭氏陽(yáng)性菌89.6％，革蘭氏陰性菌83.2％，厭氧菌93.6％，對(duì)綠膿桿菌有高效作用。1983年首次在日本制成鹽酸頭孢甲肟制劑并以Bestcall(倍司特克)商品名上市銷(xiāo)售，此后在法國(guó)、德國(guó)、奧地利、韓國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣省等國(guó)家和地區(qū)相繼上市；并收入歐、美等國(guó)家最新版本藥典。
日本武田藥業(yè)工業(yè)株式會(huì)社于1999年12月12日在我國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口藥注冊(cè)獲得批準(zhǔn)，于2000年在國(guó)內(nèi)進(jìn)行鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall的銷(xiāo)售。
鹽酸頭孢甲肟化合物由日本武田藥業(yè)工業(yè)株式會(huì)社于1974年在日本申請(qǐng)專(zhuān)利，后相繼在其他國(guó)家申請(qǐng)專(zhuān)利，其美國(guó)專(zhuān)利US4098888于1978年7月4日獲得專(zhuān)利權(quán)。鑒于鹽酸頭孢甲肟固有的在水中極微溶解(1∶9000及以下)的化學(xué)性質(zhì)，Bestcall的制備是采用加入固體助溶劑無(wú)水碳酸鈉(Sodium CarbonateAnhydrous)與鹽酸頭孢甲肟均勻混合以提高其溶解度的方法，在臨床使用前用注射用水、生理鹽水或葡萄糖注射液溶解鹽酸頭孢甲肟制劑后進(jìn)行靜注，也可將其一次使用量溶解后加于糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑等補(bǔ)液中，在30分鐘-2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行靜脈滴注。
此制劑在使用中存在諸多不利因素1)鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall無(wú)論用何種醫(yī)院臨床上常用的溶液(含注射用水、生理鹽水、葡萄糖注射液)溶解時(shí)，都存在不易溶解，需較長(zhǎng)時(shí)間方可溶解的問(wèn)題；2)因無(wú)水碳酸鈉溶解過(guò)程中產(chǎn)生碳酸而分解成二氧化碳?xì)怏w將增加瓶?jī)?nèi)壓力，存在西林瓶炸裂、破碎之危險(xiǎn)，存在對(duì)醫(yī)護(hù)人員產(chǎn)生人身傷害的潛在危險(xiǎn)性；3)在將鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall稀釋至各種補(bǔ)液(含葡萄糖液、電解質(zhì)液或氨基酸制劑)中時(shí)，產(chǎn)生的二氧化碳?xì)馀莶灰着疟M，給靜脈滴注輸液的澄清度觀察等帶來(lái)困難；4)鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall，由于其溶解度較低，要使鹽酸頭孢甲肟達(dá)到完全溶解時(shí)溶液體積過(guò)大因而不能肌注給藥，目前臨床上僅用于靜注或靜滴，限制了鹽酸頭孢甲肟制劑Bestcall使用范圍，不利于臨床上的廣泛使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種克服現(xiàn)有注射用鹽酸頭孢甲肟制劑存在的缺點(diǎn)如溶解度差、制劑的澄清度與色澤達(dá)不到國(guó)家藥典要求的新劑型。使新劑型能很容易的達(dá)到國(guó)家藥典的強(qiáng)制性規(guī)定。
本發(fā)明的另一目的是通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一種助溶效果好，能用較少的溶液完全溶解鹽酸頭孢甲肟的新助溶劑，能擴(kuò)大鹽酸頭孢甲肟的適用范圍。
本專(zhuān)利發(fā)明人采用如下技術(shù)方案，達(dá)到了本發(fā)明的目的發(fā)明人采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸替代無(wú)水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑，做到了使鹽酸頭孢甲肟溶解度高，澄明度和色澤都符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的注射用藥的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)。
發(fā)明人將注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L(zhǎng)-精氨酸按比例混合在一起進(jìn)行溶解度試驗(yàn)1克(折純)注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L(zhǎng)-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5，較佳克分子比為1∶2.0混合在一起，使用注射用水2-5毫升便可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解。
在采用克分子比為1∶2.0的L-精氨酸配比下，1克(折純)鹽酸頭孢甲肟加入10毫升注射用水溶解后，pH值介于8.00-9.50之間，同時(shí)進(jìn)一步將此溶液用生理鹽水250毫升稀釋?zhuān)芤簆H值下降0.20-0.30；或用5％葡萄糖注射液250毫升稀釋?zhuān)琾H值也大致相應(yīng)下降0.20-0.30。
選用堿性氨基酸特別是L-精氨酸作助溶劑對(duì)鹽酸頭孢甲肟制劑的溶液色澤無(wú)明顯影響。在紫外-可見(jiàn)光譜(UV-VIS)區(qū)域內(nèi)，用450um測(cè)定其透光度≥98％(C＝10％H2O，1cm比色杯)。
氨基酸作為助溶劑使用提高了鹽酸頭孢甲肟的溶解度，擴(kuò)大了鹽酸頭孢甲肟的適用范圍，但同時(shí)氨基酸(amino acids)也是構(gòu)成蛋白質(zhì)的成分，是生物合成酶、激素、免疫抗體等的原料，也是維持生命的基本物質(zhì)，他們參與生物體內(nèi)的新陳代謝和各種生理機(jī)能，在生命體內(nèi)起到特殊的生理作用。
氨基酸制劑中，國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的多種氨基酸注射液氨復(fù)命11S注射液，14AA-823，京17、武漢18、津18F以及常見(jiàn)的進(jìn)口氨基酸注射液Amino synSolution，18 Amino-Acid Solution等，不論是11種氨基酸到18種氨基酸配方中，均使用L-精氨酸(L-Arginine，縮寫(xiě)L-Arg)作為組成成分之一，顯示出L-精氨酸在氨基酸制劑和人體中的重要作用。
本發(fā)明的鹽酸頭孢甲肟制劑由于采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸作助溶劑顯示如下優(yōu)點(diǎn)1)L-精氨酸為助溶劑時(shí)，鹽酸頭孢甲肟制劑更易于溶解，只需微微震動(dòng)即可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解；2)由于助溶劑在遇水時(shí)不產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，瓶?jī)?nèi)無(wú)高于大氣壓的壓力，瓶?jī)?nèi)和瓶外壓力相同，從而避免了采用無(wú)水碳酸鈉作助溶劑時(shí)西林瓶可能由于瓶?jī)?nèi)外存在壓力差發(fā)生破碎和對(duì)人身造成傷害；3)鹽酸頭孢甲肟在堿性氨基酸作助溶劑時(shí)稀釋至補(bǔ)液中時(shí)，澄明度好，易于觀察；4)由于堿性氨基酸特別是L-精氨酸助溶效果較佳，使用時(shí)采用的注射用水量少，擴(kuò)大了本制劑在臨床上的適用范圍，既可進(jìn)行靜注、靜滴給藥，也可采用肌注方式給藥；5)由于堿性氨基酸或L-精氨酸本身是人體必需的氨基酸，采用堿性氨基酸作為助溶劑，既可起到良好的助溶作用，同時(shí)可以起到氨基酸作為臨床營(yíng)養(yǎng)支持療法中的作用。


圖1 CMX的X-粉末衍射2 L-Arg的X-粉末衍射3 CMX+L-Arg的混合X-粉末衍射4 圖1至圖3的復(fù)合圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解度試驗(yàn)發(fā)明人將注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L(zhǎng)-精氨酸按比例混合在一起進(jìn)行溶解度試驗(yàn)1克(折純)注射用鹽酸頭孢甲肟和助溶劑堿性氨基酸或具體為L(zhǎng)-精氨酸按克分子比1∶10到1∶1.5，較佳克分子比為1∶2.0混合在一起，使用注射用水2-5毫升便可使鹽酸頭孢甲肟完全溶解。
實(shí)施例2 注射用鹽酸頭孢甲肟的制備方法1、注射用鹽酸頭孢甲肟的配方鹽酸頭孢甲肟(折純)1.0gL-精氨酸 0.65g2、注射用鹽酸頭孢甲肟的制備將過(guò)60目篩的鹽酸頭孢甲肟無(wú)菌粉和L-精氨酸無(wú)菌粉按配方量稱取后混合均勻；用HPLC法達(dá)到均勻混合后，將混合均勻的粉末分裝于經(jīng)無(wú)菌處理后的西林瓶中，分裝后的西林瓶立即加塞并用鋁塑蓋密封。
試驗(yàn)例1 注射用鹽酸頭孢甲肟和L-精氨酸室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)鹽酸頭孢甲肟和L-精氨酸混合在一起，于25℃放置，考察其穩(wěn)定性。經(jīng)考察一年時(shí)間，本制劑穩(wěn)定。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1

試驗(yàn)例2 注射用鹽酸頭孢甲肟溶解在注射用水中室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)鹽酸頭孢甲肟1克(折純)加L-精氨酸0.65克用注射用水10ml制成的溶液于室溫(25℃)下保存，考察其穩(wěn)定情況。試驗(yàn)結(jié)果顯示，溶液在室溫下，2.5小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。結(jié)果見(jiàn)表2表2

試驗(yàn)例3 注射用鹽酸頭孢甲肟在0.9％NaCl溶液中穩(wěn)定性試驗(yàn)本品臨床應(yīng)用時(shí)，需用注射用水溶解，進(jìn)一步再用0.9％NaCl 250ml稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，故考察了注射用鹽酸頭孢甲肟在L-精氨酸作助溶劑情況下用0.9％NaCl溶液稀釋后，于25℃的穩(wěn)定情況。結(jié)果表明，其0.9％ NaCl稀釋液4.5小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，為臨床使用提供了依據(jù)。結(jié)果見(jiàn)表3表3

試驗(yàn)例4 注射用鹽酸頭孢甲肟在5％葡萄糖溶液中穩(wěn)定性試驗(yàn)本品臨床應(yīng)用時(shí)，用注射用水溶解后，也可用5％葡萄糖溶液250ml稀釋進(jìn)行靜滴，故考察了注射用鹽酸頭孢甲肟在L-精氨酸作助溶劑情況下經(jīng)5％葡萄糖溶液稀釋后，于25℃的穩(wěn)定情況。結(jié)果顯示在5％葡萄糖稀釋液中，4.5小時(shí)內(nèi)溶液穩(wěn)定。結(jié)果如表4表4


試驗(yàn)例5 本品CMX、L-Arg及混合物的X-粉末衍射圖譜測(cè)試發(fā)明人為了檢驗(yàn)CMX和L-Arg固體混合后是否發(fā)生變化，對(duì)CMX，L-Arg和CMX+L-Arg混合樣分別進(jìn)行了X-粉末衍射圖譜測(cè)試，CMX的X-粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1，相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表5，L-Arg的X-粉末衍射圖譜見(jiàn)圖2，相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表6，圖譜表明CMX和L-Arg為結(jié)晶型。而CMX+L-Arg混合樣品在相同條件下進(jìn)行X-粉末衍射圖譜的測(cè)試，混合樣品的X-粉末衍射圖譜見(jiàn)圖3，相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表7。實(shí)驗(yàn)表明，圖3為圖1和圖2的疊加，說(shuō)明兩者混合后CMX和L-Arg的晶型未發(fā)生變化。
如上所述經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證明該新劑型在固體混合和用注射用水中、0.9％NaCl溶液和5％葡萄糖溶液中在室溫下都是穩(wěn)定的，藥物含量沒(méi)有明顯變化，在測(cè)量誤差范圍之內(nèi)，配置的注射液的顏色和澄清度全部符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)。
表5

表6

表7

權(quán)利要求
1.一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型，含活性成分鹽酸頭孢甲肟和助溶劑各種堿性氨基酸。
2.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其助溶劑為L(zhǎng)-精氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其活性成分鹽酸頭孢甲肟和助溶劑L-精氨酸的克分子比為1∶10到1∶1.5，較佳克分子比為1∶2.0。
4.如權(quán)利要求1所述的新劑型的制備方法，鹽酸頭孢甲肟1.0g過(guò)60目篩的無(wú)菌粉和經(jīng)無(wú)菌處理后的L-精氨酸0.65g混合均勻；將混合粉末分裝于消毒滅菌后的西林瓶中，立即加塞并用鋁塑蓋密封。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可注射給藥的鹽酸頭孢甲肟新劑型，發(fā)明人采用堿性氨基酸特別是L－精氨酸替代無(wú)水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑，做到了使鹽酸頭孢甲肟溶解度高，澄明度和色澤都達(dá)到了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的注射用藥的強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)；本發(fā)明還公開(kāi)了新劑型的制備方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1526396SQ03117380
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者劉家健, 游莉 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所, 中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研