專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，具體地說(shuō)是一種由高含量丹參多酚酸鹽和銀杏葉提取物組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，心血管疾病的發(fā)病率逐年增加，正在逐漸成為危害人民健康的“第一殺手”。傳統(tǒng)中藥在心血管疾病治療方面顯示了較強(qiáng)的優(yōu)越性，其中較為長(zhǎng)用的有丹參或銀杏及其制劑。丹參是傳統(tǒng)的活血化瘀中藥之一，有長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。丹參注射液是臨床上治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)等疾病的常用藥物，銀杏具有益心斂肺、平喘止痛之功。臨床上主要用于心腦血管系統(tǒng)缺血性疾病，改善器質(zhì)性神經(jīng)癥狀、并可防治老年癡呆和改善末梢血管循環(huán)障礙等。
現(xiàn)有的治療心腦血管疾病的中藥品種由于物質(zhì)基礎(chǔ)與療效不夠明確，質(zhì)量控制指標(biāo)不嚴(yán)格等使得中藥在治療使用中受到很大限制，已不符合中藥現(xiàn)代化和走向國(guó)際化的要求。鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想、毒副作用低的有效治療藥物已成為本領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種治療效果理想、毒副作用低的用于治療心、腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明提出的藥物組合物，是由從丹參中提取出的高含量丹參多酚酸鹽和從銀杏葉中提取出的有效物質(zhì)組成。本發(fā)明所述從丹參中提取的丹參多酚酸鹽，其中含丹參乙酸鎂50％以上，所述銀杏葉提取物中總黃酮醇苷含量高于24％，萜內(nèi)酯含量高于6.0％，銀杏酸低于10ppm。。
本發(fā)明藥物組合物既能益心斂肺、又能活血化瘀，提高人體免疫力，其活性成分產(chǎn)生協(xié)同作用，使療效顯著提高。本發(fā)明配伍合理，制備簡(jiǎn)單易行，制劑的質(zhì)量有保證，藥物不良反應(yīng)小，可供病人長(zhǎng)期使用。
本發(fā)明所用原料的重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽1份，從銀杏中提取出的有效物質(zhì)0.1-9份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽9份，從銀杏中提取出的有效物質(zhì)0.1-1份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽0.1-5.0份，從銀杏中提取出的有效物質(zhì)5.1-9.9份。
本發(fā)明所用原料的優(yōu)選重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽5.1-9.9份，從銀杏中提取出的有效物質(zhì)0.1-5.0份。
本發(fā)明所用原料的最佳重量配比為從丹參中提取的丹參多酚酸鹽1份，從銀杏中提取出的有效物質(zhì)1份。
本發(fā)明藥物組合物可制成藥劑學(xué)上可以接受的劑型，包括注射液、輸液、分診、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑和/或顆粒劑。
本發(fā)明藥物用于治療心腦血管疾病，主要包括冠心病、缺血性中風(fēng)、腦血栓、腦缺血、心肌缺血、心絞痛或心律失常。
本發(fā)明中藥物組合物采用丹參和銀杏的提取物按上述配比，再加以相應(yīng)的各種藥物輔料，均勻混合后，按現(xiàn)有的制劑工藝制成各種劑型。
本發(fā)明藥物中的活性成分通過(guò)下述方法制備；1丹參的提取純化取丹參藥材粉碎后，依次以丹參生藥重量的不同倍數(shù)的水先后煎煮三次，每次2小時(shí)，合并三次提取液，冷至室溫，離心過(guò)濾，將濾液緩緩流過(guò)大孔樹(shù)脂吸附柱，吸附完畢后，先用水洗去糖、蛋白質(zhì)及無(wú)機(jī)鹽；再以乙醇除去非丹參乙酸鹽的丹參多酚酸鹽類(lèi)化合物，用薄層檢測(cè)控制收集富含丹參乙酸鹽的50％乙醇洗脫液；將50％乙醇洗脫液，減壓濃縮后，攪拌下徐徐加入無(wú)水乙醇，靜置兩小時(shí)后，離心棄去沉淀；濾液濃縮至一定量后，加入無(wú)水乙醇，靜置兩小時(shí)，作為第二次醇沉，離心棄去沉淀，濾液減壓濃縮至干，制得丹參多酚酸鹽，所述丹參多酚酸鹽為高含量丹參多酚酸鹽，經(jīng)測(cè)，其中丹參乙酸鎂的含量為50％-95％，丹參多酚酸鹽有效部位含量接近100％。
2銀杏的提取純化銀杏藥材粉碎后，選用40％-80％的乙醇為提取溶劑，采取以下三種提取方法滲漉法、浸漬法、回流提取法，在此基礎(chǔ)上選定乙醇濃度、提取方法、乙醇用量作為考察的3個(gè)因素。進(jìn)行三因素三水平試驗(yàn)。
將銀杏藥材粉碎后，加入一定量乙醇浸泡后，回流提取數(shù)次，合并提取液，冷至室溫，離心過(guò)濾，將濾液緩緩流過(guò)大孔樹(shù)脂吸附柱。以一定濃度的乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，制得銀杏提取物。
本發(fā)明藥物的療效通過(guò)以下藥效學(xué)試驗(yàn)采用丹參多酚酸鹽、銀杏提取物、及兩者不同配比樣品，以頸內(nèi)動(dòng)脈線(xiàn)栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型，測(cè)定腦含水量和腦梗塞率。觀察藥物對(duì)麻醉犬腦循環(huán)和冠脈流量的影響，結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽、銀杏提取物及兩者的不同配比能明顯降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦梗塞率，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的冠脈流量，證實(shí)本發(fā)明藥物對(duì)心腦血管疾病有較好的治療作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 采用頸內(nèi)動(dòng)脈線(xiàn)栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型雄性SD大鼠80只，均衡隨機(jī)分為8組，每組10只，大鼠靜脈給藥30min后，以10％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，仰位固定于手術(shù)臺(tái)上，頸部正中切口，切開(kāi)皮膚后，鈍性分離牽開(kāi)頸部肌肉，分離出頸總動(dòng)脈(CCA)，繼續(xù)向下分離并結(jié)扎頸外動(dòng)脈(ECA)及頸外動(dòng)脈各分支(枕動(dòng)脈、甲狀腺上動(dòng)脈、舌動(dòng)脈和面動(dòng)脈)，輕輕剝離迷走神經(jīng)，分離出頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)和翼腭動(dòng)脈，ECA近心端備線(xiàn)，用動(dòng)脈夾夾閉ICA和CCA，在ECA距ICA2mm處剪一小口，將一尼龍栓子(參照文獻(xiàn)方法，將一長(zhǎng)50mm，直徑0.24mm的尼龍線(xiàn)的一端加熱熔成光滑的球形，并在距球端18.0mm處標(biāo)記，酒精擦拭后備用)插入ECA并進(jìn)入CCA，輕扎備線(xiàn)，防止出血，剪斷ECA，松開(kāi)ICA的動(dòng)脈夾，牽引ECA，使其和ICA約成一直線(xiàn)，輕輕回抽尼龍線(xiàn)，使其順入ICA，繼續(xù)向下推進(jìn)(注意避免尼龍線(xiàn)進(jìn)入翼腭動(dòng)脈)，直至有輕微阻力。此時(shí)可見(jiàn)ICA伸展，尼龍線(xiàn)插入深度約為18mm，表明尼龍線(xiàn)已經(jīng)穿過(guò)大腦中動(dòng)脈(MCA)起始段，到達(dá)大腦前動(dòng)脈(ACA)近端，阻斷了MCA的所有血供來(lái)源，包括來(lái)自ICA和ACA及大腦后動(dòng)脈的血液供應(yīng)。松開(kāi)CCA動(dòng)脈夾，扎緊備線(xiàn)，外留1cm長(zhǎng)線(xiàn)頭，縫合皮膚，回籠飼養(yǎng)。
缺血3h后再灌注，再灌注時(shí)輕拉尼龍線(xiàn)，使尼龍線(xiàn)拔出顱外，血流再通，修剪尼龍線(xiàn)，縫合皮膚，回籠自然喂養(yǎng)。以上過(guò)程均在室溫恒定(24～25℃)情況下進(jìn)行，以利于評(píng)價(jià)腦缺血情況。
參考Bederson等的方法對(duì)術(shù)后動(dòng)物的行為缺陷進(jìn)行分級(jí)評(píng)分，等級(jí)分?jǐn)?shù)越高，表明動(dòng)物的行為缺陷越嚴(yán)重。
MCAO后24小時(shí)斷頭取腦，將腦置冰冷的生理鹽水中(2～3℃)10min，去除嗅球、小腦和低位腦干后，用生理鹽水沖洗大腦使表面不留血污，吸干周?chē)趾?，沿冠狀切四刀，切成五片。將腦片經(jīng)TTC染色后，正常腦組織呈玫瑰紅色，而梗塞組織呈白色，且界限分明。溫孵完畢后將腦片照相，剪下紅白顏色區(qū)稱(chēng)重計(jì)算之。根據(jù)重量求面積法，求出梗塞區(qū)面積占半球總面積的百分比，即梗塞率。
動(dòng)物處死后，取出大腦稱(chēng)取腦濕重后將腦組織置于115℃電熱干燥箱中烘至恒重，稱(chēng)取干重，按下列公式計(jì)算腦含水量含水量(％)＝(濕重-干重)/濕重×100％。
表1為大鼠局灶性腦缺血再灌注(MCAO)模型的腦含水量和腦梗塞率測(cè)定結(jié)果。
表1

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實(shí)施例2 對(duì)麻醉犬腦循環(huán)的影響實(shí)驗(yàn)取健康雜種犬42只，雌雄兼用，均衡隨機(jī)分為7組，由犬前肢隱小靜脈用3％戊巴比妥鈉1ml/kg(30mg/kg)麻醉后，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上。頸部剪毛，沿頸部正中線(xiàn)切口，沿氣管右部分離出右頸總動(dòng)脈，以粗絲線(xiàn)提起頸總動(dòng)脈并略向外牽引，沿頸總動(dòng)脈向胸鎖乳突肌方向分離，以手指觸摸出頸部最下的橫突，在這一突出向中線(xiàn)1cm向下肢方向1.5cm有一凹陷，能觸摸到搏動(dòng)明顯的動(dòng)脈即為椎動(dòng)脈，以小彎止血鉗椎動(dòng)脈與周?chē)Y(jié)締組織分離，以左手手指為引導(dǎo)，以長(zhǎng)止血鉗輕輕夾起椎動(dòng)脈，并穿線(xiàn)，即分離一側(cè)椎動(dòng)脈和同側(cè)頸總動(dòng)脈，依次結(jié)扎甲狀腺動(dòng)脈、舌動(dòng)脈、枕動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈以及頸總動(dòng)脈上的其他分支，僅留頸內(nèi)動(dòng)脈；在椎動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈掛上合適口徑的電磁血流量計(jì)探頭，分別連接于2臺(tái)電磁血流量計(jì)(MFV-3200型，日本光電)測(cè)量椎動(dòng)脈血流量(VAF)和頸內(nèi)動(dòng)脈血流量(ICAF，在頸總動(dòng)脈上測(cè)定)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，開(kāi)顱，枕骨大孔橫斷腦干，切除嗅腦，取出全腦稱(chēng)重，按下列公式計(jì)算腦血流量(ICF)，并采用組間t檢驗(yàn)法與生理鹽水組進(jìn)行顯著性測(cè)定比較。

表2是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦血流量測(cè)定結(jié)果。
表2

與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
實(shí)施例3 對(duì)麻醉犬冠脈流量的影響取健康雜種犬42只，雌雄兼用，均衡隨機(jī)分為7組，每組六只，將犬用3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉。右側(cè)臥位固于手術(shù)臺(tái)上，分離股靜脈，插入靜脈插管，經(jīng)靜脈緩慢輸入生理鹽水，以備給藥。分離氣管，插入氣管插管連接呼吸機(jī)行正壓人工呼吸，頻率22次/min。分離頸總動(dòng)脈插管以測(cè)動(dòng)脈血壓。在左側(cè)第4～5肋間打開(kāi)胸腔，用開(kāi)胸器撐開(kāi)胸腔切口，暴露心臟?？v向切開(kāi)心包膜，做心包吊籃。分離左冠狀動(dòng)脈前降支上部，放置電磁流量計(jì)探頭(內(nèi)徑為2mm～3mm)，測(cè)定每搏冠脈流量。針狀電極插入犬四肢皮下，用八導(dǎo)生理記錄儀(日本光電產(chǎn)RM-6000型)記錄，導(dǎo)聯(lián)ECG，測(cè)量心率。實(shí)驗(yàn)結(jié)束取出心臟稱(chēng)重。腹部正中切口，分離腹壁肌肉，切開(kāi)腹膜，十二指腸切口，插管以備給藥。手術(shù)完畢，動(dòng)物穩(wěn)定20min，測(cè)定每搏冠脈流量。
冠脈血流量(ml/min.100g)＝每搏冠脈流量(ml)×心率/心臟重量(g)×100表3是對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物冠脈流量測(cè)定結(jié)果。
表3

與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
實(shí)施例4按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質(zhì)，取丹參多酚酸鹽1份與銀杏提取物0.1-9份的重量份，加以相應(yīng)的藥物輔料，均勻混合后，按現(xiàn)有的制劑工藝制成各種藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
實(shí)施例5按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質(zhì)，取丹參多酚酸鹽9份與銀杏提取物0.1-1份的重量份，加以相應(yīng)的藥物輔料，均勻混合后，按現(xiàn)有的制劑工藝制成各種藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
實(shí)施例6按本發(fā)明所述有效成分提取方法，分別從丹參中提取丹參多酚酸鹽，從銀杏中提取出有效物質(zhì)，取丹參多酚酸鹽1份與銀杏提取物1份的重量份，加以相應(yīng)的藥物輔料，均勻混合后，按現(xiàn)有的制劑工藝制成各種藥劑學(xué)上可以接受的劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征是由丹參提取物丹參多酚酸鹽和銀杏葉提取物為活性成分，加藥物輔料制成，所述的丹參多酚酸鹽其中含丹參乙酸鎂50％以上，所述的銀杏葉提取物中總黃酮醇苷含量高于24％，萜內(nèi)酯含量高于6.0％，銀杏酸低于10ppm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為1∶0.1-9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為9∶0.1-1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分丹參多酚酸鹽與銀杏提取物的重量份配比為1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的治療心、腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制成藥劑學(xué)上可接受的劑型，包括注射液、輸液、分診、滴丸、片劑、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑和/或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療心、腦血管疾病的藥物組合物，它是由從丹參中提取出的高含量丹參多酚酸鹽和從銀杏葉中提取出的有效物質(zhì)按一定比例組合而成。本藥物藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，能明顯降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦梗塞率，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的冠脈流量，證實(shí)其活性成分產(chǎn)生協(xié)同作用，既能益心斂肺、又能活血化瘀，提高人體免疫力，對(duì)心腦血管疾病有較好的治療作用，本發(fā)明配伍合理，制備簡(jiǎn)單易行，制劑質(zhì)量有保證，藥物不良反應(yīng)小，可供病人長(zhǎng)期使用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1985887SQ20051011199
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者劉梅英, 孟慶國(guó), 袁紅, 毛士龍, 王茵, 李廷釗, 吳云鳴 申請(qǐng)人:綠谷(集團(tuán))有限公司, 上海綠谷制藥有限公司, 上海綠谷生命園醫(yī)藥有限公司