專利名稱：治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療高血壓的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見的心血管疾病，已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)全國 衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，到2006年底，我國高血壓病患者人群已達到1. 6億人，且每年新增 病人300萬以上。高血壓是一個病因及發(fā)病機制非常復(fù)雜的綜合癥，一經(jīng)確診，即需終身用藥。目 前，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍傾向于將兩種不同作用機制的抗高血壓藥聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)美國預(yù)防、 檢測評估與治療高血壓全國委員會第六次報告，這些抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不 僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時有其它并發(fā)癥 或合并癥存在時更應(yīng)如此。我國2004年修訂的《2004年中國高血壓防治指南》(實用本) 認為，采用固定配比復(fù)方，其優(yōu)點是方便，有利于提高患者的依從性。目前有關(guān)氨氯地平與氯沙坦的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道較多，以下文獻公開了氨氯地平 氯沙坦的重量比為1 10的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道《實用醫(yī)學(xué)雜志》2004年第20卷第9期， 題名為《氯沙坦、氨氯地平及二者聯(lián)用治療老年高血壓232例療效分析》；《現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)》 2006年11月第18卷第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯(lián)合治療對高血壓患者血壓左心 室厚度和心功能的影響》；《福建醫(yī)藥雜志》2008年2月第30卷第1期，題名為《氯沙坦與 氨氯地平聯(lián)合治療老年高血壓合并糖尿病》。另外，以下文獻報道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比為1 20的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道《現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)》2006年11月第18卷 第11期，題名為《氯沙坦和氨氯地平聯(lián)合治療對高血壓患者血壓_左心室厚度和心功能的 影響》；《實用醫(yī)藥雜志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平聯(lián)合氯沙坦治療糖尿 病腎病合并高血壓》。PCT專利申請W02005070463公開了一種含有左旋氨氯地平與血管緊張素II受 體拮抗劑的藥物組合物，其中血管緊張素II受體拮抗劑包括厄貝沙坦(Irbesartan)、奧 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普羅沙坦(Eprosartan)、氯沙坦鉀 (LosartanPotassium)，該專利申請在其實施例中還公開了左旋氨氯地平氯沙坦鉀(重量 比為1 20)的片劑實施例。PCT專利申請W02006034631公開了一種藥物組合物，其含有藥物有效量的氨氯地 平或可藥用酸加成鹽，藥物有效量的血管緊張素II受體抑制劑或其可藥用鹽，其中所述血 管緊張素II受體抑制劑選自厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其實施 例僅僅公開了氨氯地平厄貝沙坦的具體實施方式
。中國專利CN1883478公開了一種治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一種，并公開 了該藥物組合物可以制成片劑、顆粒劑、膠囊、注射劑、緩釋劑，然而其制劑實施例僅僅公開 了厄貝沙坦、纈沙坦與左旋氨氯地平配比，藥效學(xué)實施例只公開了厄貝沙坦與左旋氨氯地平的藥效學(xué)效果。雖然目前已經(jīng)有很多文獻報道氨氯地平與氯沙坦的聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效果，然而 相關(guān)文獻基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20的臨床聯(lián)合應(yīng)用報道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比為1 10或1 20是兩藥常用臨床用量的配比(氨氯地平的通 ?？诜鹗紕┝繛?mg，每日一次，最大不超過10mg，每日一次；氯沙坦鉀的通常起始和維 持劑量為每天一次50mg，在部分病人中，劑量增加到每天一次lOOmg)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過大量動物實驗，對左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，篩選出了一種既 可以降壓又能保護靶器官的抗高血壓復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重 量比為1 11 19，優(yōu)選為1 13 17。左旋氨氯地平可以為氨氯地平的苯磺酸鹽或馬 來酸鹽。上述藥物組合物每單位制劑中活性成分優(yōu)選含量為左旋氨氯地平以游離堿計， 氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平的含量為4mg，氯沙坦的含量為44 76mg ；優(yōu)選地，左 旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平的含量為4mg，氯沙坦的含量為 52 68mg。上述藥物組合物可制備成片劑、膠囊、顆粒劑。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個方面首先，在治療過程中，合并應(yīng)用作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同 時照顧到高血壓發(fā)病機制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險因素或并存疾病得到最佳控制，更有 利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護，進一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，尤其是氯沙坦的劑量大幅 度減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降 低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益 /費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。第三，本發(fā)明的復(fù)方藥物在治療高血壓的同時，還可以預(yù)防SHR大鼠發(fā)生左室肥 厚，預(yù)防SHR大鼠胸主動脈中膜增厚及胸主動脈周圍纖維化，從而保護動物的靶器官(見實 施例5)。
具體實施例方式現(xiàn)通過如下實施例進一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，其中實施例1 4為制劑實施方式， 實施例5為藥效學(xué)實施方式，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅僅限于下列實施例。以下實施例中 氯沙坦鉀的重量均是以游離酸計，苯磺酸左旋氨氯地平和馬來酸左旋氨氯地平的重量均是 以游離堿計。實施例1復(fù)方片劑的制備苯磺酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦44g
乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮
18g 150g 10g 適量 2. 5g10%淀粉漿硬脂酸鎂制備工藝將處方中的苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮分別過100目篩，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，60°C以下烘干，18目篩整粒， 加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例2復(fù)方片劑的制備苯磺酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦鉀76g微晶纖維素195g淀粉25g羧甲基淀粉鈉30g硬脂酸鎂3g5%PVP的無水乙醇溶液 適量制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研缽中研磨混合均勻，依次加入 羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，最后加入氯沙坦鉀混勻，用5% PVP的無水乙醇溶液 作粘合劑制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例3復(fù)方膠囊的制備馬來酸左旋氨氯地平 4g氯沙坦鉀60g微晶纖維素190g0 -環(huán)糊精20g微粉硅膠2g制備工藝先將馬來酸左旋氨氯地平和0 -環(huán)糊精放入研缽中研磨混合均勻，依 次加入微晶纖維素、微粉硅膠混合均勻，最后加入氯沙坦鉀混勻，裝填膠囊殼，即得。實施例4復(fù)方顆粒劑制備苯磺酸左旋氨氯地平8g氯沙坦鉀88g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g0 -環(huán)糊精20g微晶纖維素180g阿斯巴甜2g十二烷基硫酸鈉45g5%聚維酮乙醇液適量甜橙香精6g制備工藝先將苯磺酸左旋氨氯地平與環(huán)糊精混合均勻，然后加入氯沙坦鉀、 微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉過16目篩后混合，后再與甜橙香精、阿斯巴甜混合均勻?；旌衔镉?%聚維酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分裝，即得。實施例5左旋氨氯地平氯沙坦復(fù)方對高血壓模型大鼠的影響1.分組8周齡自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)共60只，隨機分為模型組、復(fù)方1組、復(fù)方2組、復(fù) 方3組、復(fù)方4組，共計5組，每組12只。2給藥方法將左旋氨氯地平、氯沙坦用適量純化水和溶脹的羧甲基纖維素鈉配成溶液或者混 懸液，各組大鼠均灌胃給藥，持續(xù)6周，劑量分別如下模型組同體積羧甲基纖維素鈉溶液；復(fù)方1組0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+4mg/ (kg. d)氯沙坦
復(fù)方2組0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+8mg/ (kg. d)氯沙坦復(fù)方3組0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5. 2mg/ (kg. d)氯沙坦復(fù)方4組0. 4mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+6. 8mg/ (kg. d)氯沙坦3檢測指標3. 1復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響給藥結(jié)束后，用小動物無創(chuàng)血壓儀測量大鼠清醒時尾動脈收縮壓，測量3次取平 均值。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果表明，復(fù)方各組與模型組比較有極顯著 性差異；另外，復(fù)方3組、復(fù)方4組與復(fù)方1組、復(fù)方2組比較無顯著性差異，說明本發(fā)明的 復(fù)方3組、復(fù)方4組可以達到現(xiàn)有技術(shù)(復(fù)方1組、復(fù)方2組)的降壓效果。表1復(fù)方對SHR大鼠血壓的影響
組別n血壓(mmHg)模型組12189±15. 3復(fù)方1組12152 ±16. 3##復(fù)方2組12143 ±15. 8##復(fù)方3組12148 ±17. 2##復(fù)方4組12147 ±15. 4##與模型組比較，##p < 0.013. 2復(fù)方對SHR大鼠左室指數(shù)的影響 給藥結(jié)束后，用1 %戊巴比妥鈉3mL/kg腹腔注射麻醉，稱體重，打開胸腔，取下心 臟，在冰上剪去心房及右心室組織，左室稱重。計算左室指數(shù)(左室指數(shù)=左室重量/體 重)。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果表明，復(fù)方各組與模型組比較有極顯著 性差異；另外，復(fù)方3組、復(fù)方4組與復(fù)方1組、復(fù)方2組比較有顯著性差異，說明本發(fā)明的 復(fù)方3組、復(fù)方4組相對于現(xiàn)有技術(shù)可以更好地預(yù)防SHR大鼠發(fā)生左室肥厚。表2復(fù)方對SHR大鼠左室指數(shù)的影響 與模型組比較廣P <0.01 與復(fù)方1組比較，*P < 0. 05 ； 與復(fù)方2組比較，Yp <0. 05 ；3. 2復(fù)方對血管形態(tài)學(xué)的影響取胸主動脈降段的上1/3，10%中性福爾馬林固定石蠟包埋，5 u m厚度連續(xù)切片， 進行HE染色及Masson三色法染色。采用Axiovision軟件測量中膜和內(nèi)徑，計算兩者比值； 測量血管周圍纖維化面積及血管面積，計算兩者比值。實驗數(shù)據(jù)用Excel系統(tǒng)進行統(tǒng)計學(xué) 分析，結(jié)果表明，復(fù)方3組、復(fù)方4組與模型組比較有極顯著性差異；另外，復(fù)方3組、復(fù)方4 組與復(fù)方1組、復(fù)方2組比較有顯著性差異或極顯著性差異，說明本發(fā)明的復(fù)方3組、復(fù)方 4組相對于現(xiàn)有技術(shù)，可以更好地預(yù)防SHR大鼠胸主動脈中膜增厚及胸主動脈周圍纖維化， 從而保護動物的靶器官。
表3復(fù)方對SHR大鼠胸主動脈中膜厚度/內(nèi)徑的影響 與模型組比較廣P <0.01與復(fù)方1組比較，*P < 0. 05 ；與復(fù)方1組比較，**p <0.01； 與復(fù)方2組比較，Yp <0.05 ；與復(fù)方2組比較，YYp<0.01表4復(fù)方對SHR大鼠胸主動脈周圍纖維化的影響
與模型組比較廣P <0.01 與復(fù)方1組比較廣P< 0.01; 與復(fù)方2組比較，<0.01。
權(quán)利要求
一種治療高血壓的藥物組合物，所述組合物含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶11～19。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以 游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1 13 17。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為4mg，氯沙坦的含量為44 76mg。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，每單位制劑中左旋氨氯地平的含量 為4mg，氯沙坦的含量為52 68mg。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，左旋氨氯地平可藥用鹽為苯磺酸鹽 或馬來酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，它是片劑、膠囊或顆粒劑。
全文摘要
一種治療高血壓的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明的抗高血壓藥物組合物含有藥物有效量的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與氯沙坦鉀，其中，左旋氨氯地平以游離堿計，氯沙坦以游離酸計，左旋氨氯地平與氯沙坦的重量比為1∶11～19。本發(fā)明提供的藥物組合物在降壓的同時不損害靶器官，增強了治療效果，降低了患者的治療風(fēng)險。
文檔編號A61P9/12GK101849942SQ200910134208
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司