專利名稱：抑制鳥氨酸脫羧酶的支鏈氨氧基氨基烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學上有活性的氨氧基類化合物，制備該類化合物的方法，含有該類化合物的藥物組合物，該類化合物用于預(yù)防、治療或診斷方法中以便治療人或動物疾病，該類化合物在預(yù)防或治療人或動物疾病以及在制備藥物組合物中的用途。
根據(jù)現(xiàn)有知識，人或動物體的狀態(tài)可以由于多胺生物合成的抑制受到有利地影響。
鳥氨酸脫羧酶(ODC)是多胺生物合成的關(guān)鍵酶之一。ODC活性的降低導致減低的多胺生物合成，結(jié)果細胞中多胺含量減低。如果用ODC抑制劑使該酶的活性抑制，那么能夠使哺乳動物細胞(包括人細胞)中多胺濃度受到影響，即藉助于該ODC抑制劑可使多胺濃度降低。
在哺乳動物細胞中，ODC催化腐胺(多胺生物合成中的中間體)的合成。細胞中腐胺的破壞尤其受二胺氧化酶(DAO)的影響。如DAO是活性的，那么可以破壞過量的腐胺，這又進一步促進了ODC抑制劑的作用。ODC的抑制劑越不抑制DAO，即它的特異性越高，那么它的特性越是有益。
下式化合物1-氨氧基-3-氨基丙烷(APA)是已知的，
該化合物是ODC有效的抑制劑，但相對于二胺氧化酶沒有選擇性。此外，根據(jù)Eloranta等報道(LifeChemistryReportsVolume9，163～169(1991))，在全部動物試驗中它實際上是沒有作用的。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有有益的藥理學特性，所述本發(fā)明化合物是在中心碳鏈上帶有僅通過屬于取代基的非極性碳原子直接與中心碳鏈相連的取代基，并且通過所述取代基，該化合物的末端極性基團部分地立體受阻和被保護，免于代謝破壞。
本發(fā)明化合物是鳥氨酸脫羧酶的有效抑制劑。
與APA比較，例如相對于抑制DAO，受試的本發(fā)明化合物具有增加的抑制ODC的選擇性。
此外，式Ⅰ化合物在體內(nèi)試驗是有活性的，并且在高劑量也是較好耐受的。
本發(fā)明化合物是以下式Ⅰ化合物或其鹽， 其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四個為氫，其余的相互獨立地各自為C1～C2烷基，它們連接在同一碳原子或二個不同的碳原子上，或b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五個為氫，另一個基團為C1～C2烷基或羥甲基。
在一些情況下本發(fā)明化合物可以作為純的對映體或?qū)τ丑w混合物(例如外消旋物)的形式存在。其條件是取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6中僅有一個或二個(連接到二個不同的碳原子上)定義為不是氫(即所述基團中一個為C1～C2烷基或羥甲基，或者所述基團中二個為C1～C2烷基，它們連接到二個不同的碳原子上)而其余的則為氫;或者是如果所述基團中二個為C1～C2烷基，并且連接在一個碳原子上，那么這二個基團是不相同的。如果二個C1～C2烷基連接在二個不同的碳原子上，那么式Ⅰ化合物也可以作為非對映體混合物(具有或不具有旋光性)形式存在。在上述所有的情況下，具有一個或二個不對稱碳原子的式Ⅰ化合物可以(R)、(S)或(R，S)構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)或(S)構(gòu)型，即純的對映體形式存在。
用于本發(fā)明說明書中的術(shù)語和一般的表示最好具有下述意義C1～C2烷基為甲基或乙基。
如果基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中四個為氫，其余的相互獨立地各自為C1～C2烷基，那么所述烷基最好連接在同一碳原子上。
本發(fā)明化合物的鹽是酸加成鹽，尤其是藥學上適用的酸加成鹽，即所述酸加成鹽在應(yīng)用的特定劑量沒有明顯的毒性，例如是與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸生成的鹽，或與合適的有機羧酸或磺酸如乙酸、辛酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、對氨基水楊酸、抗壞血酸、草酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸、甲磺酸或1，2-乙烷二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸生成的鹽，或者與氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸生成的鹽。根據(jù)存在的堿性基團的堿性，可以生成單鹽或二鹽。
藥學上不適用的鹽如苦味酸鹽或高氯酸鹽也可以用于分離或純化。治療上僅應(yīng)用藥學上適用的鹽，因此藥學上適用的鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物具有有效的特性，特別是具有藥理學上有用的特性。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物尤其對鳥氨酸脫羧酶(ODC)具有有效的特異抑制作用，相對于二胺氧化酶(DAO)，該抑制作用是有選擇的。本發(fā)明化合物是一類新的ODC抑制劑。
實際上在所有哺乳動物(包括人)細胞中進行的多胺生物合成中，ODC作為關(guān)鍵酶起著重要的作用。在細胞中多胺濃度由ODC調(diào)節(jié)。酶ODC的抑制導致多胺濃度降低。由于多胺濃度的降低會引起細胞生長的抑制，因此可以通過施用ODC抑制劑來抑制真核細胞和原核細胞的生長，尤其是抑制快速或不可控制地生長的細胞，甚至殺死細胞或抑制細胞分化作用的開始。
酶ODC的抑制可以用例如J.E.Seely和A.E.Pegg，Ornithine Decarboxylase(Mouse Kidney)，P.158～161，編輯H.Tabor和C.White-TaborMethods in Enzymology，94卷Polyamines，Academic Press，New York 1983所述方法證明。如果在該試驗中應(yīng)用來自大鼠肝臟的ODC(分離見Hayashi，S.I.和Kameji，T.，同上卷，P.154-158)，那么得到的式Ⅰ化合物的IC50值為微摩爾范圍直到約0.01μM，優(yōu)選0.01～1μM，例如0.014～0.7μM。IC50是抑制劑的濃度，在該濃度下ODC活性是沒有抑制劑存在的對照組活性的50%。
相對于二胺氧化酶(DAO)，ODC的抑制的選擇性由下述試驗系統(tǒng)證明(參見Seppaenen等Polyamines，編輯Taber，H.和White-Tabor，C.，Methods Enzymol.94，274-253，Academic Press，New York & London 1983)具體地采用由豬腎得到的DAO(從Sigma Chemie，Deisenhofen，Germany得到)作為酶，以代替從大鼠小腸得到的酶。簡單地說，該批料含有(以最終濃度表示)0.1M磷酸鉀緩沖液pH7.4;10mM巰基乙醇、0.40mM腐胺，包括40nCi[1，4-14C]腐胺(Amersham，110Ci/mol)和可變量的酶蛋白(DAO)和抑制劑。對于標準的實驗，將該批料于37℃保溫30分鐘，然后轉(zhuǎn)移至冰浴。加入0.5ml冰冷卻的含有1mM氨基胍的1M Na2CO3溶液使反應(yīng)停止。在加入4ml甲苯與5g/1 PPO(2，5-二苯基噁唑)之后，于室溫下將試管圍著橫截軸連續(xù)地倒轉(zhuǎn)10分鐘以使混合，然后于4℃在離心機轉(zhuǎn)子中以1800×g離心5分鐘，最后用乙醇/干冰冷凍。將上層液體轉(zhuǎn)移至閃爍玻璃制品中，于37℃保溫5分鐘使冷凍的下層融化，再次加入4ml甲苯/PPO，混合物再按上述方法萃取。在全部3次萃取之后，用液體閃爍計數(shù)器(Rack Beta 1215，LKB-Wallac)測量合并的甲苯萃取液(它含有放射性同位素標記的1-吡咯啉到這樣的程度，以致于通過DAO的作用它可從腐胺釋放出來)。為了計算應(yīng)用的放射性，將3次萃取之后水相的一等分試樣轉(zhuǎn)移至Whatman GF/C過濾器(玻璃纖維過濾器，Whatman，USA)，真空干燥，在加入5ml甲苯/PPO之后進行計數(shù)。為了測定萃取物空白值，在各試驗系列中應(yīng)用對照組，對照組含有25mM Tris/1mM EDTA/1mM二硫蘇糖醇pH7.4而不是DAO。與未被抑制的DAO相比，顯示50%抑制作用的抑制劑濃度由log(抑制劑濃度)相對于有關(guān)的DAO活性(未被抑制的對照的百分比)的線性回歸方程來測定，在該計算中僅包括95%～5%之間的相對活性。
本發(fā)明化合物抑制DAO的IC50與抑制ODC的IC50的數(shù)值比(IC50(DAO)/IC50(ODC)的商數(shù))最好大于150～約800，這表明相對于抑制DAO，而抑制ODC具有高度選擇性，可是，APA相應(yīng)的商數(shù)約為1.2。
作為ODC抑制劑，式Ⅰ化合物具有抗細胞增殖特性，這可以由例如對人T24膀胱癌細胞生長的抑制作用來證明。可按下法進行該證明實驗將所述細胞于空氣、濕度和37℃并有5%(體積)CO2的保溫箱中保溫在“伊格氏最低限度必需培養(yǎng)基”中，向其中加入了5%(v/v)胎牛血清。將癌細胞(1000-1500)轉(zhuǎn)接種在96孔微量滴定板中，并于上述條件下保溫過夜。在第一天加入系列稀釋的試驗物質(zhì)。將滴定板于上述條件下保溫5天。在該期間，對照組培養(yǎng)物至少經(jīng)歷了4次細胞分裂。保溫之后，用3.3%(重量/體積＝w/v)戊二醛水溶液將細胞固定，用水洗滌，并用0.05%(w/v)亞甲蘭水溶液染色。在洗滌之后，染料用3%(w/v)稀鹽酸洗去。與細胞數(shù)量成正比的經(jīng)降低的光密度(OD)可以用光度計(Titertek multiskan)于665nm處測得。根據(jù)下式用計算機系統(tǒng)計算IC50值，IC50(OD665(試驗)-OD665(開始))/(OD665(對照)－OD665(開始)) ×100IC50值定義為活性成分的濃度，在該濃度下，保溫結(jié)束時經(jīng)減少的細胞數(shù)量僅為對照培養(yǎng)物中細胞數(shù)量的50%。式Ⅰ化合物的IC50值最好在10-8～1.5×10-4M范圍內(nèi)。
因此，式Ⅰ化合物尤其適用于治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病，例如良性和惡性腫瘤。式Ⅰ化合物可以引起腫瘤退化，此外還可以防止腫瘤細胞擴散和微量轉(zhuǎn)移瘤的生長。而且式Ⅰ化合物可以用作為治療例如原蟲感染如錐蟲病、瘧疾或由卡氏肺囊蟲引起的肺部炎癥。
式Ⅰ化合物具有良好的耐受性。這可以由下述大鼠試驗證明供給開始時體重130～250g健康的雄性albino大鼠(TifRAIF(SPF)，CIBAAnimalProduction，Stein，Switzerland)丸狀的符合規(guī)格的食物(NAFAGNo.890;NAFAG，Gossau，Switzerland)和任意飲用的水。將式Ⅰ化合物的10ml水溶液(濃度為0.2、0.6和2.0%)按20、60或200mg/kg以單獨人工喂養(yǎng)方式每天給大鼠施用，連續(xù)14天。在施用式Ⅰ化合物期間得到例如下述資料死亡率、臨床癥狀、體食、食物消耗、水消耗、聽力、臨床生物化學、血液學、尿分析、尸體剖檢。結(jié)論在劑量直至每天200mg/kg的情況下，研究的式Ⅰ化合物是可以耐受的，未見明顯的毒性跡象。
作為ODC抑制劑，可以應(yīng)用式Ⅰ化合物本身，或者也可以與其他藥學上活性的物質(zhì)并用。可能的組合物有例如與(a)多胺生物合成的其他酶抑制劑(如S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑)，(b)蛋白激酶C抑制劑，(c)酪氨酸蛋白激酶抑制劑，(d)細胞因子，(e)負生長調(diào)節(jié)劑，(f)芳香酶抑制劑，(g)抗雌激素劑或(h)常用的細胞抑制的活性成分。
優(yōu)選的本發(fā)明式Ⅰ化合物是下述化合物或其鹽，其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中四個為氫，其余的相互獨立地各自為C1～C2烷基，尤其是甲基，它們連接到不同的碳原子上，或者(優(yōu)選)連接到同一碳原子上，或b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中五個為氫，另一基團為C1～C2烷基，尤其是甲基;
如果所述化合物含有不對稱碳原子，那么所述化合物以對映體混合物或純的對映體，優(yōu)選以純的對映體，或其鹽的形式存在。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽是其中基團R1和R2中之一為C1～C2烷基(最好為甲基)，另一個是氫，并且基團R3、R4、R5和R6各自為氫;它們可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽還可以是其中基團R3和R4中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基)，另一個是氫，并且基團R1、R2、R5和R6各自為氫;它們可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽也可以是其中基團R5和R6中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基)，另一個是氫，并且基團R1、R2、R3和R4各自為氫;它們可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽是其中基團R1和R2中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基)，另一個氫，并且R3、R4、R5和R6各自為氫;它們可以作為純的對映體存在。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽也可以是其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為羥甲基，而其余的基團各自為氫;相應(yīng)的式Ⅰ化合物可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在，最好以純的對映體存在。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽也可以是其中基團R1和R2中之一選自氫、C1～C2烷基(尤其是甲基)和羥甲基，最好選氫和C1～C2烷基(如甲基)，條件是如果上述二個基團之一為羥甲基，那么另一個則為氫，并且該二個基團中至多一個為氫;以及R3、R4、R5和R6為氫;如果基團R1和R2相互不同，那么相應(yīng)化合物可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在，最好作為純的對映體，尤其作為純的(S)對映體存在。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽是其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基);它們可以作為對映體混合物或作為純的對映體存在，最好作為純的對映體存在。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽是其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基);它們可以(S)構(gòu)型存在。
尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其鹽還可以是其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1～C2烷基(尤其是甲基);它們可以(R)構(gòu)型存在。
本發(fā)明最重要的是還涉及實施例中所述的具體的式Ⅰ化合物及其鹽，尤其是其藥學上適用的鹽。
新的式Ⅰ化合物及其鹽可按本身已知的方法制備，例如按下述方法制備
由式Ⅱ化合物制造，
其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如同式Ⅰ化合物中定義，并且其中X1、X2、X3和X4相互獨立地為氫或一價氨基保護基，并且其中X1與X2，X3與X4或X1與X2和X3與X4在每種情況下可以一起是二價的保護基，并且如果需要，其中不參與反應(yīng)的其余官能團可以受保護的形式存在，條件是基團X1、X2、X3和X4中至少一個為氨基保護基，或者如果存在形成鹽的基團，可由其鹽制備，脫去存在的氨基保護基，并且如果需要，可以將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成另一式Ⅰ化合物，將得到的異構(gòu)體混合物分離成各個異構(gòu)體，和/或?qū)⒌玫降挠坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽，或者將得到的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離的化合物或轉(zhuǎn)變成另一鹽。
優(yōu)選方法變式的詳細說明除非另有說明，否則在下面原料和最終產(chǎn)物中的基團R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如同式Ⅰ化合物中定義。
脫去保護基在原料中官能團(尤其是氨基和羥基)的保護基尤其包括通常應(yīng)用的普通的保護基，例如在肽類化合物、頭孢菌素類、青霉素類、核酸衍生物和糖類合成中常用的保護基。所述保護基可以已經(jīng)存在于中間體中，并且應(yīng)當保護所述的官能基團阻止不需要的副反應(yīng)。保護基的特征在于，它們能夠引入并且容易脫去，即沒有不需要的副反應(yīng)，以及它們不存在于最終產(chǎn)品中。
保護基以及它們脫去的方法本身是已知的，并且已在例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，PlenumPress，London，NewYork，1973，andT.W.Greene，”ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，WileyNewYork，1984中敘述。
優(yōu)選的一價氨基保護基X1、X2、X3和X4是酰基，優(yōu)選低級鏈烷酰基如甲?；⒁阴；虮；?鹵代低級鏈烷?；?-鹵代乙酰基，尤其是2-氯、2-溴、2-碘、2，2，2-三氟或2，2，2-三氯乙?；?取代或未取代的苯甲?；?，例如由鹵素、低級烷氧基、低級烷氧基羰基或硝基取代的苯甲?；?，如苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲?；?-甲氧基羰基苯甲?；?-硝基苯甲?；?碳酸半酯的?；?，尤其是有1或2個芳基的芳基甲氧基羰基，該芳基最好是未取代或均由例如低級烷基(尤其是叔低級烷基如叔丁基)、低級烷氧基(如甲氧基)、羥基、鹵素(如氯)和/或硝基單取代或多取代的苯基、萘基或9-芴基，所述芳基甲氧基羰基是例如未取代或取代的芐氧基羰基如4-硝基芐氧基羰基，或取代的二苯基甲氧基羰基如二-(4-甲氧基苯基)-甲氧基羰基;2-鹵代-低級烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-溴甲氧基羰基或2-碘乙氧基羰基;低級烷氧基羰基，尤其是在低級烷基的1位有支鏈的或在1或2位有合適取代的低級烷氧基羰基，尤其是叔低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，或伯低級烷氧基羰基如乙氧基羰基;烷基亞胺甲基如低級烷基亞胺甲基，例如叔丁基亞胺甲基;可以以例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)或銨鹽形式存在的磺基(-SO3H);或者是芳基甲基如一、二芳基甲基，或尤其是三芳基甲基，該芳基尤其是未被取代或取代的苯基，所述芳基甲基例如是芐基、二苯基甲基或三苯基甲基。苯基-低級烷基甲基如(R，S)-、(R)-或尤其是1(S)-苯基乙基也是優(yōu)選的。此外，三-低級烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基也是可以的。
特別優(yōu)選的一價氨基保護基X1、X2、X3和X4是碳酸半酯的?；?，尤其是低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或乙氧基羰基，以上定義的未被取代或取代的芐氧基羰基如4-硝基芐氧基羰基、二苯基甲氧基，或2-鹵代-低級烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基;三苯基甲基;低級鏈烷?；缂柞；鸵阴；?，2-甲氧基羰基苯甲?；虻图壨榛鶃啺芳谆?，尤其是其中的低級烷基在1位上一次或二次被分支的低級烷基亞胺甲基如叔丁基亞胺甲基。尤其優(yōu)選的保護基X1或X2是低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，或低級鏈烷?；缫阴；?。
由基團X1和X2以及/或者X3和/或X4生成的優(yōu)選的二價氨基保護基是一或二取代的亞甲基(在X3和X4情況下結(jié)果生成肟衍生物)，如1-低級烷氧基(尤其是甲氧基或乙氧基)-低級亞烷基(例如亞乙基或1-正-亞丁基)，例如＝C(CH3)(OC2H5)，1-低級烷基(尤其是甲基或乙基)-低級亞烷基(尤其是-1-亞乙基)，例如＝C(CH3)2，或者1-苯基-低級亞烷基，例如＝CH-苯基，以及最好經(jīng)二個羰基與受保護的氨相連接的烴基二羧?；?結(jié)果生成二?；苌?，尤其是取代的(例如被以上對取代的苯甲?；x的相同取代基取代)或未取代的鄰苯二甲?；驓浠念愃莆?，例如鄰苯二甲?；?該鄰苯二甲?；c受保護的氮原子一起生成1H-異吲哚-1，3-(2H)二酮基(鄰苯二甲酰亞胺基))，或相應(yīng)的二氫、四氫或六氫鄰苯二甲?；图壨榛?二羧?；珑牾；?，低級鏈烯基二羧酰基如馬來?；?，或C5～C12雙環(huán)二羧?；?-降冰片烯-2，3-二羧酰基。
以受保護的形式存在的其他官能團主要有在基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一存在的羥基，相應(yīng)的保護基同樣可以是一或二價的(在后一情況下，羥基和氨基還可以一起被保護，即一個或二個氨基保護基X1、X2、X3和X4可用它們的第二個鍵保護羥基)。
羥基可以被保護，如用一價保護基例如?；?，如由鹵素(如氯)取代或未取代的低級鏈烷?；?，例如乙?；?，2-二氯乙?；蛴绕淇梢杂脤ΡＷo的氨基中提到的碳酸半酯的?；M行保護。優(yōu)選的羥基保護基有例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基或二苯基甲氧基羰基。此外，羥基還可以用三-低級烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基進行保護，尤其可以用下述基團進行保護二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基(即叔己基二甲基甲硅烷基)，容易脫去的醚化基團如烷基例如叔低級烷基(如叔丁基)，氧雜或硫雜脂肪族或環(huán)脂肪族，尤其是2-氧雜或2-硫雜脂肪族或脂環(huán)族烴基如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或有五～七個環(huán)原子的2-氧雜或2-硫雜環(huán)烷基如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或相應(yīng)的硫雜類似物，并且還可以用1-苯基-低級烷基如芐基、二苯基甲基或三苯基甲基進行保護，其中苯基可以是未被取代或是由鹵素(如氯)、低級烷氧基(如甲氧基)和/或硝基取代的。
存在于一個分子中的二個羥基，尤其是相鄰的二個羥基，或相鄰的羥基與氨基可以被保護，例如用二價保護基如未取代的或優(yōu)選取代的(用例如1個或2個低級烷基或氧取代的)亞甲基保護，例如用未取代或取代的亞烷基(如低級亞烷基例如亞異丙基、亞環(huán)烷基如亞環(huán)己基、羰基或亞芐基取代)進行保護。
受保護的羥基優(yōu)選用低級烷氧基羰基或三-低級烷基甲硅烷基，尤其是用三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基-(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基或叔丁氧基羰基進行保護。
在本發(fā)明方法中的保護基可以按本身已知的方法如用溶劑分解，尤其是水解、醇解、氨解、肼解或酸解，用還原，尤其是氫解，用光解或藉助于酶的方法脫去;全部存在的保護基同時地脫去，或分步地脫去，此外，對于部分地脫去保護基的中間體，可以未經(jīng)純化的或已純化的形式進一步應(yīng)用。脫去保護基的方法例如在上述文獻中已有敘述。
一個或多個氨基保護基最好按本身已知的方法分步地或同時地脫去，這要取決于保護基的性質(zhì)，例如可以用還原或溶劑分解，尤其是水解(最好是于酸介質(zhì)中)、醇解、酸解、氨解或肼解的方法脫去。用酸如無機酸例如硫酸或氫鹵酸(如鹽酸)，在有溶劑尤其在醇(如甲醇或乙醇)或醚(如四氫呋喃或乙醚)存在下，或用有機酸(如甲酸、乙酸或三氟乙酸)在有或沒有水或有機溶劑如二氯甲烷存在下，在優(yōu)選的溫度-20℃～回流溫度，最好在0℃～室溫或在回流溫度下，可以將低級烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或三苯基甲基脫去。伯低級烷氧基羰基最好在堿性條件下，例如用帶羥基的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，于水、含水溶劑如醇/水混合液例如乙醇/水或甲醇/水中或在醇如甲醇或乙醇中，在用酸脫除低級烷氧羰基的所述優(yōu)選溫度下進行脫除。未取代或取代的芐氧基羰基可以按下述方法脫去例如通過氫解還原脫去，即在合適的催化劑如鈀存在下用氫處理，或用鈉在液態(tài)氨中進行，或用酸解尤其用溴化氫/冰乙酸進行酸解。用合適的還原劑如鋅，于有機溶劑如甲醇或含水乙酸中脫去2-鹵代-低級烷氧基羰基。低級烷基-亞胺甲基如叔丁基亞胺甲基最好用堿如氫氧化物，尤其是堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀脫去。烴基二羧?；绕涫青彵蕉柞；梢园聪率龇椒撊ビ秒陆饫缬盟想拢谟杏袡C溶劑如醇例如乙醇或醚例如乙醚或沒有有機溶劑存在下，在優(yōu)選溫度0℃～回流溫度例如20～30℃或回流溫度下進行;用氨解例如用伯胺如低級烷基胺如丁胺、環(huán)烷基胺例如環(huán)己胺、或芳胺例如苯胺進行氨解;或者借助銨鹽優(yōu)選在極性溶劑例如醇如甲醇或乙醇中，或(如果氫氧化銨用作為堿)于水中，在優(yōu)選的溫度50°～回流溫度，尤其在回流溫度進行;或者借助酸尤其是無機酸如硫酸或氫鹵酸例如鹽酸，于水中在有機溶劑如醇例如甲醇存在下或沒有有機溶劑存在下，在優(yōu)選溫度50℃～回流溫度，尤其在回流溫度進行。未取代或取代的苯甲?；詈糜孟路撊ピ趬A或酸性條件下，例如用氫氧化物堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，于水或含水溶劑如水/醇混合液例如水/乙醇或水/甲醇中，在優(yōu)選溫度50℃反應(yīng)混合液沸騰溫度，尤其在回流溫度，或者在硫酸或氫鹵酸如鹽酸存在下，于水或含水溶劑如水/醇混合液例如水/甲醇或水/乙醇中，在用氫氧化物堿脫保護基的所述溫度下進行。為了脫去低級鏈烷?；Ｗo基，最好應(yīng)用堿性水解，例如用帶羥基的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，于水或含水溶劑中，在優(yōu)選溫度50～回流溫度，例如在回流溫度下進行?；腔?包括鹽的形式)最好在酸性條件尤其用硫酸或氫鹵酸如鹽酸，于水或含水溶劑中，在優(yōu)選溫度50℃～回流溫度例如在蒸汽蒸餾的溫度范圍內(nèi)脫去。1-低級烷基-低級亞烷基最好在酸性條件如硫酸或氫鹵酸如鹽酸存在下，于水或含水溶劑，在優(yōu)選溫度50℃～反應(yīng)混合物沸點，例如在回流或蒸汽蒸餾溫度下脫去。1-低級烷氧基-低級亞烷基最好在酸如硫酸或氫鹵酸例如鹽酸存在下，于有機溶劑如醚例如乙醚中，在水存在下，于優(yōu)選溫度0～50℃，尤其于室溫下通過反應(yīng)脫去。
用合適的?；蛴梦慈〈蛉〈?-苯基-低級烷基保護的羥基可以按類似于相應(yīng)的受保護的氨基的方法釋出。用2，2-二氯乙?；Ｗo的羥基可以用例如堿水解釋出，用叔低級烷基或用2-氧雜或2-硫雜脂肪族或脂環(huán)族烴基保護的羥基可以用酸解，例如通過用無機酸或強的羧酸如三氟乙酸處理釋出。
用二價保護基一起保護的二個羥基或相鄰的氨基和羥基可以通過酸溶劑分解方法，尤其在無機酸或強有機酸存在下釋出。所述二價保護基優(yōu)選是例如由低級烷基一或二取代的亞甲基如低級亞烷基例如亞異丙基、亞環(huán)烷基如亞環(huán)己基或亞芐基。
三-低級烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基最好用溶劑分解，例如用醇如甲醇或乙醇，于溫度20℃～回流溫度下脫去。三-低級烷基甲硅烷基也可以按下法脫去用無機酸，最好是氫氟酸或強羧酸通過酸解脫去，或者通過與釋放出氟離子的金屬或堿的氟化物鹽(例如氟化氫和含氮堿的酸加成鹽，或金屬氟化物如堿金屬氟化物例如氟化鈉或氟化鉀)反應(yīng)，如果需要，在大環(huán)多醚(冠醚)存在下反應(yīng)脫去，或者與有機的季銨堿的氟化物如氟化四-低級烷基銨或氟化三-低級烷基芳基-低級烷基銨如氟化四乙基銨或氟化四丁基銨，于極性非質(zhì)子傳遞溶劑如醚例如四氫呋喃或二噁烷、二甲基亞砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下，在優(yōu)選的溫度約-20°～50°例如0℃～室溫下反應(yīng)脫去。
作為羥基保護基的2-鹵代-低級烷氧基羰基可以用還原劑如金屬還原劑例如鋅、金屬鹽還原劑如鉻(Ⅱ)鹽，或用硫化合物如連二亞硫酸鈉，或最好用硫化鈉或二硫化碳脫去。
酯化的羥基例如低級鏈烷酰氧基如乙酰氧基也可以用酯酶釋出，例如?；陌被梢杂煤线m的肽酶釋出。
原料式Ⅱ可以按本身已知的方法制備，例如用Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]，卷X/1(1971)和卷E16a(1990)所述類似的方法進行制備。
式Ⅱ化合物或其鹽最好由原料(式Ⅲ)與羥胺(式Ⅳ)反應(yīng)進行制備，
式Ⅲ中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如同式Ⅰ化合物中定義，X1和X2相互獨立地為氫或一價氨基保護基，條件是基團X1和X2中至少之一為氨基保護基，或X1和X2一起形成二價保護基，并且W1為羥基或離去基團，
式Ⅳ中X3和X4的定義如同式Ⅱ化合物中定義，并且其中原料中不參與反應(yīng)的其他官能團，即基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一的羥基，如果需要，以受保護的形式存在。
在式Ⅲ化合物中，基團W1為羥基或離去基團，最好為衍生的羥基，如由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰氧基，例如低級烷烴磺酰氧基如甲磺酰氧基，或芳基磺酰氧基(即芳基-SO2-O-)，其中芳基有6～14個碳原子，最好是苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，并且該芳基可以是未被取代的，或由選自以下的直到三個基團取代例如低級烷基如甲基，低級烷氧基如甲氧基，或鹵素如氟、氯或溴;例如低級烷基苯基磺酰氧基(即低級烷基苯基-SO2-O-)如對甲苯磺?；趸?取代的低級烷烴磺?；琨u代-低級烷烴磺?；缛谆酋；?或者尤其是游離的羥基或鹵原子如氯、溴或碘。
如果W1為羥基，這是優(yōu)選的制備式Ⅱ化合物的實施方案的情況，那么最好使該反應(yīng)通過分子內(nèi)脫水反應(yīng)完成。特別合適的反應(yīng)是派生的Mitsunobu反應(yīng)(類似于Synthesis，682(1976)方法)，其中使式Ⅲ化合物與以上定義的氨基保護的羥胺(式Ⅳ)反應(yīng)，其中氨基官能團優(yōu)選被一個上述二價氨基保護基保護，例如N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亞胺或乙酰氧肟酸乙酯，尤其是N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和三芳基膦(其中芳基最好有6～14個碳原子，并且是一、二或三環(huán)的，如苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基)例如三苯膦，N，N′-偶氮二羧酸二酯如N，N′-偶氮二羧酸二低級烷基酯，例如N，N′-偶氮二羧酸二乙基酯;反應(yīng)最好于非質(zhì)子傳遞溶劑如醚例如環(huán)醚如四氫呋喃中，或尤其是在芳香族溶劑如苯、甲苯或二甲苯中，不用惰性氣體或在惰性氣體如氮或氬中，在優(yōu)選的溫度0℃～80℃尤其在10～40℃例如20～30℃進行。該反應(yīng)最好這樣進行，以使轉(zhuǎn)化反應(yīng)在帶有羥基的碳原子上進行。
該反應(yīng)導致在得到的式Ⅱ化合物中氨氧基被二價氨基保護基，尤其是通過二個羰基連接的烴基二羧酰基保護。
通過N-碳酸低級烷基酯-疊氮化物如碳酸乙酯-疊氮化物 (H5C2-O-(C＝O)-N3)于有機溶劑如羧酰胺例如二甲基甲酰胺或醚如二-低級烷基醚例如乙醚，在溫度20℃～回流溫度，最好在回流溫度下反應(yīng)導入氮賓，也可以將羥基W1轉(zhuǎn)變成低級烷氧基羰基氨氧基。
如果W1是以上定義的衍生的羥基，尤其是鹵原子如溴原子或芳基磺?；缂妆交酋；?，那么該反應(yīng)最好用氨基保護的羥胺(式Ⅳ)進行，其中X3和X4一起是以上所定義的經(jīng)二個羰基連接的烴基二羧酰基或者一或二取代的亞甲基，尤其是1-低級烷基-亞烷基或1-低級烷氧基-低級亞烷基;并且其中X3為磺基，X4為磺基;或其中基團X3和X4中之一為氫，另一個為以上定義的?；绕涫堑图壨檠趸驶?、芐氧基羰基、2-鹵代-低級烷氧基羰基、低級烷基亞胺甲基、未取代或取代的苯甲?；⒌图夋溚轷；蚧腔?。式Ⅲ化合物(最好直接地應(yīng)用，即未經(jīng)進一步分離)與式Ⅳ化合物的反應(yīng)最好在下述條件下進行于有機溶劑如芳香族溶劑例如苯、甲苯、或二甲苯中，在醇如低級鏈烷醇例如甲醇或乙醇中，于極性溶劑如二-低級烷基-羧酰胺例如二甲基甲酰胺、二低級烷基亞砜如二甲基亞砜，腈如乙腈，酮如二-低級烷基酮例如丙酮，或醚如環(huán)醚例如四氫呋喃或二噁烷，水(如果需要，可以在洗滌劑如Zephirol (即芐基-十二烷基-二甲基-氯化銨及同系物存在下，其同系物含有另外的烷基以代替十二烷基;Bayer，F(xiàn)ederal Republic of Germany))中，或上述溶劑的混合液中，或者如果該反應(yīng)由于水或質(zhì)子溶劑而減弱太多(例如由于試劑的水解或溶劑分解)，那么最好是在無水條件或在沒有質(zhì)子溶劑存在下;在沒有或有堿性溶劑或催化劑存在下，尤其是堿如碳酸鹽或碳酸氫鹽例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀(如果需要，于冠醚如二苯并-18-冠-6)、堿金屬氫化物如氫化鈉、堿金屬氨化物如氨化鈉、堿金屬醇鹽如甲醇鈉或乙醇鈉(它們還可以通過加入堿金屬到所述的醇中制得)、立體位阻的胺如叔胺例如三乙胺、N，N，N′，N′-四甲基-亞甲基二胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5，5)、氫氧化物如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或不用堿，通過直接應(yīng)用式Ⅳ化合物的鹽，或在原處制備它們(例如通過加入堿金屬如鈉或鉀);于優(yōu)選的溫度0℃～回流溫度或用蒸發(fā)，尤其在20℃、40℃～80℃回流溫度或用蒸發(fā);用或不用惰性氣體如氬或氮，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇特定的合適反應(yīng)條件。
式Ⅱ化合物也可以按同樣較好的方式，通過式Ⅲ＊化合物與胺(式Ⅶ)反應(yīng)制備，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如同式Ⅰ化合物中定義，W2為式Ⅲ中W1定義的基團之一，尤其是羥基，X3和X4的定義如同式Ⅳ化合物中定義，并且如果需要，如以上所述，不參與該反應(yīng)的羥基是以受保護的形式存在，
如同上文所定義，反應(yīng)條件類似于以上所述的式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物的反應(yīng)條件，并且如果需要，隨后可脫去羥基保護基。
制備式Ⅰ化合物優(yōu)選的方法是由上述的式Ⅲ或式Ⅲ＊化合物開始，在上述條件下使其分別與相應(yīng)的式Ⅳ或Ⅶ化合物反應(yīng)得到式Ⅱ化合物，再按上述方法通過脫去保護基使其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅰ化合物，這里所述的取代基在各種情況下均同以上定義。
式Ⅲ、Ⅲ＊和Ⅳ化合物是已知的，或是可以買到的，或可以按本身已知的方法制備。
式Ⅲ化合物可以按例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChenie[MethodsofOrganicChemistry]，卷X/1(1971)和卷E16a(1990)所述類似的方法制備。尤其是，它們可按下法制備按以上或以下文獻所述，在制備式Ⅳ化合物(在起始化合物中，其中X3或X3′和X4或X4′在各種情況下均分別由X1或X2代替)時引入保護基的條件下，通過與引入保護基X1和/或X2的試劑反應(yīng)，將式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅲ化合物(其中W1為羥基)，
其中X1為羥基，并且其他基團的定義如同式Ⅲ化合物(所述化合物相應(yīng)于下述化合物式Ⅲ化合物中W1為羥基，X1和X2由氫原子代替，其余基團的定義同式Ⅲ化合物中的定義)中定義，如果需要，按本身已知的方法將保護基，尤其是氨基和羥基保護基引入到起始原料中。合適反應(yīng)條件的例子已有敘述，例如見常用文獻J.F.W.Mcomie，“ProtectiveGroupsinOrgnicChemistry”，PlenumPress，London，NewYork，1973;以及T.W.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，Wiley，NewYork，1984。
例如，按以上常用文獻所述，通過氨基的?；鸵氡Ｗo基常用的方法，引入?；鵛1或X2。
式Ⅲ化合物(其中基團X1和X2中之一為氫，另一個是碳酸半酯的?；?尤其是低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，并且其他基團的定義見前述)特別好的制備方法是以式Ⅴ化合物為原料，通過與活化的酸衍生物式Ⅵ反應(yīng)制得，
其中Y為碳酸半酯的?；绕涫堑图壨檠趸驶蚱S氧基羰基，W2為具有反應(yīng)活性的衍生的羥基，最好是1-氮雜環(huán)烷基(azolido)，如1-咪唑烷基(imidazolido)，鹵素如氯或溴，或尤其是經(jīng)氧連接的與Y相同的碳酸半酯的?；?這樣式Ⅵ化合物為一對稱的酸酐，即二碳酸二酯)。
該活化的酸衍生物(式Ⅵ)也可以在原處制備，例如在碳二亞胺如N，N′-二低級烷基-或N，N′-二-C5～C7環(huán)烷基碳二亞胺，如二異丙基碳二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，最好在活化作用催化劑如未取代的或均由鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代的N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑存在下進行反應(yīng)。
反應(yīng)最好在惰性溶劑如醚例如脂肪族醚如乙醚或環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷、液態(tài)的氯化烴如二氯甲烷或氯仿、N，N′-二-低級烷基-低級烷烴羧酰胺如二甲基甲酰胺，或它們的混合液中，也可以有水存在，尤其是如果應(yīng)用環(huán)醚或N，N-二-低級烷基-低級烷烴羧酰胺;在溫度0℃～回流溫度，最好在15～75℃，例如在室溫中進行。如果需要，可以加入堿如叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉或吡啶。
式Ⅴ化合物是市場上可以買得到的，或是已知的，或可以通過本身已知的方法制備。
例如，式Ⅴ化合物，其中R1和R2為C1～C2烷基或氫，但是最好僅僅這二個基團之一為C1～C2烷基，另一基團為氫;
R3為氫，或者如果R1或R2中之一或R1和R2為氫，那么R3為C1～C2烷基，最好為氫;
R4、R5和R6為氫，并且W1為羥基，
最好于醇如乙醇中，在回流條件下通過加入伯或仲氮化合物(式Ⅶ)與烯烴(式Ⅷ)進行反應(yīng)，
式Ⅶ中X1和X2的定義同上，尤其是該二個基團之一為氫，另一個為苯基-低級烷基-甲基，如(R，S)-，(R)-，或尤其是1(S)-苯基乙基，
式Ⅷ中各基團的定義同前，n為1～7(這里CnH2n+1也可以是支鏈的)，尤其是n＝1或2，得到式Ⅸ的酯式Ⅸ中各基團的定義同前，使酯(式Ⅸ)與復(fù)合的氫化物反應(yīng)，尤其是與氫化鋁鋰或鋰-三(叔丁氧基)-氫化鋁于醚如鏈醚例如乙醚，或環(huán)醚如四氫呋喃中，最好在沒有水存在下反應(yīng)，或者與硼氫化鈉在LiCl存在下，于二醇類如二甘醇中反應(yīng)，上述反應(yīng)的溫度為0℃～回流溫度，例如20℃～回流溫度，得到醇(式Ⅴa)，
式Ⅴa中各基團的定義同前，如果需要，可通過脫去保護基將式Ⅴa化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅴ化合物(或者由于這是一個其中W1為羥基的式Ⅲ化合物，因此進一步直接按上述方法反應(yīng))。例如，如果X1為苯基-低級烷基-甲基如1(S)-苯基乙基，那么例如在貴金屬催化劑如鈀(其可以結(jié)合到一載體如氧化鋁、硅膠、硫酸鋇、硫酸鍶、硫酸鈣或碳上)存在下，于醇如低級鏈烷醇例如乙醇中，在溫度0℃～回流溫度如在約50℃，最好在常壓下，用氫進行氫化從而脫去保護基。如果在基團X1或X2之一中存在不對稱中心，并且該基是對映體的(例如在(S)-苯基-低級烷基-甲基如1(S)-苯基-乙基中)，那么可以應(yīng)用式Ⅴa或Ⅸ的非對映體，以便在非對映體經(jīng)分離之后得到對映體純的式Ⅴ化合物，分離的方法有例如經(jīng)硅膠層析，用有機溶劑混合液如(苯或甲苯)/(乙醚或二噁烷)/(二-低級烷基酮如丙酮)洗脫，結(jié)果a)在相應(yīng)化合物(式Ⅸ)的酯基還原之后，得到式Ⅴa化合物并脫去如以上所述具有旋光性的保護基;或b)如以上所述從式Ⅴa化合物脫去具有旋光性的保護基。
式Ⅴ化合物，其中R2為氫，W1為羥基，并且其他基團的定義如同式Ⅴ化合物中的定義，并且其中存在的羥基(除W1外)也可以為受保護的形式，可以通過例如與異噁唑啉(式Ⅹ)和合適的復(fù)合的氫化物如氫化鋁鋰于惰性溶劑如醚例如乙醚中，在溫度0℃～回流溫度，最好在回流溫度下進行反應(yīng)，還原脫去保護基，直接得到相應(yīng)的式Ⅴ化合物，
其中R1、R3、R4、R5和R6的定義如同式Ⅰ化合物中的定義。
式Ⅴ化合物，其中R1和R2各自獨立地為甲基或乙基，R3、R4、R5和R6為氫，并且其中W1為羥基，可以通過下法制備例如通過丙烯酸衍生物(Ⅺ)與氨，最好與濃氨水，于加壓如在1.5×105～100×105Pa，尤其在約40×105～60×105Pa下，于溫度100～150℃，尤其在約150℃反應(yīng)，
其中R1和R2為C1～C2烷基，然后使得到的式Ⅻ化合物進行還原反應(yīng)，例如用復(fù)合的氫化物如氫化鋁鋰，在惰性有機溶劑尤其是醚如二-低級烷基醚例如乙醚或環(huán)醚如四氫呋喃中，在優(yōu)選的溫度35℃～反應(yīng)混合物的沸點例如回流溫度下進行氫化，
其中各基團的定義同前。
式Ⅴ化合物，
其中R5和R6各自獨立地為氫或C1～C2烷基，最好是甲基，條件是所述基團中至多僅一個是氫，并且其中R1、R2、R3和R4為氫，并且其中W1為羥基，可以于惰性溶劑尤其是醚如二-低級烷基醚如乙醚中，于溫度0℃～回流溫度，最好在回流溫度下，用復(fù)合的氫化物如氫化鋁鋰還原腈(式ⅩⅢ)制備，
其中各基團的定義同上。
由氨基保護基X1和/或X2保護的式Ⅱ化合物也可以不經(jīng)帶有游離氨基的式Ⅴ中間體過程直接地制備。
式Ⅱ化合物，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一，最好是基團R1、R2、R3和R4中之一為羥甲基，而其余基團為氫，并且其中W1為羥基，并且其中其余基團的定義如同式Ⅱ化合物中的定義，可以由例如氨基酸衍生物(式ⅩⅠⅤ)用合適的復(fù)合氫化物，尤其是用硼氫化鋰于惰性溶劑尤其是醚如環(huán)醚例如四氫呋喃中，在溫度0℃～回流溫度，尤其在約40℃通過選擇性還原制得，
其中基團T1和T2之一為羧基或低級烷氧基羰基，另一個是氫，并且其中T3同樣為羧基，低級烷氧基羰基或羥甲基，或者其中T1和T2為氫，并且T3為二(低級烷氧基羰基)甲基，并且其中優(yōu)選基團X1或X2中至少之一為氨基保護基，尤其是碳酸半酯的?；?，如低級烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基。
如果需要，相應(yīng)的式Ⅴ化合物可以由得到的式Ⅱ化合物通過脫去氨基保護基X1和/或X2制得，并且通過引入如式Ⅳ化合物所述另外的保護基，可以將所述化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅱ化合物。
式Ⅲ化合物，其中X1和X2一起為以上定義的二價保護基，尤其是經(jīng)二個羰基連接的烴基二羧酰基如鄰苯二甲?；?，并且其中W1為羥基，并且，其中R1和R5同化合物Ⅰ中的定義，但羥甲基除外，R4為C1～C2烷基，并且R2、R3和R5各自均為氫，可以按下法制得例如通過烯烴(式ⅩⅤ)與含氮堿(式ⅩⅤⅠ)，尤其是與式(ⅩⅠⅩ)化合物的鄰苯二甲酰亞胺，最好作為金屬鹽如堿金屬鹽例如鉀鹽或鈉鹽[其中氫由相應(yīng)的金屬陽離子(對于n-倍正電荷金屬陽離子，每摩爾基團Xa＝N 的電荷補償為該金屬陽離子的1/n摩爾)替代]，于惰性溶劑如二-低級烷基-低級鏈烷酰胺例如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)嘧啶酮(DMPV)中，于優(yōu)選的溫度50℃～回流溫度，例如90℃～100℃下反應(yīng);
其中L為式Ⅲ化合物中對W1定義的離去基團，尤其是鹵素如氯或溴，其他基團的定義同上，
其中Xa為以上式Ⅲ化合物中所述的由X1和X2一起形成的二價氨基保護基團，離去基團L被取代，得到烯烴(式ⅩⅤⅡ)，
其中各基團的定義同前，并且然后通過硼氫化反應(yīng)，例如用甲硼烷，最好以穩(wěn)定的形式，如甲硼烷/二甲基亞砜復(fù)合物，于非質(zhì)子傳遞溶劑如醚例如環(huán)醚如四氫呋喃或二噁烷中，在優(yōu)選的溫度-30℃～40℃，尤其在約0℃～30℃，將上述烯烴轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式Ⅲ化合物(其中X1和X2一起同Xa的定義)，然后例如用過氧化氫，于羥基堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在水或含水溶劑混合液如水/四氫呋喃中，將生成的甲硼烷化合物進行氧化和堿氧化。
式Ⅲ化合物，其中W1為離去基團，可以由其中W1為羥基的式Ⅲ化合物與相應(yīng)的親核試劑如由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰鹵例如其溴化物或氯化物，如低級烷烴磺酰鹵例如甲磺酰氯，或芳基磺酰鹵(如芳基-SO2-Cl;-Br)(其中芳基有6～14個碳原子，例如苯基、萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，并且是未取代的或由最多三個基團(例如由低級烷基如甲基，低級烷氧基如甲氧基或鹵素如氟、氯或溴)取代的)例如低級烷基苯磺酰氯(即低級烷基苯基-SO2-Cl)，如對甲苯磺酰氯，取代的低級烷烴磺酰鹵如鹵代-低級烷烴磺酰氯例如三氟甲基磺酰氯，或氫鹵酸，尤其是鹽酸、氫溴酸或氫碘酸反應(yīng)制備，如果需要，反應(yīng)在合適的溶劑如鹵代烴例如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中，在沒有(例如，如果應(yīng)用氫鹵酸)或有叔氮堿如三-低級烷基胺例如三乙胺或乙基二異丙基胺、吡啶或二甲氨基吡啶存在下，于溫度-78℃～回流溫度，尤其從-5℃～30℃下反應(yīng)制備，所述條件尤其適合引入除了鹵素之外的離去基團W1。鹵素最好通過下法引入將其中W1為由脂肪族或芳香族取代基取代的磺酰氧基的相應(yīng)化合物與例如鹵化物，尤其是金屬鹵化物例如金屬氯化物、溴化物或碘化物，如堿金屬氯化物、溴化物或碘化物或堿土金屬氯化物、溴化物或碘化物，于合適的溶劑如二-低級烷基酮如丙酮中，在優(yōu)選的溫度-20℃直到回流溫度例如10～30°下反應(yīng)，在碘化物的情況下，如果需要，反應(yīng)可在銅(為小片或粉末狀)存在下進行。
式Ⅲ化合物，其中W1為氯或溴，R5或R6為氫，其余基團的定義同上，較好的制備式Ⅲ化合物的方法也是式ⅩⅧ化合物的制備方法，
其中X1和X2以及R1、R2、R3和R4的定義同式Ⅲ化合物中定義，尤其是X1和X2一起為二價的鄰苯二甲?；?，并且其中W＊1為氯或溴，(它們是其中R5和R6為氫，W1為溴或氯的式Ⅲ化合物)，其制備方法是使Ⅹ Ⅸ化合物與無機酸鹵化物如亞硫酰氯、亞氯酰溴、三氯化磷或三溴化磷或五溴化磷或五氯化磷于惰性溶劑，如芳烴例如苯、甲苯、二甲苯中，于溫度60℃～回流溫度，例如在甲苯或二甲苯中于90℃～110℃進行反應(yīng)，
其中各基團的定義同前，(它們是其中R5和R6為氫，W1為羥基的式Ⅲ化合物)。
式Ⅲ＊化合物最好按下法制備使Ⅴ＊化合物與以上定義的羥胺(式Ⅳ)在類似于上述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反應(yīng)的條件下進行反應(yīng)，并且脫去存在的保護基(如果存在的話)
其中W1和W2的定義分別同式Ⅲ＊和式Ⅰ化合物中的定義，尤其各自為羥基，并且如果需要，將存在的羥基進行保護。
式Ⅳ化合物可按下法制備，例如如X3或X4為一價氨基保護基例如以上定義的?；?，那么游離的羥胺或其鹽可以通過與產(chǎn)生?；乃?式ⅩⅩ或ⅩⅪ)或與其活化的衍生物(也可以首先在原處生成)反應(yīng)制備，反應(yīng)按以上文獻所述氨基酰化和引入保護基常用的方法進行，
其中X3′和X4′為酰基(如以上定義的氨基保護基)。
如果X3′或X4′是例如低級鏈烷酰基或未取代或取代的苯甲酰基，那么該活化的衍生物[其中式ⅩⅩ或式ⅩⅩⅠ的羥基被活化的羥基例如酰氧基(其中酰基最好與X3′或X4′相同)、疊氮基、1-氮雜環(huán)烷基如1-咪唑烷基、鹵素如氯或溴或硝基苯氧基替代]是相應(yīng)的酸酐，酰基疊氮或酰鹵，尤其是相應(yīng)的酰氯。制備活化的酸衍生物在原處進行，例如在碳二亞胺例如N，N′-二-低級烷基-或N，N′-二-C5-C7環(huán)烷基-碳二亞胺如二異丙基碳二亞胺或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，最好在活化作用催化劑，如N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基苯并三唑(它是未取代的，或者由鹵素、低級烷基或低級烷氧基取代)存在下進行反應(yīng)。如果需要，可以加入堿如叔胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉或吡啶。如果X3′或X4′為碳酸半酯基團，那么式ⅩⅩ或式ⅩⅩⅠ化合物的X3′或X4′中的羥基最好為以上定義的活化的羥基;尤其是該羥基然后被鹵素如氯或溴或氮雜環(huán)基(azolyl)如咪唑基取代。
例如按Meyers，A等J.Am.Chem.Soc.106，3270(1984)所述類似的方法，將烷基亞胺甲基X3或X4引入到羥胺中;引入叔丁基亞胺甲基的方法是例如通過游離的羥胺與N，N-二甲基-N′-叔丁基甲脒于催化量的硫酸銨存在下，于甲苯中，在回流溫度下反應(yīng)，或者通過叔丁基甲酰胺與Et3O+BF4-于二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)，加入氨基化合物并于室溫～40℃進一步地反應(yīng)。
羥胺二磺酸(在式Ⅳ化合物中X3和X4為磺基)，尤其是它的堿土金屬鹽或銨鹽，可以例如通過堿金屬亞硝酸鹽的濃溶液和堿金屬硫酸氫鹽或相應(yīng)的銨鹽及二氧化硫反應(yīng)制得。
式Ⅳ化合物中的芳基甲基X3和/或X4被引入例如通過羥胺與芳基甲基鹵尤其是芳基甲基氯或溴進行鹵原子的親核取代，最好在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如醚例如四氫呋喃或二噁烷，或酰胺如二-低級烷基甲酰胺例如二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)。
如果式Ⅳ化合物中的X3和X4一起為二價的氨基保護基，那么下述制備方法是制備下述原料優(yōu)選的方法肟衍生物(式Ⅳa)
其中Xⅲ為以上式Ⅱ化合物中X3和X4定義的二價的一或二取代的亞甲基，可以由相應(yīng)的醛或酮中間體(其中式Ⅳa中的＝N-OH由二價的氧(＝O)代替)，在通常用于醛或酮反應(yīng)的條件下與氨基化合物、羥胺(最好為一種鹽，尤其與下列酸的鹽與無機酸如氫鹵酸例如鹽酸，與硫酸例如作為硫酸鹽或硫酸氫鹽，與磷酸例如作為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，與有機酸例如低級鏈烷酸(在低級鏈烷基部分可由鹵素如氟、氯或碘取代，最好是未被取代的)例如乙酸、氯代乙酸、二氯乙酸或三氟或三氯乙酸，磺酸如低級烷烴磺酸例如甲磺酸或乙磺酸或乙烷二磺酸，或與芳香磺酸如苯磺酸或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸，或復(fù)鹽形式如Zn(NH2OH)2Cl2(Crismers試劑))進行反應(yīng);與相應(yīng)的醛或酮的反應(yīng)最好于水、含水溶劑混合液如水與醇(如甲醇或乙醇)、二-低級烷基亞砜如二甲基亞砜、或二-低級烷基-低級鏈烷酰胺如二甲基甲酰胺的混合液，或于有機溶劑如上述溶劑或呈充分惰性的腈如乙腈、其混合液或液態(tài)氨中，最好在含水醇溶液如甲醇/水或乙醇/水中，于溫度-78℃～回流溫度，最好在-30℃～100℃，尤其在5～90℃，例如在約80℃，在壓力1～10000巴，如果應(yīng)用羥胺鹽最好在常壓下進行;在沒有堿存在下，或為羥胺的酸性鹽情況下反應(yīng)優(yōu)選于酸與堿(尤其是氫氧化物如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、與碳酸鹽或碳酸氫鹽(尤其是堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、與弱的有機酸鹽(尤其是低級烷烴羧酸的堿金屬鹽如乙酸鈉或乙酸鉀)、與有機含氮堿(尤其是主體位阻的(仲或叔)胺如吡咯烷或吡啶)、與陰離子交換劑(如Amberlite IR-4B)的緩沖液下進行，特別優(yōu)選應(yīng)用堿金屬碳酸鹽。另一方面，其中Xⅲ為1-低級烷氧基-低級亞烷基的式Ⅳa化合物可以按例如類似于Chem.Abstr，73，25359和66520(1970)所述方法制得。
烴基二羧酸衍生物(式Ⅳa)，其中Xⅲ為以上對式Ⅱ化合物中X3和X4定義的經(jīng)二個羰基連接的烴基二羧?；?，可以按下法制備例如使羥胺與給予烴基二羰基的相應(yīng)游離的烴基二羧酸或其活性衍生物反應(yīng)。活性衍生物有例如相應(yīng)的二羧酸酐，二羧酰二疊氮化物或二羧酰鹵，尤其是相應(yīng)的二羧酰氯或相應(yīng)的內(nèi)二羧酸酐(二個羰基經(jīng)氧連接)，或在原處形成的活性衍生物，例如在與羥胺反應(yīng)中以上所述制備式ⅩⅩ和ⅩⅩⅠ化合物形成的活性衍生物。該反應(yīng)最好在類似于以上所述式ⅩⅩ和ⅩⅩⅠ化合物的反應(yīng)條件下進行。也可以用羥胺使相應(yīng)的二羧酸脂如二羧酸二-低級烷基酯例如二羧酸二甲酯或二乙酯進行氨基轉(zhuǎn)移作用。
其余的起始原料是市場上買得到的，或是已知的，或可以按本身已知的方法制備。
另外的方法按以上方法得到的具有形成鹽的特性的游離的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法將其轉(zhuǎn)變成鹽;因為這些化合物是堿性化合物，該方法是用酸或其合適的衍生物處理完成的。
此外，為了純化的目的(例如借助存在于純的形式(例如(S)或(R)構(gòu)型)中的具有不對稱中心的保護基將對映體進行拆分)，也可以由式Ⅰ化合物制備式Ⅱ化合物。然后按方法(a)所述脫去保護基，得到純的式Ⅰ化合物。
以幾種異構(gòu)體形式存在的式Ⅰ化合物的異構(gòu)體混合物可按本身已知的方法拆分成各個異構(gòu)體。
最好用旋光純的能形成鹽的試劑如(S，S)-或(R，R)酒石酸、(R)-或(S)-乳酸、1(R)-或1(S)-樟腦磺酸或(L)-谷氨酸，通過形成鹽，將對映體混合物例如拆分成各個對映體，并且通過例如分級結(jié)晶將得到的非對映體混合物進行分離，和/或通過機械收集，引入有不對稱中心的具有旋光活性的保護基如(S)-1-苯基乙基進行對映體的分離，然后例如通過分級結(jié)晶，最好通過層析如分配或吸附層析分離生成的非對映體，或者通過多相溶劑混合液進行分配分離生成的非對映體，并且按以上所述方法脫去保護基，或者通過在具有旋光活性的柱材料(如具有旋光活性的石英、纖維素)、旋光活性的離子交換劑、共價結(jié)合到氨丙基硅膠(Pirklephase)上的D-二硝基苯甲?；交拾彼?、結(jié)合到硅膠上的D-3，5-二硝基苯甲酰基甘氨酸或共價結(jié)合到硅膠上的對映體純的氨基酸如(L)-纈氨酸或(L)-脯氨酸上進行層析，如果方便和合適，也可以為銅復(fù)合物的形式進行分離。
最好直接應(yīng)用可選擇性制備式Ⅰ化合物各個異構(gòu)體的起始原料，如對映體純的起始原料，尤其是式Ⅱ化合物。
式Ⅰ游離化合物的鹽可以按本身已知的方法制備，例如用酸如無機酸例如鹽酸或硫酸，或有機羧酸例如己二酸，或有機磺酸例如苯磺酸進行處理，或用載有相應(yīng)酸的陰離子的適當陰離子交換試劑處理?？梢园赐ǔ５姆绞綄Ⅺ}轉(zhuǎn)變成游離的化合物，例如通過與合適的堿如羥基堿的自由溶液，例如堿金屬氫氧化物進行處理，或者用例如載有氫氧化物的陰離子交換劑通過例如層析或分批法進行處理。
轉(zhuǎn)變式Ⅰ化合物的鹽可以按下法進行制備游離的化合物，然后按以上所述轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。
也可以將一個式Ⅰ化合物與一種酸生成的酸加成鹽直接地轉(zhuǎn)變成該式Ⅰ化合物與另一種新的酸生成的酸加成鹽。該轉(zhuǎn)變最好按下法進行a)于合適量(例如過量)的新酸存在下，使原有的酸加成鹽的自由溶液進行反應(yīng)，b)在載有新酸陰離子的陰離子交換劑上進行。
凝膠層析鹽轉(zhuǎn)變方法也可以用于使式Ⅰ化合物堿的酸加成鹽轉(zhuǎn)變成另一種酸加成鹽，或轉(zhuǎn)變成游離的化合物，或?qū)⒂坞x堿轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酸加成鹽。
如果能得到式Ⅰ化合物結(jié)晶鹽的話，尤其優(yōu)選將鹽(最好是鹵化物如氯化物)轉(zhuǎn)變成另一種鹽，例如二價負電荷的酸的鹽如硫酸鹽。一般的反應(yīng)條件由于在游離形式和成鹽形式的帶有成鹽基團的原料之間有密切的關(guān)系，以及由于在游離形式與成鹽形式的式Ⅰ化合物之間也有密切的關(guān)系，因此如果方便和合適，上面和下面相應(yīng)的游離化合物或它們的鹽也理解為相應(yīng)的鹽或游離的原料或式Ⅰ化合物。
如果在原料中有酸基團如磺基或羧基，那么可存在與堿生成的鹽如金屬鹽例如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及銨鹽和與含氮堿的鹽如季氮化合物例如四低級烷基銨化合物等等。如果存在堿性基團，那么可以類似地存在如式Ⅰ化合物的鹽中定義的酸加成鹽。
根據(jù)方法和反應(yīng)條件，可以游離形式或鹽的形式得到帶有成鹽的堿性基團的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物(包括它們的鹽)還可以它們的水合物的形式得到，或者本發(fā)明化合物的結(jié)晶可以包括例如用于結(jié)晶的溶劑?？梢允紫扔傻玫降幕衔镄纬伤衔?，例如將生成的化合物在空氣中放置。
如果需要，在原料中不參與反應(yīng)的官能團，尤其是氨基和羥基可以受保護的形式存在?？梢允沟玫降氖鼙Ｗo的中間體游離出來，或者不脫去保護基進一步地應(yīng)用。保護基的引入和應(yīng)用的保護基的性質(zhì)以及它們的脫除方法類似于以上所述。氨基可以由二個保護基保護的形式存在。在受保護的氨基上優(yōu)先選用僅有一個一價的或僅有一個二價的保護基。
上述反應(yīng)可以在本身已知的條件下進行根據(jù)反應(yīng)和反應(yīng)物性質(zhì)，反應(yīng)可以在沒有溶劑(如果反應(yīng)物本身用作為溶劑或以熔融狀態(tài)存在)或通常在溶劑或稀釋劑存在下，最好溶劑對所用的反應(yīng)物呈惰性并且可使它們?nèi)芙饣蚧鞈遥谟谢驔]有催化劑、縮合劑或中和劑存在下，在減壓、常壓或加壓下，于溫度約-80℃～200℃，最好在-20℃～回流溫度，例如0℃～30℃或在回流溫度下，于大氣壓或在密閉容器內(nèi)進行，如果合適，反應(yīng)在壓力或在惰性氣壓如在氬或氮氣氛下進行，如果需要，可以隔絕光，如果方便和合適的話，從上述中選擇合適的條件。優(yōu)先選用具體敘述的特定的反應(yīng)條件。
溶劑和稀釋劑有例如水，醇如低級烷基醇如甲醇、乙醇或丙醇，二醇如乙二醇，三醇如甘油，或芳基醇如苯酚，酰胺如羧酰胺例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或無機酸的酰胺如六甲基磷酰胺，醚如環(huán)醚例如四氫呋喃或二噁烷，或鏈烷醚如乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴如鹵代-低級烷烴例如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮，腈如乙腈，酸酐如乙酸酐，酯如乙酸乙酯，二烷基砜如二甲基亞砜，雜環(huán)含氮化合物如吡啶，烴如低級烷烴例如庚烷，或芳香族化合物如苯、甲苯或二甲苯，或上述溶劑的混合液，可以選擇特別合適的溶劑用于以上反應(yīng)。
用于處理得到的式Ⅰ化合物或它們的鹽常用的方法有過量反應(yīng)物的溶劑分解重結(jié)晶;層析，例如分配、離子或凝膠層析;在無機或有機溶劑相之間進行分配;一次或多次萃取，尤其是在酸化或增加堿性或鹽析之后;吸濕性鹽的干燥;浸提;過濾;洗滌;溶解;蒸發(fā)(如果需要在真空或在高真空下蒸發(fā));蒸餾;例如以油的形式或從母液中得到的化合物的結(jié)晶，也可以用最終產(chǎn)物的結(jié)晶進行引晶;或者合并應(yīng)用上述處理步驟的二項或更多項，上述步驟還可以重復(fù)地應(yīng)用。
在按上述方法處理后原料和中間體可以純的形式應(yīng)用，或以部分純化的形式應(yīng)用或者也可以直接地應(yīng)用粗產(chǎn)物。
如果存在異構(gòu)體例如對映體，那么它們可以在任一階段，或者在原料階段，或者在最終產(chǎn)品階段以上述方法進行分離，或者直接地應(yīng)用異構(gòu)體上純的原料。
為了制備原料和最終產(chǎn)物，特別地優(yōu)先選用實施例中提到的類似的方法。
本發(fā)明還涉及所述方法的具體實施方案，在所述方法的具體實施方案中，將在任一方法步驟得到的作為中間體的化合物用作為原料，并省略其方法步驟，或者其中在所述反應(yīng)條件下生成原料，或者原料以衍生物例如它們的鹽的形式應(yīng)用。
藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物包括一個藥理學上有活性的式Ⅰ化合物或藥學上適用的鹽作為活性成分。特別優(yōu)先選用胃腸道尤其是口服給藥和非經(jīng)胃腸道給藥的組合物。組合物包括單獨的活性成分，或者最好包括活性成分和藥學上適用的載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于需治療的疾病和種類、年齡、體重、皮膚面積和各個具體情況以及給藥的途徑。
藥物組合物包括約5%～95%活性成分，單次劑量給藥劑型最好含有約20%～90%活性成分，而非單次劑量給藥的劑型最好含有約5%～20%活性成分。劑量單位形式如包衣片劑、片劑或膠囊劑含有約0.01～2g，優(yōu)選約0.05～1.0g，最好約0.1～0.6g活性成分。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用式Ⅰ化合物制備用作為ODC抑制劑(例如治療對ODC的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病，尤其是上述疾病)的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以按本身已知的方法，例如用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥過程進行制備。因此，經(jīng)口應(yīng)用的藥物組合物可以通過下法制得活性成分與一種或多種固體載體混合，如果合適，將得到的混合物制粒，如果需要，將混合物或顆粒壓制成片劑或壓制成包衣片的片芯，如果合適，可以加入另外的賦形劑。
合適的載體有填充劑如糖例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纖維素制品和/或磷酸鈣如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，此外還有粘合劑如淀粉如玉米、小麥、大米或土豆淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，還有崩解劑如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸及其鹽如藻酸鈉。其他的賦形劑尤其有流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或它們的衍生物。
應(yīng)用合適的包衣材料可以得到包衣的片劑，如果合適，包衣材料可以抗胃液，應(yīng)用的包衣材料尤其有濃的糖溶液，該糖溶液含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦(如果需要);在合適的有機溶劑或溶劑混合液中的包衣溶液，或為了制備抗胃液的包衣，可以應(yīng)用合適的纖維素制品如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液。為了鑒別或表示不同的活性成分劑量，可以將染料或色素混合到片劑或糖包衣片劑的包衣材料中。
可用于口服的藥物組合物還有固體裝填的明膠膠囊劑以及由明膠和軟化劑如甘油或山梨糖醇制成的封口的軟膠囊劑。固體裝填的膠囊劑可以含有顆粒形式的活性成分(例如與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂相混合，并且如果合適，可加入穩(wěn)定劑)。在軟膠囊劑中，最好將活性成分溶解或混懸在合適的液體賦形劑如脂肪油、石蠟油或聚乙二醇中，也可以加入穩(wěn)定劑。
另外的口服劑型有例如糖漿劑，它們可以按通常的方法制備，并且可含有活性成分，例如以混懸的形式并且濃度約為5%～20%，最好為約10%，或者為某一類似濃度，當例如服用5或10ml時能給出合適的單次劑量。另外合適的劑型還有例如用于制備搖動劑(shakes)(例如于牛奶中)的粉狀濃縮劑或液體濃縮劑。所述濃縮物還可以單次劑量裝在安瓿中。
可用于直腸給藥的藥物組合物有例如栓劑，栓劑含有活性成分與栓劑基質(zhì)的混合物。合適的栓劑基質(zhì)有例如天然的或合成的甘油三酯、烷屬烴、聚乙二醇類或高級鏈烷醇。
適用于非經(jīng)胃腸道給藥的組合物尤其有水可溶形式的活性成分(例如水可溶的鹽)的水溶液，或含有增粘劑(如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖)的水注射混懸液劑，并且如果合適，可加入穩(wěn)定劑。這里活性成分也可以冷凍干燥的形式存在，如果合適，可以與賦形劑放在一起，并且在非經(jīng)胃腸道給藥之前通過加入合適的溶劑將其溶解。
例如用作為非經(jīng)胃腸道給藥的溶液劑還可以用于輸注溶液劑。
本發(fā)明還涉及醫(yī)治需要這種治療的溫血動物即哺乳動物，尤其是人的上述疾病的方法。為此，施用本發(fā)明式Ⅰ化合物或其藥用鹽(如果存在形成鹽的基團)，以便預(yù)防或治療上述疾病，并且最好應(yīng)用藥物組合物形式，例如施用劑量為抑制鳥氨酸脫羧酶合適的劑量，該劑量可有效預(yù)防和治療上述對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的一種疾病(如腫瘤和原蟲感染)。對于體重為約70kg的病體，每天施用本發(fā)明化合物的劑量為約0.3～15g，最好0.5～5g。
藥物組合物最好適合溫血動物，例如人的給藥，以便治療或預(yù)防上述對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病，藥物組合物包括對于治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病是有效量的(尤其是可有效的抑制該鳥氨酸脫羧酶的劑量)式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽，以及一種賦形劑。
以下述實施例詳細敘述本發(fā)明，但并不是限制本發(fā)明的范圍。
縮寫的意義如下BOC為叔丁氧基羰基;m.p.為熔點;鹽水為室溫下飽和的氯化鈉溶液。對映體的旋光性以度表示，其后為用于測定的具體溶劑中的濃度(體積百分比)。溫度以攝氏度表示。在溶劑與稀釋劑的混合液的情況下，以體積比表示。
實施例1(2S)-4-氨氧基-2-丁胺二鹽酸鹽將12.74g(0.381mol)(3S)-N-[3-(N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺和100ml 6N鹽酸的混合物回流2小時。反應(yīng)混合物再冷卻到5℃并過濾，濾器上的殘余物用水洗滌，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶后，所得結(jié)晶在高真空下于90℃干燥，然后于20℃在室內(nèi)環(huán)境下使其靜置24小時。由此得到標題化合物的一水合物，m.p.161-163℃(分解)，[α]20D＝-1.7±0.5°(C＝2%，H2O)。
按以下方法制備起始化合物a)(3S)-N-[3-(N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向13.98g(0.0739mol)(3S)-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇、12.07g(0.0739mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、19.4g(0.0739mol)三苯膦和200ml苯的混合物中滴加13ml(0.07775mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的30ml苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，然后在真空下蒸發(fā)。殘余物在顆粒大小為0.04-0.063mm的硅膠上進行快速層析純化，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯的混合液(20∶1和10∶1)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，殘余物用乙腈重結(jié)晶，得到標題化合物，m.p.147-149℃，[α]20D＝-15±0.5°(C＝2%，CHCl3)。b)(3S)-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇向8.2g(0.092mol)(3S)-氨基-丁-1-醇[J.OrgChem 42 1650(1977)]的80ml四氫呋喃和25ml水的混合物中滴加21.48g(0.0984mol)二碳酸二叔丁基酯的100ml四氫呋喃溶液，混合物于室溫攪拌8小時。反應(yīng)混合物再在真空下蒸發(fā)，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合液(1∶3和1∶1)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到標題化合物，為無色油狀物，Rf值＝0.78(硅膠/二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(40∶10∶1))，[α]20D＝+16.6±0.4°(C＝2%，乙醇)。
實施例2(2R)-4-氨氧基-2-丁胺二鹽酸鹽類似于實施例1，用18.49g(0.0553mol)(3R)-N-[3-N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺和150ml 6N鹽酸為起始原料，得到標題化合物的一水合物，m.p.161-163℃(分解)，[α]20D＝+1.3±0.5°(C＝2%，H2O)。按以下方法制備起始化合物a)(3R)-N-[3-(N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺類似于實施例1a，用14.55g(0.07688mol)(3R)-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇、12.54g(0.07687mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、20.16g(0.07686mol)三苯膦、250ml苯和13.51ml(0.0808mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的30ml苯溶液為起始原料，得到標題化合物，m.p.146-148℃，[α]20D＝+14.1±0.5°(C＝2%，CHCl3)。
b)(3R)-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇類似于實施例1b，用8.7g(0.0976mol)(3R)-氨基-丁-1-醇[J.Org.Chem.42 1650(1977)]和22.16g(0.1015mol)二碳酸二叔丁基酯為起始原料，得到標題化合物，為無色油狀物，該油狀物逐漸結(jié)晶，m.p.55-57℃，[α]20D＝-17.7±0.5°(C＝2%，乙醇)。
實施例34-氨氧基-2-丁胺二鹽酸鹽將6.92g(0.0207mol)N-[3-(N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺和30ml水合肼的混合物于室溫攪拌0.5小時，然后加入25ml水和75ml乙醚，繼續(xù)攪拌1小時。分出有機相，水相用水充分萃取，合并的乙醚相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合液(1∶1和2∶1)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到3.7g粗制的4-氨氧基-2-N-BOC-丁胺，Rf值＝0.33(硅膠/乙酸乙酯)。
為了脫去N-BOC保護基團，將中間體溶于70ml3N鹽酸的甲醇溶液，該溶液于室溫下放置3天。反應(yīng)混合物再在真空下蒸發(fā)，殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶。在高真空下干燥后得到的標題化合物于149-151℃(分解)熔融，并在室內(nèi)環(huán)境下吸收1mol水，m.p.≥83℃(約140℃分解;標題化合物的一水合物)。
按以下方法制備起始化合物a)N-[3-(N-BOC-氨基)-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺類似于實施例1a，用15.14g(0.08mol)3-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇、13.05g(0.08mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、20.98g(0.08mol)三苯膦、250ml苯和14.04ml(0.084mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的30ml苯溶液為起始原料，得到標題化合物，m.p.154-155℃，(用乙醚重結(jié)晶)。
b)3-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇向7.13g(0.08mol)3-氨基-丁-1-醇[Chem.Ber.91，2383(1958)]的50ml二氯甲烷溶液中滴加18.33g(0.084mol)二碳酸二叔丁基酯的50ml二氯甲烷溶液，混合物于室溫攪拌22小時。反應(yīng)混合物再蒸發(fā)，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷洗脫。含產(chǎn)物部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到標題化合物，為油狀物，Rf值＝0.54(硅膠/二氯甲烷∶甲醇(9∶1))。
實施例41-氨氧基-3-戊胺二鹽酸鹽類似于實施例1，將2.5g(0.007176mol)N-[3-(N-BOC-氨基)-戊基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺于20ml6N鹽酸中反應(yīng)。用甲醇/乙腈重結(jié)晶后，得到含水量為2.75%的收濕的標題化合物，m.p.139-141℃(分解)。
按以下方法制備起始化合物a)N-[3-(N-BOC-氨基)-戊基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向4.07g(0.02mol)3-(N-BOC-氨基)-戊-1-醇、3.26g(0.02mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、5.25g(0.02mol)三苯膦和40ml苯的混合物中滴加3.51ml(0.021mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的5ml苯溶液。反應(yīng)混合物室溫下攪拌15小時，隨后冷卻至5℃并過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合液(1∶4和1∶3)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到標題化合物，為結(jié)晶狀殘余物，m.p.118-120℃。
b)3-(N-BOC-氨基)-戊-1-醇向6.1g(0.05912mol)3-氨基-戊-1-醇(Bull.Soc.Chim.France 1962，2215)的60ml四氫呋喃溶液中滴加14.2g(0.065mol)二碳酸二叔丁基酯的30ml四氫呋喃溶液，混合物于室溫攪拌2小時。反應(yīng)混合物再蒸發(fā)，得到的油狀殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合液(1∶3和1∶2)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到標題化合物，為油狀物，Rf值＝0.86(硅膠/二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水(40∶10∶1))。
實施例54-氨氧基-2-甲基-2-丁胺二鹽酸鹽類似于實施例1，將2.787g(0.008mol)N-[3-(N-BOC-氨基)-3-甲基-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺于20ml6N鹽酸中反應(yīng)。用乙醇/乙醚結(jié)晶后，得到標題化合物，m.p.70-72℃(分解)。
按以下方法制備起始化合物a)N-[3-(N-BOC-氨基)-3-甲基-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向8.13g(0.04mol)3-(N-BOC-氨基)-3-甲基-丁-1-醇、6.53g(0.04mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、10.49g(0.04mol)三苯膦和150ml甲苯的混合物中滴加7.02ml(0.042mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的10ml甲苯溶液。反應(yīng)混合物按實施例4a類似的方法處理，經(jīng)硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷混合液(1∶3和1∶2)洗脫。得到標題化合物，為油狀物，該油狀物逐漸結(jié)晶，m.p.129-132℃。
b)3-(N-BOC-氨基)-3-甲基-丁-1-醇向11.2g(0.1086mol)3-氨基-3-甲基-丁-1-醇[Z.Naturforsch.，Teil B，38，1146(1983)]的70ml二氯甲烷溶液中滴加24.88g(0.114mol)二碳酸二叔丁基酯的70ml二氯甲烷溶液，混合物于室溫攪拌90小時。反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)后，得到油狀的標題化合物，為粗品，Rf值＝0.52(硅膠/二氯甲烷∶甲醇(9∶1))。
實施例6(2S)-4-氨氧基-1-羥基-2-丁胺硫酸鹽將1.81g(0.005166mol)(3S)-N-[3-(N-BOC-氨基)-4-羥基-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺和12ml水合肼的混合物于室溫攪拌1/2小時，然后加入12ml水和75ml二氯甲烷，連續(xù)攪拌4小時。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/甲醇混合液(7∶3)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到0.985g粗制的(2S)-4-氨氧基-2-(N-BOC-氨基)-丁-1-醇，為油狀物，Rf值＝0.54(硅膠/叔丁基甲基醚/甲醇(7∶3))。
為了脫去N-BOC保護基團，于室溫下將中間體置于10ml乙醚和0.3ml90%硫酸的混合液中攪拌24小時。將由此形成的結(jié)晶濾出，然后在攪拌下將其懸浮在熱甲醇(約50℃)中。冷卻并過濾后，得到標題化合物，m.p.207-210℃(分解)，[α]20D＝+3.7±1.1°(C＝0.92%，H2O)。來按以下方法制備起始化合物a)(3S)-N-[3-(N-BOC-氨基)-4-羥基-丁基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向4.5g(0.02194mol)(2S)-(N-BOC-氨基)-1，4-丁二醇(EPO 352 123 A2，實施例19(b))、3.58g(0.02194mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、5.75g(0.02192mol)三苯膦和45ml苯的混合物中滴加3.85ml(0.0234mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的17ml苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時，隨后冷卻至5℃并過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物懸浮于乙醚中，過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/己烷混合液(7∶3)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，殘余物用乙醇/水重結(jié)晶，得到標題化合物，m.p.98-99℃，[α]20D＝-10.0±1.8°(C＝0.55%，乙醇)。
實施例73-氨氧基-2-甲基-1-丙胺硫酸鹽在攪拌下，將2.6g(0.0071356mol)N-[2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丙基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺溶于17ml水合肼中，攪拌0.5小時后向反應(yīng)混合物中加入15ml水，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。加入100ml二氯甲烷后，反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時，然后分出有機相。水相用二氯甲烷充分萃取，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下蒸發(fā)。得到的油狀殘余物溶于5ml乙醇中，并加入0.4ml96%硫酸在2ml乙醇中的溶液。混合物于0℃攪拌1/2小時，濾出形成的沉淀，在用氯化鈉飽和的2N氫氧化鈉溶液和二氯甲烷之間進行分配。用二氯甲烷重復(fù)萃取后，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)。得到的油狀殘余物(標題化合物的游離堿)用96%硫酸的甲醇溶液處理，轉(zhuǎn)變成標題化合物，m.p.234-236℃(分解)。
按以下方法制備起始化合物a)N-[2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丙基-1-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向7.0g(0.0319mol)2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丙-1-醇、5.2g(0.0319mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、8.37g(0.0319mol)三苯膦和70ml苯的混合物中滴加5.37ml(0.0335mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的23ml苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌15小時，過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物用甲醇結(jié)晶后，得到標題化合物，m.p.138-140℃。
b)2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丙-1-醇在攪拌和氮氣氛下，向冷卻至-5℃的25.1g(0.1247mol)N-(2-甲基-2-丙烯基)-鄰苯二甲酰亞胺[J.Med.Chem.22，631(1979)]的250ml四氫呋喃溶液中滴加6.83ml甲硼烷甲硫醚復(fù)合物(BH3濃度約10M;Fluka，瑞士)?；旌衔镉?5℃攪拌0.5小時，于室溫攪拌2.5小時，再冷卻至-5℃，然后向反應(yīng)混合物中連續(xù)地滴加12.9ml四氫呋喃、5.8ml水、37.5ml(0.075mol)2N氫氧化鈉溶液和18.37ml(0.18mol)30%過氧化氫的混合物，確保溫度不超過0℃。反應(yīng)混合物在沒有冷卻的情況下再攪拌0.5小時，然后倒入冷卻至10℃的189.5g碳酸鉀的237ml水溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。宜嵋阴ポ腿∫河名}水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到標題化合物，為樹脂狀殘余物，Rf值＝0.55(硅膠/二氯甲烷∶甲醇(9∶1))。
實施例8(2S)-4-氨氧基-2-丁胺二鹽酸鹽將1.03g(0.00283mol)(3S)-N-(3-鄰苯二甲酰亞氨基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺、6ml水和8ml濃鹽酸的混合物加熱回流14小時。然后反應(yīng)混合物冷卻至5℃并過濾，濾器上的殘余物用水洗滌，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶后，所得的結(jié)晶在真空下于80℃干燥，然后在室內(nèi)環(huán)境下于室溫放置2天。得到含水量為9.80%的標題化合物，m.p.160-162℃(分解)，[α]20D＝-1.6±0.3°(C＝3.1%，H2O)。
按以下方法制備起始化合物a)(2S)-N-(3-鄰苯二甲酰亞氨基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，向1.481g(0.00525mol)(2S)-N-(4-溴丁基)-鄰苯二甲酰亞胺和0.815g(0.005mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中滴加0.745ml(0.005mol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，然后在室溫下連續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)，殘余物在二氯甲烷和水之間進行分配。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。殘余物用乙醇重結(jié)晶后，得到標題化合物，m.p.135-136℃，[α]20D＝+18.0±0.3°(C＝3%，CHCl3)。
b)(2S)-N-(4-溴丁基)-鄰苯二甲酰亞胺在浴溫為140℃下，用水分離器將充分攪拌的5.35g(0.06mol)(3S)-氨基-丁-1-醇、8.89g(0.06mol)鄰苯二甲酸酐和50ml甲苯的混合物回流3小時。移去加熱浴，向熱的反應(yīng)混合物(它含有中間形成的(2S)-N-(4-羥丁基)-鄰苯二甲酰亞胺)中滴加3.7ml(0.0394mol)三溴化磷的4ml甲苯溶液。然后混合物于100℃再攪拌1/2小時，熱的溶液從稍微有點油狀的沉淀中潷出，并在真空下蒸發(fā)。殘余物用異丙醇/水重結(jié)晶后，得到標題化合物，m.p.55-57℃，[α]20D＝+46.4±0.3°(C＝3%，C2H5OH)。
實施例93-氨氧基-1-丁胺二鹽酸鹽將6g(0.01794mol)N-[4-(N-BOC-氨基)-丁基-2-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺和60ml15%鹽酸的混合物加熱回流2小時。反應(yīng)混合物再冷卻至5℃并過濾，濾器上的殘余物用水洗滌，濾液濃縮至約原體積的1/3。重新過濾后，濾液在真空下蒸發(fā)，殘余物用乙醇重結(jié)晶。得到標題化合物，m.p.160-162℃(分解)。
按以下方法制備起始化合物a)N-[4-(N-BOC-氨基)-丁基-2-氧基]-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌下，于20-30℃向10g(0.05284mol)4-(N-BOC-氨基)-丁-2-醇、8.62g(0.05284mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、13.86g(0.05284mol)三苯膦和100ml苯的混合物中滴加9.1ml(0.0544mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)的50ml苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌15小時，再加入原來應(yīng)用的1/10量(按重量計)的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙基酯，并繼續(xù)攪拌24小時。過濾后，濾液在真空下蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠過濾純化，用叔丁基甲基醚洗脫。合并的含產(chǎn)物的部分在真空下蒸發(fā)，殘余物溶于甲苯中。將混合物冷卻至0℃并過濾，向濾液中加入己烷，得到結(jié)晶狀的標題化合物，m.p.78-80℃。
b)4-(N-BOC-氨基)-丁-2-醇于29.5g(0.331mol)4-氨基-丁-2-醇[Acta Chem.Scand.12，1746(1958)]的250ml二氯甲烷溶液中滴加78.13g(0.358mol)二碳酸二叔丁基酯的450ml二氯甲烷溶液，混合物于室溫攪拌15小時。反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)后，得到的油狀殘余物用己烷洗滌，并在真空下于50℃干燥，得到標題化合物，為油狀物，Rf值＝0.42(硅膠/叔丁基甲基醚)。
實施例104-氨氧基-3-甲基-2-丁胺硫酸鹽將1.45g(0.00383mol)N-(2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺、0.57ml(0.0115mol)水合肼、20ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合物回流2小時。然后冷卻至0℃并過濾、濾液在真空下蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷。重新過濾后，濾液在真空下蒸發(fā)，向殘余物中加入6ml水合肼，混合物于室溫再攪拌2小時。然后反應(yīng)混合物用二氯甲烷充分萃取，合并的二氯甲烷萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶于25ml乙醇中，向該溶液中加入3.7ml2N硫酸。在真空下蒸發(fā)后，殘余物用甲醇/水結(jié)晶，得到標題化合物，m.p.230-232℃(分解)。
按以下方法制備起始化合物a)N-(2-甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌和氮氣氛下，于20-30℃向10g(0.0401mol)粗制的N-(3-羥基-2-甲基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺、5.9g(0.0401mol)鄰苯二甲酰亞胺和13.12g(0.05mol)三苯膦的75ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加8.36ml(0.05mol)偶氮二羧酸二乙基酯(93%)。反應(yīng)混合物于室溫再攪拌15小時，然后在真空下蒸發(fā)。將殘余物懸浮于150ml甲苯中，過濾懸浮液，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物溶于120ml乙醚中，所得的懸浮液再過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)顆粒大小為0.04～0.063mm的硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4和1∶2)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到樹脂狀的標題化合物，Rf值＝0.36(硅膠/乙酸乙酯∶己烷(2∶3))。
b)N-(3-羥基-2-甲基-丁基-1-氧基)-鄰苯二甲酰亞胺在攪拌和氮氣氛下，于10℃向23.1g(0.2218mol)2-甲基-1，3-丁二醇(Justus Liebigs Ann.Chem.573，227(1951))、36.18g(0.2218mol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、61.08g(0.2328mol)三苯磷和600ml甲苯的混合物中滴加111.4ml(0.2328mol)38%偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌15小時，過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物溶于500ml乙醚中，所得的懸浮液再過濾，濾液在真空下蒸發(fā)。殘余物經(jīng)顆粒大小為0.04～0.063mm的硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/己烷(6∶4和7∶3)洗脫。含產(chǎn)物的部分經(jīng)蒸發(fā)后，得到粗制的標題化合物，為油狀物，Rf值＝0.26(硅膠/叔丁基甲基醚∶己烷(7∶3))。
實施例11膠囊劑按以下方法制備含0.25g活性成分(例如實施例1-9中的一個化合物)的膠囊劑。
組合物(用于5000粒膠囊)活性成分1250g滑石180g小麥淀粉120g硬脂酸鎂80g乳糖20g將粉狀物質(zhì)通過篩孔為0.6mm的篩子，并混合。用膠囊裝填機器將每一份為0.33g的混合物裝入明膠膠囊。
實施例12藥理學數(shù)據(jù)從抑制大鼠肝臟的ODC得到的結(jié)果以測定的IC50表示(見上面Seely and Pegg and Hayashi and Kameji)，抑制T24膀胱癌細胞生長(以上已敘述)得到的結(jié)果以測定的IC50表示實施例化合物ODCT24抑制抑制IC50(μM) IC50(μM)10.0888.120.0275.4930.0193.7640.3650.3060.4470.0272.7490.41100.3權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其鹽 其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四個為氫，其余的相互獨立地為C1～C2烷基，這些基團連接到同一碳原子或二個不同的碳原子上，或者b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五個為氫，其余的基團為C1～C2烷基或羥甲基。
2.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四個為氫，其余的相互獨立地為C1～C2烷基，這些基團連接到同一碳原子或二個不同的碳原子上，或者b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五個為氫，其余的基團為C1～C2烷基。
3.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四個為氫，其余的相互獨立地為甲基，這些基團連接到同一碳原子或二個不同的碳原子上，或者b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五個為氫，其余的基團為甲基。
4.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中a)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四個為氫，其余的相互獨立地為甲基，這些基團連接到同一碳原子上，或者b)基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五個為氫，其余的基團為甲基;如果上述的化合物含有不對稱碳原子，那么上述相應(yīng)化合物以純的對映體或其鹽存在。
5.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R3、R4、R5和R6各自為氫。
6.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R3、R4、R5和R6各自為氫。
7.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R3、R4、R5和R6各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
8.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R3、R4、R5和R6各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
9.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R3和R4中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R5和R6中之一為氫。
10.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R3和R4中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R5和R6各自為氫。
11.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R3和R4中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R5和R6各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
12.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R3和R4中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R5和R6各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
13.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R5和R6中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R3和R4中各自為氫。
14.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R5和R6中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R3和R4各自為氫。
15.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R5和R6中之一為C1～C2烷基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R3和R4各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
16.權(quán)利要求5的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R5和R6中之一為甲基，另一個為氫，并且基團R1、R2、R3和R4各自為氫;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
17.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為羥甲基，而其余基團各自為氫。
18.權(quán)利要求17的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為羥甲基，而其余基團為氫;相應(yīng)的式Ⅰ化合物以純的對映體存在。
19.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2各自選自氫、C1-C2烷基和羥甲基，條件是如果這二個基團中之一為羥甲基，那么另一個為氫，并且基團R1和R2中至多一個為氫，并且其中R3、R4、R5和R6均為氫。
20.權(quán)利要求19的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2各自選自氫、C1-C2烷基和羥甲基，條件是如果這二個基團之一為羥甲基，那么另一個為氫，并且基團R1和R2中至多一個為氫，并且其中R3、R4、R5和R6為氫;如果基團R1和R2相互不同，那么上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
21.權(quán)利要求19的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1和R2中各自選自氫和C1-C2烷基，條件是基團R1和R2中至多一個為氫，并且其中R3、R4、R5和R6均為氫;如果基團R1和R2相互不同，那么上述相應(yīng)化合物以純的(S)對映體存在。
22.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1-C2烷基。
23.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為甲基。
24.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為甲基;上述相應(yīng)化合物以純的對映體存在。
25.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1-C2烷基;上述相應(yīng)化合物以(S)構(gòu)型存在。
26.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為甲基;上述相應(yīng)化合物以(S)構(gòu)型存在。
27.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為C1-C2烷基;上述相應(yīng)化合物以(R)構(gòu)型存在。
28.權(quán)利要求22的式Ⅰ化合物或其鹽，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6中之一為甲基;上述相應(yīng)化合物以(R)構(gòu)型存在。
29.權(quán)利要求1的(2S)-4-氨氧基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
30.權(quán)利要求1的(2R)-4-氨氧基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
31.權(quán)利要求1的4-氨氧基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
32.權(quán)利要求1的5-氨氧基-3-戊胺或其藥學上適用的鹽。
33.權(quán)利要求1的4-氨氧基-2-甲基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
34.權(quán)利要求1的(2S)-4-氨氧基-1-羥基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
35.權(quán)利要求1的3-氨氧基-2-甲基-1-丙胺或其藥學上適用的鹽。
36.權(quán)利要求1的4-氨氧基-3-甲基-2-丁胺或其藥學上適用的鹽。
37.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項所述的式Ⅰ化合物或其鹽，或者其藥學上適用的鹽以及藥學上適用的載體。
38.治療或預(yù)防溫血動物中對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的藥物組合物，該組合物包括對于防治對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病有效量的權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽，以及藥學上適用的載體。
39.治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療或預(yù)防的溫血動物施用權(quán)利要求1所述的預(yù)防或治療上有效量的抑制鳥氨酸脫羧酶的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。
40.權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽在治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病中的用途。
41.權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其鹽在制備治療腫瘤或原蟲感染的藥物組合物中的按照權(quán)利要求39所述的用途。
42.權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其鹽在制備用于治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病的藥物組合物中的用途。
43.權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其鹽在制備治療腫瘤的藥物組合物中的按照權(quán)利要求41所述的用途。
44.在診斷或治療人或動物體疾病的方法中使用的權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其鹽。
45.在治療對鳥氨酸脫羧酶的抑制產(chǎn)生應(yīng)答的疾病中使用的權(quán)利要求1～36中任一權(quán)項的式Ⅰ化合物或其鹽。
46.制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽的方法，該方法包括由Ⅱ化合物進行制備，其中基團R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同式Ⅰ化合物中定義，并且其中X1、X2、X3和X4各自獨立地為氫或一價氨基保護基，并且其中X1與X2，X3與X4或X1與X2和X3與X4在每種情形下也可一起為二價的保護基，并且其中如果需要，在反應(yīng)中不參與反應(yīng)的其他官能團以被保護的形式存在，條件是基團X1、X2、X3和X4中至少一個為氨基保護基，或者如果存在形成鹽的基團，可由其鹽制備，然后脫去存在的氨基保護基，并且如果需要，將得到的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成另一式Ⅰ化合物，將得到的異構(gòu)體混合物拆分成各個異構(gòu)體，和/或?qū)⒌玫降挠坞x的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽，或者將得到的式Ⅰ化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離的式Ⅰ化合物，或轉(zhuǎn)變成另一鹽。
全文摘要
本申請敘述了以下的式I化合物或其鹽，式I化合物及其鹽是鳥氨酸脫羧酶抑制劑，其中a)基團Rb)基團R
文檔編號A61P35/00GK1104831SQ94190189
公開日1995年7月5日 申請日期1994年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月13日
發(fā)明者J·弗賴, J·施坦內(nèi)克 申請人:西巴-蓋爾基股份公司