專利名稱：納米分散體的相關(guān)改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在置于水或其它溶劑中時(shí)形成所謂“納米分散體”并輸遞一般不溶于水或所述其它溶劑的材料的干燥組合物。
背景技術(shù)：
許多潛在有用的材料不溶或最多僅微溶于水。這對(duì)它們的有用性產(chǎn)生重大限制，或要求它們與幾乎總是比水貴并可能具有生理不相容性或環(huán)境負(fù)面影響的溶劑結(jié)合使用。我們的共同待審申請(qǐng)，包括GB 0501835. 3涉及使用不混溶溶劑的乳狀液制備可迅速分散形式的難溶材料。在上述申請(qǐng)中，將“載體”材料(如表面活性劑或聚合物)溶解在水性溶劑(通常水)中，并將水不溶性“有效荷載(payload) ”材料溶解在非水性溶劑中。制備該水溶液和非水溶液的乳狀液，然后例如通過冷凍或噴霧干燥法干燥以形成被認(rèn)為包含不溶“有效荷載”材料在由“載體”材料形成的可溶基質(zhì)中的納米級(jí)分散體的材料。可以使用類似方法提供油不溶性有效荷載材料，其通過形成這些有效荷載材料在油溶性載體中的納米分散體而可迅速分散在油和其它非水性溶劑中。在將獲自乳狀液的干粉材料置于水中時(shí)，載體材料基質(zhì)溶解以釋放出納米分散的有效荷載材料。這形成假定為水不溶性有效荷載材料的溶液狀“納米分散體”。為便于提及，有效荷載材料和載體在本說明書中被描述為“相反可溶的(contra-soluble) ”，其中一種可溶于水(或水溶液)，另一種幾乎不溶于水(或水溶液)但至少可溶于一些部分非水性的溶劑。需要通過簡化乳狀液的形成和干燥步驟來改進(jìn)該方法。WO 2005/011636公開了用于形成藥物在聚合物中的“固態(tài)非晶分散體”的非乳狀液基噴霧干燥法。在這種方法中，將聚合物和低溶解度藥物溶解在溶劑中并噴霧干燥形成分散體，其中藥物主要以非晶形而非以晶形存在。產(chǎn)物形式被認(rèn)為是固溶體。也就是說，藥物和聚合物都存在于單一無差別相中。固溶體被認(rèn)為僅以特定組分比率形成，因此這些體系的配制靈活性極低。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)在已經(jīng)確定，如果使用包含單相的單一或混溶溶劑代替可形成乳狀液的不混溶水性/非水性溶劑混合物，獲得對(duì)已知方法的改進(jìn)。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了制造最多微溶的材料在可溶載體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的單相混合物a)溶劑或混溶溶劑的混合物，
b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也與有效荷載材料(C)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于溶劑(a)的有效荷載材料，和(ii)干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載材料(C)的固體狀載體材料(b)。在本發(fā)明中，用于有效荷載材料的“不溶”是指其在目標(biāo)環(huán)境中的溶解度在環(huán)境溫度下小于10克/升。對(duì)于水不溶性有效荷載材料，其在水中的溶解度小于10克/升。在本發(fā)明上下文中，納米粒子是小于I微米并大于I納米的粒子。有效荷載材料優(yōu)選具有在環(huán)境溫度(20°C)下在其目標(biāo)環(huán)境中小于5克/升，優(yōu)選小于I克/升，尤其優(yōu)選小于120毫克/升,再更優(yōu)選小于15毫克/升,最優(yōu)選小于5毫克/升的正常溶解度(從固體或粉末形式)。在通過本發(fā)明的方法獲得的組合物中，載體材料(b)和有效荷載材料(C)在干燥后不存在于相同相中。有效荷載材料被認(rèn)為作為散布在載體材料連續(xù)相中的納米粒子相存在。本發(fā)明的分散產(chǎn)物的粒度篩選的優(yōu)選方法使用動(dòng)態(tài)光散射儀(“Nano S”，MalvernInstruments UK 制造)。具體而言，Malvern Instruments Nano S 使用紅色(633 納米)4mW氦-氖激光照射含有材料懸浮液的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)品質(zhì)UV浮雕(curvette)。本申請(qǐng)中提到的粒度是用該裝置使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程獲得的那些。固體產(chǎn)品中的粒度是從通過固體形式的溶解和隨后的粒度測量獲得的粒度測量結(jié)果推斷出的粒度。在本申請(qǐng)中，除非另行指明，術(shù)語“環(huán)境溫度”是指20°C且所有百分比都是重量百分比。通過使用本文所述的方法和適當(dāng)?shù)妮d體選擇，可以形成一種固體基質(zhì)，其可溶于特定水性或非水性溶劑并釋放出有效荷載(其不溶于溶解該基質(zhì)的該特定溶劑)以形成有效荷載材料在該溶劑中的液體納米分散體。在本說明書中，“干燥”是指除去存在的該水性和非水性溶劑。通常，干燥法在高于環(huán)境溫度下進(jìn)行。最優(yōu)選地，干燥法是噴霧干燥法。噴霧干燥的較不優(yōu)選替代方案包括在低于環(huán)境溫度下進(jìn)行的凍干。干燥器進(jìn)料基本不含固體(在環(huán)境溫度下時(shí))。當(dāng)干燥器進(jìn)料中存在固體時(shí)，這些應(yīng)占該進(jìn)料的不多于10%，優(yōu)選不多于5%。在本發(fā)明的一種備選形式中，使用有效荷載和載體均可溶于其中的非水性溶劑。該溶劑可以包含單一溶劑類型或溶劑類型的混合物。優(yōu)選溶劑是極性的質(zhì)子或非質(zhì)子溶 齊U。通常優(yōu)選的溶劑具有大于I的偶極矩和大于4. 5的介電常數(shù)。特別優(yōu)選的溶劑選自鹵仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)、低碳(Cl-ClO)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機(jī)酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選甲乙酮、丙酮)，和包含具有適當(dāng)大的偶極子的雜原子鍵的其它水混溶性物類(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。在本發(fā)明的一種備選形式中，使用混溶溶劑的混合物，在該混合物中，有效荷載和基質(zhì)都可溶，且其中至少一種溶劑是水性溶劑，至少另一溶劑是非水性溶劑。優(yōu)選地，非水性溶劑選自一種或多種上列極性質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑。也可以使用僅含水相的溶劑，只要其可以同時(shí)溶解油不溶性有效荷載材料和也是油溶性的載體。該方法用于制造包含水溶性材料在油溶性載體中的納米分散體的材料。本發(fā)明中所用的溶劑體系不限于二元混合物，還可以包括三種或更多種組分。可以存在附加的水不混溶溶劑，只要它們?cè)谡麄€(gè)溶劑混合物中混溶。這些附加的水不混溶溶劑不需要滿足上文給出的在偶極矩和/或介電常數(shù)方面的條件，并且包括，例如，直鏈烴(優(yōu)選己烷)、環(huán)烴(優(yōu)選環(huán)己烷)、鹵代烴(優(yōu)選四氯化碳、二氯甲烷)和醚(優(yōu)選二乙醚)盡管“載體”和“有效荷載”材料都可溶于單相(其可以是單溶劑或溶劑混合物)，但不完全排除乳狀液在干燥法中的使用，因?yàn)榭赡艽嬖谄渌换烊懿牧?，只要存在至少一個(gè)同時(shí)包含載體和有效荷載的單相。在使用溶劑混合物時(shí)，不必在將載體和有效荷載材料溶解在其中之前混合溶劑。可以將載體和有效荷載材料溶解在不同溶劑中，然后在干燥步驟之前混合。優(yōu)選地，在單個(gè)干燥步驟中同時(shí)而非相繼除去所存在的溶劑。理想地，在將不溶的有效荷載輸遞到含水環(huán)境中時(shí)，載體材料可迅速溶解在水以及用于形成干燥步驟進(jìn)料的溶劑或溶劑混合物中。因此，在將固體產(chǎn)物置于含水環(huán)境中時(shí)，載體迅速溶解并以納米分散形式釋放出有效荷載材料。在載體將水溶性材料輸遞到非水環(huán)境中時(shí)，載體應(yīng)優(yōu)選可迅速溶解在該環(huán)境中。在本說明書中，術(shù)語“油”用于表示非水環(huán)境。因此，在將固體產(chǎn)物置于油中時(shí)，載體迅速溶解并以納米分散形式釋放出有效荷載材料。如上所述，輸遞后的有效荷載材料的分散形式的典型粒度可以使用例如Malvern ‘Nano_S’裝置測定。結(jié)果大致落在500-2納米(以直徑表示)范圍內(nèi)，該粒度范圍是優(yōu)選的，300-4納米特別優(yōu)選。為比較目的，該范圍類似于病毒粒子的尺寸(其通常為450-20納米)。該粒度分布可能表現(xiàn)出多于一個(gè)的峰。因此，如上所述，所得“溶液”不是包含以分子級(jí)分散的材料的真溶液，而是納米級(jí)分散體，其中“可溶”材料保持一定的有組織結(jié)構(gòu)，但是在如此小的量級(jí)上以致其具有真溶液的許多性質(zhì)。例如，由本發(fā)明的產(chǎn)物分散水不溶性漂白劑使得該漂白劑更微細(xì)分散并降低在較大的水不溶性漂白劑粒子接觸織物時(shí)看出的點(diǎn)損傷。據(jù)信，尤其是在非聚合物的情況下，在干燥(無溶劑)形式和再分散產(chǎn)物中存在的許多“有效荷載”材料粒子是基本結(jié)晶材料。這可以通過X-射線粉末衍射看出，其已經(jīng)在干燥材料中展現(xiàn)出結(jié)晶結(jié)構(gòu)特有的衍射圖。優(yōu)選多于50%的有效荷載材料為結(jié)晶形式。該干燥材料的差示掃描量熱法也顯示出表明有組織結(jié)構(gòu)存在的熔融性狀。根據(jù)這些結(jié)果，據(jù)信，本發(fā)明的組合物不是固溶體，而是包含納米級(jí)相分離混合物。此外，本發(fā)明的組合物的載體/有效荷載比率可變，再次表明它們不是通常僅以特定組分比率形成的固溶體。
具體實(shí)施例方式下面參照某些優(yōu)選特征進(jìn)一步描述本發(fā)明。如上所示，本發(fā)明使用在水和非水性溶劑中“相反可溶的”載體和有效荷載。在本發(fā)明一般原理內(nèi)包括四個(gè)具體的實(shí)施方案亞組。這些如下簡述I 型
使用混合水性/非水性溶劑體系制備可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。II 型使用無水溶劑體系制備可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。III 型使用混合水性/非水性溶劑體系制備可分散在油中的油不溶性材料形式的方法，和IV 型使用完全水性溶劑體系制備可分散在油中的油不溶性材料形式的方法。下面進(jìn)一步詳細(xì)描述各方法類型I至IV。I和II型是優(yōu)選方法。要指出的是，在I和II中，都使用水溶性載體材料和水不溶性有效荷載材料。下面進(jìn)一步詳細(xì)描述I和II型方法的優(yōu)選有效荷載材料和載體材料。優(yōu)選的水不溶性“有效荷載材料”:下面給出水不溶性“有效荷載”材料的一些具體實(shí)例。這些僅作為實(shí)例給出并且不是要限制本發(fā)明的適用性。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的材料可用在本文未明確例舉的其它領(lǐng)域中。在使用時(shí)從通過本發(fā)明的方法獲得的產(chǎn)品中釋放出來并可用在本發(fā)明的方法中的水不溶性(疏水)材料優(yōu)選包括_ 抗微生物劑例如Triclosan 、氯咪巴唑、octapyrox、酮康唑、丙環(huán)唑、苯二甲酰亞氨基-過氧己酸(PAP)、季銨化合物； 去頭屑劑例如吡啶硫酮鋅； 皮膚提亮劑，例如4-乙基間苯二酚； 熒光劑例如在洗滌產(chǎn)品中用在織物(如棉、尼龍、聚棉或聚酯)上的2，5-雙(2-苯并0惡唑基)噻吩； 皮膚調(diào)理劑例如膽固醇； 防沫劑例如異鏈烷烴 護(hù)發(fā)劑例如季銨化合物、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、肽、神經(jīng)酰胺和疏水調(diào)理油，例如烴油，如石蠟油和/或礦物油，脂肪酯，如甘油單酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯，硅油，如聚二甲基娃氧燒(如dimethicone)及其混合物； 織物調(diào)理劑例如具有I至3個(gè)，優(yōu)選2個(gè)通過一個(gè)或多個(gè)酯基連接到氮原子上的任選取代(C8-C24)烷基(鏈烯基)鏈的季銨化合物；疏水單粒子，如蔗糖聚酯，例如蔗糖四牛脂酸酯；硅酮，例如聚二甲基硅氧烷； 增稠劑例如疏水改性的纖維素醚，如改性羥乙基纖維素； 染料和著色劑例如用于改變織物、纖維、皮膚或頭發(fā)顏色的染料； UV防護(hù)劑如遮光劑，例如甲氧基肉桂酸辛酯(Parsol MCX)、丁基甲氧基二苯甲?；淄?Parsol 1789)和二苯甲酮-3 (UvinulM-40)、阿魏酸；、
漂白劑或漂白劑前體例如6-N_苯二甲酰亞氨基過氧己酸(PAP)或光致漂白化合物； 抗氧化劑例如疏水維生素，如維生素E、視黃醇、基于羥基甲苯的抗氧化劑，如Irganox 或市售抗氧化劑,如Trollox 系列。
殺蟲劑(例如\ -三氟氯氰菊酯)、農(nóng)藥、除草劑和其它農(nóng)用化學(xué)品，特別是在使用前作為固體組合物儲(chǔ)存但配制成液體噴到(或其它施用方式)動(dòng)物或作物上的那些(例如X-三氟氯氰菊酯)， 香料或調(diào)味劑或其前體； 藥用或獸用活性材料； 維生素/營養(yǎng)品。
使用I型還是II型方法取決于水不溶性有效荷載材料可溶于完全非水性溶劑還是含水的溶劑混合物。如果有效荷載材料僅可溶于含水的混合物，則必須使用I型方法(混合水性/非水性溶劑)。合適的載體材料包括下文進(jìn)一步詳述的優(yōu)選的水溶性聚合物、優(yōu)選的水溶性表面活性劑和優(yōu)選的水溶性無機(jī)材料。這些名單不是窮盡性的，因?yàn)榭梢允褂闷渌苄圆牧?，例如檸檬酸。I和II型方法用的載體材料是水溶性的，以及可溶于I型方法的水性/非水性溶劑體系或II型方法的無水溶劑體系中的至少一種。由于這些材料是完全水溶性的，它們?cè)贗型方法的溶劑組合中通常可溶。優(yōu)選的聚合物載體材料適宜的可溶于水的聚合物載體材料的實(shí)例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠)或多糖如葡聚糖；(b)纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC)，或者羧甲基羥乙基纖維素及其鹽(例如鈉鹽)；(C)由選自下列的兩種或多種單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、亞乙基亞胺(ethyleneimine)、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(d)環(huán)糊精，例如P -環(huán)糊精；(e)其混合物。當(dāng)聚合物材料是共聚物時(shí)，其可以是統(tǒng)計(jì)共聚物(下文中也公知為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在不會(huì)損壞所獲聚合物材料的可溶于水或者可分散于水的本性。適宜且優(yōu)選的均聚物的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基甲基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基惡唑啉、聚亞乙基亞胺及其乙氧基化衍生物。
聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基-纖維素(HPMC)是特別優(yōu)選的聚合物載體材料。優(yōu)選的表面活性劑載體材料載體材料為表面活性劑時(shí)，該表面活性劑可以是非離子、陰離子、陽離子、兩性或兩性離子的。適宜非離子表面活性劑的實(shí)例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖鏈烷酸酯、乙基化山梨聚糖鏈烷酸酯、烷基乙氧基化物、Pluronics 、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、烷基聚糖苷。適宜陰離子表面活性劑的實(shí)例包括烷基醚硫酸鹽、烷基醚羧酸鹽、烷基苯磺酸鹽、燒基釀憐酸鹽、橫基玻拍酸_■燒基酷、燒基橫酸鹽、阜類、燒基硫酸鹽、燒基竣酸鹽、燒基憐酸酯、鏈烷烴磺酸鹽、仲(secondary)正烷烴磺酸鹽、a -烯烴磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽磺酸鹽。適宜陽離子表面活性劑的實(shí)例包括脂肪胺鹽、脂肪二胺鹽、季銨化合物、磷錯(cuò)表面活性劑、锍表面活性劑、sulfonxonium表面活性劑。適宜兩性離子表面活性劑的實(shí)例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性劑、胺氧化物、酰氨基甜菜堿?？梢允褂帽砻婊钚詣┑幕旌衔?。在該混合物中可以存在為液體的各種組分，前提是該載體材料整體上為固體。烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPG，例如Pluronic 材料)和/或PEG/醇非離子型表面活性劑和/或芳族非離子型表面活性劑，包括酚-乙氧基化物(尤其是Triton 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)特別優(yōu)選作為表面活性劑載體材料。優(yōu)選的無機(jī)載體材料在I型和II型方法中，載體材料也可以是既非表面活性劑也非聚合物的水溶性無機(jī)材料。簡單有機(jī)鹽也被發(fā)現(xiàn)合適，特別是在與上述聚合和/或表面活性劑載體材料的混合物中。合適的鹽包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽,特別是鈉、鉀和鎂的可溶鹽。優(yōu)選材料包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和硫酸鈉。這些材料的優(yōu)點(diǎn)在于，它們是便宜和生理學(xué)可接受的。它們也相對(duì)惰性，以及與家居和制藥產(chǎn)品中存在的許多材料相容。優(yōu)選的載體材料組合
載體材料的混合物是有利的。對(duì)于I型和II型方法，優(yōu)選的混合物包括無機(jī)鹽和表面活性劑的組合，特別是聚合物和表面活性劑的混合物。特別優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，其包括a)中的至少一種和b)中的至少一種a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基_2_-惡唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽及其混合物，b)烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPG Pluronic 材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON 材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Span 和Tween 型失水山梨糖醇酯)、陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)及其混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，表面活性劑載體含量使得總載體的至少50%是表面活性齊U。主要含表面活性劑(多于其它載體存在)的混合物表現(xiàn)出提高的有效荷載材料作用。優(yōu)選的非水性溶劑I和II型方法都使用非水性溶 劑(或所述溶劑的混合物)。特別優(yōu)選的溶劑選自鹵仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)、低碳(Cl-ClO)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機(jī)酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選甲乙酮、丙酮)、和包含具有適當(dāng)大的偶極子的雜原子鍵的其它水混溶性物類(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。也可以使用前述材料的混合物。優(yōu)選溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲亞砜。優(yōu)選的非水性溶劑具有小于150°C的沸點(diǎn)，更優(yōu)選具有小于100°C的沸點(diǎn)，以促進(jìn)干燥，特別是在實(shí)際條件下和在不使用專門設(shè)備情況下的噴霧干燥。它們優(yōu)選不可燃，或閃點(diǎn)高于本發(fā)明的方法中遇到的溫度。下面進(jìn)一步詳細(xì)描述I和II型方法I型:使用混合溶劑體系制成的水不溶性材料的可納米分散形式本發(fā)明的這一方面提供了制造水不溶性材料在水溶性載體材料中的納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)用于載體材料的水性溶劑；b)在水性溶劑(a)和第二溶劑(C)的混合物中可溶的至少一種水溶性載體材料，所述載體材料在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種非水性第二溶劑，所述第二溶劑與水性溶劑(a)混溶以形成能夠溶解載體材料(b)和有效荷載(d)的混合溶劑，和；d)在水性溶劑(a)和非水性溶劑(C)的混合物中可分散或可溶但在單獨(dú)的水性溶劑(a)中不可分散或不可溶的有效荷載材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下干燥該混合物以除去溶劑(a)和(C)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(d)的固體狀載體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(d)的水性納米分散體。優(yōu)選的水性溶劑優(yōu)選的水性溶劑是水。也可以使用電解質(zhì)溶液作為水性溶劑。水混溶性非水性溶劑、可溶于該溶劑的有效荷載材料和在該溶劑與水溶液的混合物中也可溶的水溶性載體材料的具體實(shí)例提供在下表I中。表I用于制造水溶性產(chǎn)物的水混溶性溶劑
權(quán)利要求
1.制造最多微溶的材料在可溶載體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟 (i)提供下列材料的單相混合物 a)溶劑，或混溶溶劑的混合物，其中至少一種溶劑是水性溶劑且至少另一種溶劑是非水性溶劑， b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也與有效荷載材料(C)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體， c)至少一種可溶于溶劑(a)的有效荷載材料，和 (ii)冷凍干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(C)的固體狀載體材料(b)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中溶劑(a)包含二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、甲酸、乙酸、甲酰胺、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、四氫呋喃和二烷基亞砜中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中載體(b)包含聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基-纖維素(HPMC)、藻酸鹽PEG/PPG烷氧基化非離子型表面活性劑、PEG/醇非離子型表面活性劑、芳族非離子型表面活性劑、烷基磺酸鹽表面活性劑、醚-硫酸鹽表面活性劑、酯表面活性劑和陽離子型表面活性劑中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中載體(b)包含 a)至少一種聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-p惡唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽，和 b)至少一種烷氧基化非離子型表面活性劑、酚-乙氧基化物、烷基磺酸鹽(優(yōu)選SDS)、醚-硫酸鹽(優(yōu)選SLES)、酯表面活性劑、陽離子型表面活性劑(優(yōu)選十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性載體材料中的納米分散體，其包括下列步驟 (i)提供下列材料的混合物 a)載體材料的水性溶劑； b)在水性溶劑(a)和第二溶劑(c)的混合物中可溶的至少一種水溶性載體材料，所述載體材料在環(huán)境溫度下是固體， c)至少一種非水性第二溶劑，所述第二溶劑與水性溶劑(a)混溶以形成能夠溶解載體材料(b)和有效荷載(d)的混合溶劑，和 d)在水性溶劑(a)和非水性溶劑(C)的混合物中可分散或可溶但在單獨(dú)的水性溶劑(a)中不可分散或不可溶的有效荷載材料，和 (ii)冷凍干燥該混合物以除去溶劑(a)和(C)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(d)的固體狀載體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(d)的水性納米分散體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性載體材料中的水溶性納米分散體，其包括 下列步驟 (i)提供下列材料的混合物 a)水和非水性溶劑，或混溶性非水性溶劑的混合物， b)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也可溶于水并且在環(huán)境溫度下是固體， c)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的水不溶性有效荷載材料，和 (ii)冷凍干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載材料(C)的固體狀載體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(C)的水性納米分散體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中干燥步驟的再分散產(chǎn)物在使用Malvern ‘Nano_S’裝置測量時(shí)具有2-500納米的粒度(作為直徑表示)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中有效荷載材料具有低于5克/升的水溶解度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中干燥步驟的進(jìn)料具有小于5重量％的固含量。
全文摘要
本發(fā)明提供了制造最多微溶的材料在可溶載體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的單相混合物a)溶劑或混溶溶劑的混合物，b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也與有效荷載材料(c)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于溶劑(a)的有效荷載材料，和(ii)干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(c)的固體狀載體材料(b)。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102631874SQ20121010884
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日
發(fā)明者A·J·埃爾菲克, A·J·福斯特, D·J·鄧卡爾夫, D·安古斯, J·隆, S·P·蘭納, 王東 申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司