專(zhuān)利名稱(chēng)：含糖酰脲的化妝制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖酰脲、它們作為化妝品中活性成分的用途及其制備方法。
皮膚最重要的作用包括防止外界物質(zhì)向體內(nèi)滲透并防止內(nèi)部物質(zhì)損失。完整的皮膚是微濕、光滑而柔軟的。在保護(hù)皮膚使其不干燥過(guò)程中，防止汗液立即蒸發(fā)是最重要的因素。如SOWF-Journal，第122年，14(1996)，988-999頁(yè)中所述，在角質(zhì)細(xì)胞中，保護(hù)因子特別包括吸濕物質(zhì)，如糖、脲及表皮脂肪。
由“Kosmetik”(《化妝品》)(Georg Thieme Verlag Stuttgart，第2版(1995)，編者W.Umbach)看出，護(hù)膚化妝組合物常含吸水物質(zhì)作保濕劑。這些物質(zhì)包括多元醇如甘油和山梨醇、乙氧基化多元醇和水解蛋白質(zhì)。還可使用皮膚的天然保濕因子，如上述物質(zhì)，例如脲或某些氨基酸。
本發(fā)明的目的之一提出用于化妝的脲衍生物，使用這些物質(zhì)可以對(duì)皮膚的水分平衡產(chǎn)生積極作用。
我們發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明通過(guò)在化妝品制劑中使用通式I的糖酸脲可以達(dá)到此目的，
其中符號(hào)的含義如下R1為糖酸殘基，R2是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；珻1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是糖酸殘基。
在本發(fā)明中用作化妝活性成分的糖酰脲為脲或脲衍生物與C4至C6糖酸及其酮基衍生物形成的化合物。所用的糖酸見(jiàn)《單糖》(“The Monosaccharides”)(J.Stanek，Academic Press，1963，第664-666、695-727頁(yè))。優(yōu)選使用的糖酸為C5和C6醛糖酸，及C5和C6酮基醛糖酸，特別是選自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸。
本發(fā)明使用的糖酸的羥基官能團(tuán)可以不被保護(hù)或原則上被糖化學(xué)中所有已知的保護(hù)基保護(hù)，例如，乙?；?、苯甲?；?、新戊?；⑵S基、4-甲氧基苯甲酰基、叔丁基二甲硅烷基、三甲硅烷基、亞芐基、4-甲氧基亞芐基及異亞丙基是適宜的。其它可使用的保護(hù)基見(jiàn)T.W.Greene and P.G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(“Protective groups in Organic Synthesis”)(John Wiley & Sons，Inc.，1991)，第10頁(yè)下。
本發(fā)明也涉及式Ia的新化合物，
其中R1是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基，R2是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；珻1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基。
已知的糖酸脲，如2-脲基-D-核糖基-呋喃己酮糖酰胺(見(jiàn)Biosci.Biotech.Biochem.，60(7)，1996，1198-1200)，和2-酮基-D-葡萄酰脲(Tetrahedron，52(4)1996，1177-1194)以及WO94/13685描述的呋喃阿洛酮糖或吡喃阿洛酮糖酰脲，后者被用作一種可能的活性除莠劑hydantocidin的合成前體。這些糖酰脲在化妝品的用途至今是未知的。
在本發(fā)明的式I和Ia的糖酰脲中，酰基R2至R4應(yīng)理解為指支鏈的或直鏈的、飽和或不飽和(如果需要，為多不飽和的)C1-C20?；?，特別是甲?；⒁阴；?、丙?；?、正丁?；?、異丁酰基、正戊?；?、棕櫚?；吧嚼嫠?、油酸、亞油酸或亞麻酸的相應(yīng)?；?br> 烷基R2至R4指支鏈或直鏈C1-C20烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
鏈烯基R2至R4指支鏈或直鏈C2-C10鏈烯基，優(yōu)選乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
環(huán)烷基R2至R4優(yōu)選為支鏈或直鏈C3-C10環(huán)烷基鏈如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1-甲基環(huán)丙基、1-乙基環(huán)丙基、1-丙基環(huán)丙基、1-丁基環(huán)丙基、1-戊基環(huán)丙基、1-甲基-1-丁基環(huán)丙基、1，2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基-2-乙基環(huán)丙基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
環(huán)烯基R2至R4優(yōu)選為含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的支鏈或直鏈C3-C10環(huán)烯基鏈，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、1，5-環(huán)辛二烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基或環(huán)癸烯基。
如果需要，環(huán)烯基和環(huán)烷基可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，如鹵素，例如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團(tuán)，或者可以含1-3個(gè)雜原子，如S或N，其自由價(jià)可由H或C1-C4烷基或氧進(jìn)行飽和。
芳基應(yīng)理解為芳香環(huán)或環(huán)系中含有6至18個(gè)碳原子的環(huán)系，例如苯基或萘基，如果需要其上可取代有一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，例如鹵素，如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團(tuán)。優(yōu)選無(wú)取代或取代的苯基、甲氧基苯基和萘基。
此外，本發(fā)明還涉及制備式I糖酰脲的方法，該方法包括活化的糖酸與脲或式II的脲衍生物反應(yīng)，
其中R2是氫原子，C1-C20?；珻1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；珻1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基。
已知的糖酰脲由復(fù)雜的、多步合成方法制備。于是，在Tetrahedron 52(4)1996，1177-1194中，呋喃阿洛酮糖的制備如下，即由相應(yīng)的酸開(kāi)始，通過(guò)多步合成方法1.酸反應(yīng)后得到酰胺，2.通過(guò)與草酰氯反應(yīng)就地合成N-?；惽杷狨?，3.與氨反應(yīng)得到酰脲。
因此，更令人驚奇的是本發(fā)明中，糖酸例如2，34，6-二-O-異亞丙基-2-酮基-L-古洛糖酸活化后(例如得到酰氯后)可與脲反應(yīng)得到相應(yīng)的酰脲。
活化的羧酸應(yīng)理解為羧基官能團(tuán)的反應(yīng)性增加的衍生物。活化羧酸的典型代表為，特別是，酰氯、酸酐、咪唑烷酸(imidazolides)和羧酸疊氮化物。此外，羧酸也可在碳二亞胺的存在下被活化。活化羧酸的例子及其反應(yīng)總結(jié)于J.March“高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，J.Wiley & Sons，第4版，1992，第392-396頁(yè)、417421頁(yè)。
優(yōu)選通過(guò)糖酰氯的步驟進(jìn)行糖酸的活化。糖酸和氯化試劑反應(yīng)的比例為1∶0.4至1∶10，優(yōu)選1∶1至1∶3?？墒褂玫穆然噭┛梢允牵?，五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯或特別是亞硫酰氯。
此反應(yīng)一般在適于氯化反應(yīng)的溶劑中，特別是在質(zhì)子惰性的溶劑，如二甲基甲酰胺、二噁烷或吡啶中進(jìn)行[見(jiàn)H.Bosshard，Helv.Chim.Acta42(1959)1653-1658]，但也可在氯代烴如二氯甲烷中，在較寬的溫度范圍-50℃至+150℃，特別是-30℃至+40℃內(nèi)反應(yīng)。溫度范圍特別優(yōu)選-20℃至+30℃。使用亞硫酰氯而不加入其它試劑進(jìn)行氯化反應(yīng)也是可行的。在此情況下，反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選在亞硫酰氯的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間直接依賴(lài)于反應(yīng)溫度。一般來(lái)說(shuō)，在2至48小時(shí)后，優(yōu)選在12至24小時(shí)后，完成反應(yīng)。
所得糖酰氯可以被分離，也可以?xún)?yōu)選的另一種操作方式進(jìn)一步直接與脲或式II的脲衍生物反應(yīng)。
糖酰氯與脲或式II的脲衍生物的反應(yīng)也在上述溶劑中在較寬的溫度范圍-50℃至+100℃，特別是-30℃至+50℃內(nèi)反應(yīng)。溫度范圍特別優(yōu)選-20℃至+30℃。
但是，也可以在吡啶或其它能結(jié)合氫鹵酸的叔胺堿，如三甲胺、三乙胺或二甲氨基吡啶中，進(jìn)行式II的脲或脲衍生物與糖酰氯的反應(yīng)。
此反應(yīng)完成后，加入一種堿(如碳酸氫鈉)將此反應(yīng)混合物中和(如果需要)，水解并處理。
按照文獻(xiàn)中已知的常規(guī)方法除去任何可能存在的糖保護(hù)基。最普通裂解反應(yīng)的綜述見(jiàn)T.W.Greene and P.G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(John Wiley& Sons，Inc.，1991)。
本發(fā)明的式I化合物適于作為化妝品的活性組分，特別是作為保濕劑。
一般化妝制品或組合物，除化妝品常用的載體或稀釋劑及常用化妝品輔劑(如果適宜)外，化合物(I)占化妝組合物總重量的0.1至15％，優(yōu)選0.3-5％。
配制完成的含糖酰脲制品的形式是溶液、油、霜、膏、乳液、凝膠還是粉，取決于載體、輔劑或稀釋劑的性質(zhì)。此類(lèi)制品可參見(jiàn)，例如，雜志“Seifen，Ole，F(xiàn)ette，Wachse”，1995，147頁(yè)及Hagers Handbuch der pharmazeutischenPraxis[Hager’s Handbook of Pharmaceutical Practice]，Springer Verlag，第2集(1991)，第4章。
適于作添加劑的常用化妝品輔劑有，例如，乳化劑，如脂肪醇乙氧化物、脫水山梨醇脂肪酸酯或羊毛脂衍生物，增稠劑，如羧甲基纖維素或交聯(lián)聚丙烯酸，防腐劑及香料。
化妝油的實(shí)例為植物油，如花生油、西蒙得木蠟、橄欖油、芝麻油、棉花籽油、椰子油、杏仁油、葡萄籽油、蓖麻油或礦物油，合成脂肪酸酯及甘油酯。膏的基質(zhì)為，例如，凡士林、羊毛脂、優(yōu)塞林或聚乙二醇。
霜的基質(zhì)可以是油包水型乳化劑，如羊毛脂、脫水山梨醇酯和單甘油酯，以及水包油型乳化劑，如鈉皂、某些脂肪醇的硫酸酯的鈉鹽或多乙氧基醚。
在下列實(shí)施例中，進(jìn)一步詳述了本發(fā)明糖酰脲和含糖酰脲化妝組合物的制備。實(shí)施例1N-氨基羰基-2，34，6-二-O-異丙基L-酮基古洛糖酰胺將80g(292mmol)2，34，6-二-O-異丙基-L-酮基古洛糖酸溶解于500ml純二甲基甲酰胺中。在-10℃，10分鐘內(nèi)滴加42.6ml(584mmol)亞硫酰氯。將此溶液室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后冷卻至-10℃并加入17.5g(292mmol)脲。此溶液在室溫再攪拌20小時(shí)。
然后，用碳酸氫鈉中和，倒入2升水中并用二氯甲烷提取。用飽和氯化鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。
用乙酸乙酯將所得的粗品重結(jié)晶。
產(chǎn)率37.9g(41％)熔點(diǎn)190-191℃1H-NMR(CDCl3)8.95(1H，NH)；7.99，5.87(2H，NH2)；4.58，4.40，4.23(3H，H-3，H-4，H-5)；4.17(2H，H-6)；1.58，1.56，1.42，1.39(12H，4xCH3)ppm.實(shí)施例2N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺在70℃，將18.8g(59.3mmol)N-氨基羰基-2，34，6-二-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺與10g DOWEX 50Wx8(H+)在1升水中攪拌30分鐘。然后將離子交換劑濾出并將濾液凍干濃縮。在硅膠柱上純化得到的粗品。產(chǎn)率14.9g(91％)1H-NMR(d6-DMSO)9.18(1H，NH)；7.58，7.47(2H，NH2)；4.85，4.69(2H，2xOH)，4.55，4.20，4.07，4.12(3H，H-3，H-4，H-5)；3.65(2xH-6)；1.47，1.32(6H，2xCH3)ppm.實(shí)施例3N-氨基羰基-L-酮基古洛糖酰胺室溫，在16ml三氟乙酸和2ml水中將2g N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺攪拌3小時(shí)。然后加入甲苯并將此混合物濃縮。共流幾次后得到的粗品經(jīng)色譜純化。
產(chǎn)率1.4g(82％)化妝制品實(shí)施例4不含脂肪的防曬凝膠組合物物質(zhì)含量(％重量)0.40 丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物0.25 羥乙基纖維素8.00 甲氧基肉桂酸辛酯1.00 4-甲基亞芐基樟腦0.50 N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺0.20 EDTA二鈉加至100 水5.00 甘油0.15 芳香劑0.30 咪唑烷基脲0.25 對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉0.15 對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉5.00 PEG-25 PABA0.10 氫氧化鈉實(shí)施例5保濕霜組合物物質(zhì)含量(％重量)6.00 PEG-7氫化蓖麻油5.00 棕櫚酸異丙基酯6.00 礦物油5.00 西蒙得木蠟5.00 杏仁油0.50 醋酸生育酚2.00 N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺0.60 硬脂酸鎂2.00 PEG-45/十二烷基甘醇共聚物5.00 甘油0.25 對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15 對(duì)羥基苯甲酸丙酯5.00 咪唑烷基脲0.15 芳香劑0.20 EDTA二鈉加100 水實(shí)施例6不含防腐劑的晚霜組合物物質(zhì)含量(％重量)5.00 PEG-7氫化蓖麻油4.00 棕櫚酸異丙基酯4.00 辛酸/辛酸甘油三酯3.00 N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺1.50 PEG-45/十二烷基甘醇共聚物0.50 硬脂酸鎂1.50 二甲硅酮4.00 1，2-丙二醇4.00 甘油8.00 611 Alcohol加至100 水2.00 膠原蛋白0.15 芳香劑實(shí)施例7抗皺霜組合物物質(zhì)含量(％重量)6.00 PEG-7氫化蓖麻油5.00 十六烷基異丙酯10.00 礦物油3.00 辛酸/辛酸甘油三酯0.60 硬脂酸鎂1.00 N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺1.50 醋酸生育酚2.00 PEG-45/十二烷基甘醇共聚物0.05 生育酚0.20 維生素A加至100 水0.30 甘油0.70 硫酸鎂0.25 對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15 對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.20 抗壞血酸單磷酸鈉0.10 α-生育酚0.10 棕櫚酸抗壞血酸酯0.15 芳香劑實(shí)施例8保濕日霜組合物物質(zhì)含量(％重量)2.00 Cremophor A62.00 Cremophor A 2510.00礦物油3.00 辛酸/癸酸甘油三酯3.00 異硬脂酸3.00 N-氨基羰基-2，3-O-異丙基-L-酮基古洛糖酰胺1.50 醋酸生育酚2.00 D-泛醇USP0.05 生育酚0.20 維生素A加至100 水0.30 甘油0.15 二溴代氰基丁烷0.20 抗壞血酸單磷酸鈉0.10 α-生育酚0.10 棕櫚酸抗壞血酸酯0.15 芳香劑
權(quán)利要求
1.通式I的糖酰脲在化妝制品中的用途，
其中符號(hào)的含義如下R1為糖酸殘基，R2是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是糖酸殘基。
2.權(quán)利要求1所述的糖酰脲的用途，其中糖酸的羥基官能團(tuán)以被保護(hù)或未被保護(hù)的形式存在。
3.權(quán)利要求1和2所述的糖酰脲用作保濕劑的用途。
4.一種化妝制品，其中含有有效量的至少一種式I化合物和常用化妝品輔劑和添加劑。
5.式Ia的糖酰脲
其中R1是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基，R2是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基。
6.權(quán)利要求5所述的糖酰脲，潛在糖酸的羥基官能團(tuán)以被保護(hù)或未保護(hù)的形式存在。
7.制備權(quán)利要求1所述的式I糖酰脲的方法，其中包括活化的糖酸與脲或式II的脲衍生物反應(yīng)，
其中R2是氫原子，C1-C20?；珻1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，而R3，R4相互獨(dú)立地是氫原子，C1-C20?；?，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烯基，C3-C10環(huán)烷基或芳基，最后提及的三種基團(tuán)可以被取代，或者是得自核糖酸、阿糖酸、葡糖酸、半乳糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、古洛糖酸及酮古洛糖酸的糖酸殘基。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式Ⅰ的糖酰脲在化妝品中作為一種活性組分的用途,及含糖酰脲的化妝制品及其制備方法,其中符號(hào)的含義如下:R
文檔編號(hào)A61K8/40GK1198326SQ98109729
公開(kāi)日1998年11月11日 申請(qǐng)日期1998年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月6日
發(fā)明者H·U·維克, L·范德姆布斯歇許納費(fèi)爾德, H·斯特賴(lài)歇爾, H·維斯藤費(fèi)德 申請(qǐng)人:Basf公司