專利名稱：布地奈德的一種新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及抗哮喘藥物布地奈德的一種新的制備方法。
技術(shù)背景布地奈德由阿斯利康制藥有限公司研發(fā)，在1981年上市，是一種具有很強(qiáng)消炎作用的 乙縮醛類的糖皮質(zhì)激素，其在同類藥品中具有高效的局部抗炎作用，藥效比丙酸倍氯米松和 其他糖皮質(zhì)激素明顯強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)且無(wú)全身腎上腺皮質(zhì)激素作用，更適用于局部用藥，是 以氣霧劑吸入治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過敏反應(yīng)的一線藥物。布地奈德有R和S兩種構(gòu) 型，其中R構(gòu)型的藥效優(yōu)于S構(gòu)型。布地奈德的結(jié)構(gòu)式為(V)，V對(duì)于(V)的合成路線和工藝國(guó)內(nèi)外己經(jīng)有很多報(bào)道，歸納起來(lái)主要有半生物合成法和化學(xué)合成法兩種合成路線。在美國(guó)專利US3536586中，公開了以氫化可的松為起始物，采用菌種進(jìn)行半生物合成法 來(lái)合成布地奈德的方法，但半生物合成法由于氧化脫氫的產(chǎn)物復(fù)雜，常需連續(xù)多級(jí)逆流萃取 分離，工藝復(fù)雜，技術(shù)和設(shè)備要求高，而且菌種的來(lái)源和篩選也很難在一段時(shí)間內(nèi)由國(guó)內(nèi)解 決，工業(yè)化生產(chǎn)成本太高。在歐洲專利EP0164636和美國(guó)專利US3929768中，公開了以醋酸潑尼松為起始原料制備 布地奈德的化學(xué)合成方法和工藝路線，但普遍存在工業(yè)化工藝生產(chǎn)過程中對(duì)設(shè)備要求高、收 率偏低、步驟繁瑣、原材料價(jià)格昂貴且不易得、工業(yè)化生產(chǎn)成本太高的缺點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于發(fā)明一種收率高，成本低，步驟簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的布地奈德 的新制備方法。本發(fā)明人通過査閱大量合成文獻(xiàn)和反復(fù)試驗(yàn)研究，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝路線，使產(chǎn)品收率大為提高，生產(chǎn)成本得到節(jié)約，探索出最佳反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)并適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的布地奈德的合成路線。本發(fā)明的合成方法，以醋酸潑尼松為起始原料，有以下步驟 Ac0H2C、 AcOH2Ca.醋酸潑尼松、有機(jī)溶劑、醋酐，5-磺基水楊酸依次加入反應(yīng)瓶中，回流，冷卻，放置過夜，調(diào)節(jié)PH值，再加入醋酸鉀，加入反應(yīng)瓶中反應(yīng)，冷卻，倒入冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶，得中間體I。<formula>formula see original document page 6</formula>I IIb.把中間體I和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，溶解，把混合液冷卻，攪拌下加入氧化劑，控制反應(yīng)溫度攪拌，減壓濃縮，得中間體n。<formula>formula see original document page 6</formula>II IIIc.中間體n，加入有機(jī)溶劑中，加入四氫呋喃，在攪拌下加入還原劑，攪拌，控制反應(yīng)溫 度，反應(yīng)完畢，傾入飽和食鹽水中，放置過夜，過濾，水洗，干燥得粗品，重結(jié)晶，得中間 體m。<formula>formula see original document page 7</formula>d.把中間體ni,乙醇加入反應(yīng)瓶中，滴入堿液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)ra值，減壓濃 縮，加水，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體iv粗品，粗品重結(jié)晶，得中間體iv。<formula>formula see original document page 7</formula>e. 中間體IV，加入到有機(jī)溶劑中，加入正丁醛，攪拌升溫，緩慢滴加催化劑，控制反應(yīng)溫 度攪拌，冷卻，用堿性溶液洗至中性，干燥劑干燥過濾，濾液濃縮至干，得粗品，重結(jié)晶， 放置過夜，抽濾，得化合物V。f. 把化合物V的粗品，先后用兩種不同的有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得化合物V精品。在以上的反應(yīng)中步驟a中反應(yīng)有機(jī)溶劑為DMF、乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、 氯仿、二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選為DMF，冷卻溫度為0-10°C，調(diào)節(jié)PH值為6.0-7.0， 重結(jié)晶溶劑為石油醚、氯仿、正己烷、甲醇、無(wú)水乙醚中的一種或幾種。步驟b中的有機(jī)溶 劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，冷卻溫度為-io °C-0°C，氧化劑為過氧化氫，其中過氧化氫濃度為60%、 70%、 80%或90%中的一種。步驟c 中反應(yīng)的有機(jī)溶劑為氯仿、石油醚、二氯甲垸、二氧六環(huán)、正己垸中的一種或幾種，還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰中的一種，重結(jié)晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚，優(yōu)選為甲醇 正己烷(1: 2)或氯仿石油醚(1: 1)。步驟d中所述的堿液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、碳酸鈉中的一種，調(diào)節(jié)的PH值為6.0-7.0，重結(jié)晶溶劑為石油醚、氯仿、正己垸、 甲醇、無(wú)水乙醚中的一種或幾種。步驟e中反應(yīng)溶劑為氯仿、石油醚、二氯甲烷、二氧六環(huán)、 正己烷中的一種或幾種，催化劑為鹽酸、硫酸、高氯酸、醋酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種，控制 反應(yīng)溫度為26-40°C，冷卻溫度為O-l(TC，堿性洗液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸 鈉中的一種，干燥劑為無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈣或無(wú)水碳酸鉀中的一種，重結(jié)晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚，優(yōu)選為甲醇正己烷(1: 2)或氯仿石油醚(1:3)。步驟f中的有機(jī)溶劑選自石油醚、氯仿、正己垸、甲醇、二氯甲垸、四氯化碳、無(wú)水乙 醚中的一種或幾種。本發(fā)明中所述的DMF為N， N-二甲基甲酰胺。本發(fā)明在制備中間體II時(shí)進(jìn)行了大膽的創(chuàng)新，使用氧化劑過氧化氫氧化，使收率有以 前的使用高錳酸鉀氧化時(shí)的60%穩(wěn)步提高到80%，取得了很好的效果，利于工業(yè)化生產(chǎn)推廣。 同時(shí)本發(fā)明創(chuàng)造性地把反應(yīng)路線簡(jiǎn)化為5步，并通過對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、PH值的摸索 找到最佳配比，大大提高了產(chǎn)品收率。布地奈德存在R構(gòu)型和S構(gòu)型兩種，在一般的合成路 線生成的產(chǎn)物中都存在著兩種晶形，本發(fā)明得到的最終產(chǎn)品中R構(gòu)型的布地奈德含量高，而 且R構(gòu)型比S構(gòu)型的生物利用度高、藥效好，療效更確切。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍并不僅限于此，對(duì) 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例h中間體I的制備100g醋酸潑尼松C0.25mo1)、 1000mlDMF 、 200ml醋酐，10g 5-磺基水楊酸依次緩慢加 入反應(yīng)瓶中，回流8小時(shí)，冷卻至5i:以下，傾入15升冰水中，放置過夜，用NaOH調(diào)節(jié) PH值到6.0-7.0，再加入50g醋酸鉀，加入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100-105"C下反應(yīng)6-7小 時(shí)，冷卻，傾入8L冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，得粗品92g，用氯仿重結(jié)晶， 得類白色結(jié)晶76g，收率79.6%， mp207-209'C。實(shí)施例2:中間體II的制備50g中間體I (0. 131mol)， 3000ml丙酮加入反應(yīng)瓶中，溶解，把混合液冷卻至0'C以下， 攪拌下加入80%H2021 00ml，控制反應(yīng)溫度在-10。C下攪拌10小時(shí)后，減壓濃縮得油狀物44g， 收率80. 8%。實(shí)施例3:中間體III的制備lOOg中間體II，加入500ml的氯仿溶液中，加入200ml四氫呋喃，在攪拌下緩慢加入 硼氫化鈉12g，攪拌，控制反應(yīng)溫度在-5"C下反應(yīng)4小時(shí)后，反應(yīng)完畢，傾入飽和食鹽水中， 放置過夜，過濾，水洗，干燥，得粗品83g，用400ml甲醇-正己烷(1: 2)溶液重結(jié)晶，得 類白色結(jié)晶72g，收率71.7%， mpl95-20rC。實(shí)施例4:中間體IV的制備lOOg中間體III (0.228mol)， 1500ml乙醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌下滴入10%碳酸鉀溶液 500ml， (TC下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值6. 5-7. 5，減壓濃縮，加入1000ml 水中，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體IV粗品81g，粗品用甲醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶66g， 收率72. 6%，即223-229°C。實(shí)施例5:布地奈德V的制備中間體IV50g，加入到500ml 二氯甲烷溶液中，加入正丁醛20ml，攪拌升溫到35°C， 緩慢滴加高氯酸7ml，控制反應(yīng)溫度在34-36。C下攪拌5小時(shí)，冷卻至10°C以下，用10%K2CO3 溶液洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥過濾，濾液濃縮至干，得油狀粗品，將油狀物溶于100ml 氯仿溶液中，攪拌下加入300ml石油醚，放置過夜，抽濾，得白色固體54g,收率98.4%。實(shí)施例6:布地奈德V的精制40g布地奈德V的粗品，先用100ml氯仿溶解，攪拌下加入400ml正己垸，放置析晶， 得白色晶體28g，收率70%， mp222-232'C。
權(quán)利要求
1. 一種布地奈德新的制備方法，它包含以下步驟id="icf0001" file="S2008100164148C00011.gif" wi="103" he="41" top="46" left="25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>a.醋酸潑尼松、有機(jī)溶劑、醋酐，5-磺基水楊酸依次加入反應(yīng)瓶中，回流，冷卻，放置過夜，調(diào)節(jié)PH值，再加入醋酸鉀，加入反應(yīng)瓶中反應(yīng)，冷卻，倒入冰水中，放置過夜，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶，得中間體I。id="icf0002" file="S2008100164148C00012.gif" wi="106" he="41" top="115" left="19" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>b.把中間體I和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，溶解，把混合液冷卻，攪拌下加入氧化劑，控制反應(yīng)溫度攪拌，減壓濃縮，得中間體II。id="icf0003" file="S2008100164148C00013.gif" wi="109" he="40" top="176" left="17" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>c.中間體II，加入有機(jī)溶劑中，加入四氫呋喃，在攪拌下加入還原劑，攪拌，控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)完畢，傾入飽和食鹽水中，放置過夜，過濾，水洗，干燥得粗品，重結(jié)晶，得中間體III。id="icf0004" file="S2008100164148C00021.gif" wi="112" he="40" top="19" left="22" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>d.把中間體III，乙醇加入反應(yīng)瓶中，滴入堿液攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)PH值，減壓濃縮，加水，放置過夜，抽濾，干燥，得中間體IV粗品，粗品重結(jié)晶，得中間體IV。id="icf0005" file="S2008100164148C00022.gif" wi="123" he="40" top="80" left="17" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>e.中間體IV，加入到有機(jī)溶劑中，加入正丁醛，攪拌升溫，緩慢滴加催化劑，控制反應(yīng)溫度攪拌，冷卻，用堿性溶液洗至中性，干燥劑干燥過濾，濾液濃縮至干，得粗品，重結(jié)晶，放置過夜，抽濾，得化合物V。f.把化合物V的粗品，先后用兩種不同的有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得化合物V精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中反應(yīng)有機(jī)溶劑為DMF、乙醇、甲 醇、丙酮、乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，重結(jié)晶溶劑為石油醚、氯仿、 正己烷、甲醇、無(wú)水乙醚中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中反應(yīng)溶劑為DMF。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中冷卻溫度為0-l(TC，調(diào)節(jié)PH值 為6. 0-7. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、 乙醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲垸中的一種或幾種，冷卻溫度為-l(TC-(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中氧化劑為過氧化氫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氧化劑，其特征在于步驟b中過氧化氫濃度為60%、 70%、 80%或 90%中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟c中反應(yīng)的有機(jī)溶劑為氯仿、石油醚、 二氯甲垸、二氧六環(huán)、正己垸中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟c中重結(jié)晶溶劑為甲醇正己烷或氯仿石油醚中的一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟C中還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰中 的一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟d中所述的堿液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟d中調(diào)節(jié)ra值為6.o-7.0，重結(jié)晶溶劑為石油醚、氯仿、正己垸、甲醇、無(wú)水乙醚中的一種或幾種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中反應(yīng)溶劑為氯仿、石油醚、二氯 甲烷、二氧六環(huán)、正己垸中的一種或幾種。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中催化劑為鹽酸、硫酸、高氯酸、 醋酸、對(duì)甲苯磺酸中的一種。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中控制反應(yīng)溫度為26-4(TC，冷卻 溫度為0-10°C。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中堿性洗液為碳酸氫鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鈉或碳酸鈉中的一種。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中干燥劑為無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸 鎂、無(wú)水硫酸鈣或無(wú)水碳酸鉀中的一種。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟e中重結(jié)晶溶劑為甲醇正己垸或氯 仿石油醚中的一種。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟f中的有機(jī)溶劑選自石油醚、氯仿、 正己烷、甲醇、二氯甲烷、四氯化碳、無(wú)水乙醚中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種布地奈德的新制備方法，經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)研究簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝路線，使產(chǎn)品收率大為提高，生產(chǎn)成本得到節(jié)約，并探索出最佳反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)并適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的布地奈德的合成路線。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101279997SQ20081001641
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司