專利名稱：抗真菌化合物c022及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，尤其涉及一種抗真菌化合物，此外本發(fā)明還涉及該抗真菌化合物的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
真菌是自然界廣泛存在的一種真核微生物。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有200多種真菌能夠?qū)е氯梭w疾病或者動(dòng)植物危害(如危害水稻的稻瘟菌等)。真菌引起的人體疾病分為淺表性感染和深部感染。淺表性真菌感染主要由表皮癬菌屬、小孢霉菌屬和毛癬菌屬引起，表現(xiàn)為頭癬、體癬、花斑癬及甲真菌病。深部真菌病的主要病原菌則包括念珠菌、隱球菌、曲霉、孢子絲菌等，主要感染消化道和呼吸系統(tǒng)，其危害性極大，病死率高。隨著臨床上高效廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，以及AIDS、器官組織移植和化療等免疫受損病人的逐漸增多，使得真菌感染日益嚴(yán)重。目前，抗真菌藥已成為抗感染類藥物中的重要組成部分，在臨床和OTC領(lǐng)域均有大量的應(yīng)用。
目前臨床上抗真菌藥物應(yīng)用比較多的是抗生素類，如灰黃霉素、兩性霉素B、克念霉素等和唑類，如酮康唑、伊曲康唑、氟康唑等。最新研制的抗真菌類藥物是刺白菌素，如卡泊芬凈(caspofungin)，其作用的機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞壁合成途徑的一個(gè)關(guān)鍵酶-1，3β-葡聚糖合成酶的活性。由于使用抗真菌藥物后都會(huì)出現(xiàn)耐藥性菌株，所以，發(fā)展新類型的抗真菌藥物是長(zhǎng)期的任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種具有藥用價(jià)值的抗真菌化合物。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供一種上述抗真菌化合物的制備方法。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之三是提供一種以上述抗真菌化合物為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題之四是提供上述抗真菌化合物在制備治療真菌引起感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了下述化學(xué)式(I)的抗真菌化合物，為1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑，化學(xué)式(I) 其中R1表示可以選擇鹵素、硝基、C1～C6的烷基。
上述C1～C6的烷基是指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。
本發(fā)明還提供該抗真菌化合物的制備方法，包括以下步驟(I)乙基苯胺在亞硝酸和硫化銨的作用下，在氨基鄰位引入第二個(gè)氨基，閉環(huán)生成咪唑環(huán)；(II)苯乙醚在過(guò)氧化氫和氫氧化納作用下，在末位引入羥基；(III)上述兩步所合成的終產(chǎn)物氫氧化納存在的條件下反應(yīng)，生成1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑。
化學(xué)式(I)抗菌化合物可與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成可藥用酸加成鹽。化學(xué)式(I)化合物的藥理上容許的酯衍生物、醚衍生物、氨基甲?；腘-烷基衍生物及其可藥用酸加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制得。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化學(xué)式為(I)的抗真菌化合物，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
上述可接受的載體是無(wú)毒的、能輔助施用并且對(duì)化學(xué)式為(I)的化合物的治療益處沒(méi)有不利影響。此類載體可以是本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常能得到的任何固體賦形劑、液體賦形劑、半固體賦形劑或者在氣霧劑組合物中可以是氣體賦形劑。固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油硬脂酰酯、氯化鈉、無(wú)水脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括那些源于石油、動(dòng)物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等、優(yōu)選的液體載體，特別是用于可注射溶液的，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和甘醇。
本發(fā)明的化合物以治療上的有效量施用，其施用方式可以是任何適合具有相似效能試劑的已接受的施用方式。本發(fā)明的化合物的實(shí)際施用量(即活性組分)依賴于許多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、治療對(duì)象的年齡和相對(duì)健康程度、所使用的化合物的效能、施用途徑和形式，以及其他因素。具有化學(xué)式(I)的化合物的治療上的有效量可以在大約每天0.05-50毫克每千克受體體重范圍內(nèi)；優(yōu)選約0.5-10mg/kg/day。因此，要給70kg體重的人施用，劑量范圍最優(yōu)選約為35-700毫克每天。
本發(fā)明的化合物通過(guò)以下途徑以藥物組合物施用口服、系統(tǒng)性施用(例如，透過(guò)皮膚的、鼻內(nèi)的或者用栓劑)或腸胃外施用(例如，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。優(yōu)選的施用方法是使用方便的日劑量方案的口服，它可以根據(jù)疾病程度調(diào)節(jié)。
本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。例如使該化合物(活性成分)與一種或者多種載體混合，然后將其制成所需的劑型，如片劑、藥丸、膠囊、半固體、粉末、緩釋劑型、溶液、混懸液、配劑、氣霧劑等等。
劑型中化合物的量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的全部范圍內(nèi)變動(dòng)。通常，按重量百分比(wt％)記，劑型中含有占總劑型約1-99wt％的具有化學(xué)式(I)的化合物，并且還有一種或多種合適的藥物賦形劑作為平衡物。優(yōu)選的，化合物以大約20-70wt％的比例存在。
本發(fā)明還提供上述抗真菌化合物在制備治療真菌引起感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的抗真菌化合物具有優(yōu)良的廣譜抗真菌活性，對(duì)常見(jiàn)真菌，如釀酒酵母菌、構(gòu)巢曲霉和馬爾尼菲青霉菌都有較強(qiáng)的抑制作用，尤其對(duì)重要的醫(yī)學(xué)真菌-白色念珠菌也有比較強(qiáng)的抑制效果，可用于治療或預(yù)防真菌引起的感染性疾病。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(抗真菌化合物的制備) 如上述化學(xué)反應(yīng)式所示，抗真菌化合物(1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑)按如下步驟制備(I)乙基苯胺在亞硝酸和硫化銨的作用下，在氨基鄰位引入第二個(gè)氨基，閉環(huán)生成咪唑環(huán)。
(II)苯乙醚在過(guò)氧化氫和氫氧化納作用下，在末位引入羥基。
(III)上述兩步所合成的終產(chǎn)物氫氧化納存在的條件下反應(yīng)，生成1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑。
實(shí)施例2(抗真菌活性試驗(yàn))1.實(shí)驗(yàn)菌株
(1)馬爾尼菲青霉菌，本實(shí)驗(yàn)室(2)白色念珠菌(CMCC98001)(3)釀酒酵母菌(Y20)(4)構(gòu)巢曲霉(M115)。
2.培養(yǎng)基馬爾尼菲青霉菌和白色念珠菌選用沙氏培養(yǎng)基。釀酒酵母菌選用馬鈴薯培養(yǎng)基。構(gòu)巢曲霉選用菜氏培養(yǎng)基。培養(yǎng)基具體配方如下沙氏培養(yǎng)基蛋白胨 10g葡萄糖 40g加水配成1升溶液菜氏培養(yǎng)基NaNO33gK2HPO41gMgSO4·7H2O 0.5gKCl3gFeSO4·7H2O 0.01g蔗糖 30g加水配成1升溶液馬鈴薯酵母膏培養(yǎng)基馬鈴薯(去皮) 200g葡萄糖 20g酵母膏 1.5g加水配成1升溶液
3.菌懸液的制備菌株保存于斜面半固體培養(yǎng)基上，保持菌落的純化和活性(4℃冰箱保藏)。使用時(shí)將菌落接種于液體培養(yǎng)基中，27℃搖床培養(yǎng)24～48小時(shí)，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器將菌懸液的濃度控制在1～5×108個(gè)/ml之間。
4.抗菌化合物的配制將化合物溶解在(二甲基亞砜)DMSO中，配制成10mg/ml，0.2μm微空濾膜過(guò)濾，加樣量均為10μl。
5.最小抑制真菌濃度的測(cè)定方法馬爾尼菲青霉菌、白色念珠菌和釀酒酵母菌參考NCCLS方案。化合物濃度減半稀釋觀察菌液的生長(zhǎng)情況。NCCLS方案將完全不生長(zhǎng)的前一管判定為終點(diǎn)，有拖尾現(xiàn)象時(shí)采用80％抑制判定法，將生長(zhǎng)對(duì)照管內(nèi)的培養(yǎng)物進(jìn)行1∶4稀釋，將與其濃度近似的培養(yǎng)管判定為終點(diǎn)。
構(gòu)巢曲霉選用紙片法測(cè)定抑菌圈大小(紙片直徑5mm，加樣量10μl)。選用酮康唑、伊曲康唑作為陽(yáng)性對(duì)照藥物。測(cè)定抑菌圈的大小。
所有數(shù)據(jù)都在真菌生長(zhǎng)48h后測(cè)定。
6.抗真菌藥效測(cè)定結(jié)果


實(shí)施例3(藥物組合物制備片劑)采用親水型輔料(羥丙基纖維素和玉米淀粉)，在活性成分中加入適當(dāng)?shù)南♂寗?，再通過(guò)混合粉碎法的微粉化處理，使藥物表面覆蓋了一層親水性輔料，使微粒均勻分散，改善了其溶解特性，有助于提高藥物的生物利用度。一個(gè)具體的配方如下1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑70mg玉米淀粉20mg滑石粉 5mg羥丙基纖維素 5mg總重量 100mg實(shí)施例4(藥物組合物制備注射液)將本發(fā)明的抗真菌化合物溶解于適量的注射用水中，加入NaCl和注射用活性炭，過(guò)濾可能的雜質(zhì)即得。一個(gè)具體的配方如下1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑20mgNaCl15ml注射用水加至 100ml
權(quán)利要求
1.下述化學(xué)式(I)表示的抗真菌化合物，為1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑，化學(xué)式(I) 其中R1表示鹵素、硝基、C1～C6的烷基。
2.權(quán)利要求1所述抗真菌化合物的制備方法，包括以下步驟(I)乙基苯胺在亞硝酸和硫化銨的作用下，在氨基鄰位引入第二個(gè)氨基，閉環(huán)生成咪唑環(huán)；(II)苯乙醚在過(guò)氧化氫和氫氧化納作用下，在末位引入羥基；(III)上述兩步所合成的終產(chǎn)物氫氧化納存在的條件下反應(yīng)，生成1-乙基-2-[(2-苯氧基乙基)磺胺基]-1氫-苯并咪唑。
3.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的抗真菌化合物。
4.權(quán)利要求1所述的抗真菌化合物在制備真菌引起感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種化學(xué)式(I)的抗真菌化合物，系統(tǒng)命名為1－乙基－2－[(2－苯氧基乙基)磺胺基]－1氫－苯并咪唑(英文1－ethyl－2－[(2－phenoxyethyl) sulfanyl]－1H－benzimidazole)，其中R1表示鹵素、硝基、C
文檔編號(hào)A61K31/4184GK1772741SQ20051011001
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2005年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月3日
發(fā)明者陶菊紅, 鈕蓓蓓 申請(qǐng)人:上海人類基因組研究中心