專利名稱：：冷凍干燥的噻噸酮抗腫瘤劑的制作方法1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于冷凍干燥的抗腫瘤劑水性非胃腸給藥溶液。更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于冷凍干燥的噻噸酮(thioxanthenone)抗腫瘤水劑。2.已報告的進展許多以治療或診斷用途為目的的常規(guī)藥物和蛋白質(zhì)，在水溶液中都不穩(wěn)定，而需要轉(zhuǎn)變成固體產(chǎn)品。對于藥物產(chǎn)品，為了使之具有必需的穩(wěn)定性，冷凍干燥是最常用的處理方法之一。由于種種原因，生物活性劑很少以其純品形式被冷凍干燥。為了某些特定目的，例如為了pH緩沖，提高穩(wěn)定性或滲透壓平衡，通常需要加入其它化學(xué)成分。在設(shè)計冷凍干燥程序時，主要由作為整體的制劑控制過程中的參數(shù)。因此，制劑中的任何改變，不僅是活性劑本身含量的改變，都將要求操作過程作進一步調(diào)整。除了出于上述原因加入的賦形劑之外，冷凍干燥處理通常還需要摻入更多的添加劑，以便有助于冷凍干燥過程本身，或者為了在以后的貯存和運輸過程中，使冷凍干燥的填料能保持機械強度。這樣一些賦形劑被稱為lyoprotectants或穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的用途將在下述參考文獻中作例證說明。國際申請No.PCT/US89/04099(WO90/03784)描述了一種冷凍干燥的組合物，它包含一種多肽和一種具有使之穩(wěn)定/增溶量的選自如下的環(huán)糊精β-和γ-環(huán)糊精的羥丙基衍生物，羥乙基衍生物，葡糖基衍生物，麥芽糖基衍生物和麥芽三糖基衍生物。美國專利No.4,983,586公開了一種用于減少非胃腸給藥時，親脂性藥物和/或水-不穩(wěn)定性藥物在注射部位出現(xiàn)沉淀的發(fā)生率的方法，包括以含有大約20％-50％羥丙基-β-環(huán)糊精的藥物水溶液給藥。對多種藥物提出了權(quán)利要求，包括抗腫瘤藥，鎮(zhèn)靜劑，安定藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，安眠藥，肌肉弛緩藥，解痙劑，抗炎癥藥，抗凝劑，強心藥，血管擴張劑和抗心律不齊藥。美國專利No.5,298,410公開了幾種冷凍干燥的生物活性物質(zhì)制劑，其中的穩(wěn)定劑是一種環(huán)糊精衍生物，以及一種如磷酸鈉，醋酸鈉和碳酸鈉的緩沖劑。此制劑還可任選地加入蔗糖或海藻糖。冷凍干燥的起始物通常是一種不飽和的水溶液，而最后的產(chǎn)品是固體。整個過程包括除去99％以上的水分。在冷卻過程中，水溶液被冷凍濃縮，而水是以冰的形式被除去。整個過程包括幾次相轉(zhuǎn)變，例如液-固相轉(zhuǎn)變和固-氣相轉(zhuǎn)變，認為這種轉(zhuǎn)變對于確保有效的處理和形成穩(wěn)固的產(chǎn)品是重要的。當溫度降低時，在冰晶核自發(fā)形成之前，溶液起初將被過冷(即冷卻至平衡狀態(tài)凍結(jié)溫度以下)。冰晶核形成和冰晶生長是一個復(fù)雜的過程，其速度取決于冷卻速度，溶液濃度和其它一些因素。過程的這個步驟將在很大程度上決定最后干燥產(chǎn)品的質(zhì)地。在凍結(jié)過程中，溶劑以越來越濃縮的形式遺留在殘存的液相中，濃縮程度可由相平衡狀態(tài)圖來確定。最后，溶液將成為飽和狀態(tài)，在此時，溶劑的固相也將形成。這樣，該系統(tǒng)將由冰晶和溶劑晶體的混合物組成。最初為了輔助冷凍干燥而加入的賦形劑，通常只起了二種功能中的一種作用。填充劑是單純地用于增加整個固體的含量，以便得到機械性能更堅硬的干燥產(chǎn)品。這些賦形劑在冷凍干燥過程中，優(yōu)選地是在冰凍階段必須能夠從溶液中結(jié)晶出來，因為它僅作為一種分散相，它們對產(chǎn)品的穩(wěn)定性只有不確定的作用。而另一方面，穩(wěn)定劑則在冷凍-濃縮過程中提供化學(xué)保護作用，并且有助于玻璃態(tài)的形成，它們還使干燥的填料具有機械強度。玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度是全部固體物質(zhì)化學(xué)成分的函數(shù)。盡管在以前的研究中、以物理-化學(xué)基本原理用于正確地配制冷凍干燥產(chǎn)品的方法受到了相當廣泛的注意(參見例如Franks，F(xiàn).冷凍干燥物理學(xué)，化學(xué)，工程學(xué)和經(jīng)濟學(xué)的綜合，Jap.J.FreeseDrying，38，5-16(1992))，但是，僅根據(jù)物理-化學(xué)原理還不足以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能研制出滿足理想目標的最終產(chǎn)品。顯然，正如本發(fā)明的結(jié)果所表明，艱苦的探索和/或意外的發(fā)現(xiàn)，仍然是可借以產(chǎn)生適當產(chǎn)品的現(xiàn)實基礎(chǔ)。通過艱苦的探索我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，可以將噻噸酮抗腫瘤化合物制成冷凍干燥的藥物制劑，再溶解后則成為可注射的制劑，但當將這種化合物在通常的藥物賦形劑中給藥，例如以片劑和膠囊劑口服給藥，則不能完全符合一個有效產(chǎn)品的要求。并發(fā)現(xiàn)這種冷凍干燥制劑是穩(wěn)定的，在延長的貯存期內(nèi)未發(fā)生降解/改變。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，在此提供了用于治療哺乳動物腫瘤的再溶解冷凍干燥制劑，它含有a)下文所定義的噻噸酮抗腫瘤劑，大約1-50mg/ml，優(yōu)選的是大約10-20mg/ml；b)選自甘露糖醇和蔗糖的穩(wěn)定劑，大約10mg/ml-125mg/ml，優(yōu)選的是大約30mg/ml-100mg/ml；c)大約0.025-0.25M乳酸鹽緩沖液，優(yōu)選的是乳酸鈉緩沖液，該制劑具有大約3.0-4.5的pH。本發(fā)明優(yōu)選的制劑含有抗腫瘤劑N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸(thioxanthene)-4-基]甲基]-甲磺酰胺，以及作為穩(wěn)定劑的蔗糖。本發(fā)明的再配制冷凍干燥制劑可對哺乳動物給藥，用于治療腫瘤。發(fā)明詳述本發(fā)明的冷凍干燥制劑包含噻噸酮(thioxanthenone)抗腫瘤劑，以及水性賦形劑?？鼓[瘤劑根據(jù)美國專利No.5,346,917，本發(fā)明的抗腫瘤劑具有如結(jié)構(gòu)式(I)的結(jié)構(gòu)，此專利在此被全部引入作為參考其中n是2或3，R1和R2獨立地是低級烷基，Q是一個選自如下的殘基CH2NHR3，CH2N(R4)SO2R7，CH2NHCHO，CH＝N-Ar，C(O)NR5R6，CH2N(R4)C(O)R7，CH2N(C2H5)CHO，CH2N(R4)P(O)(O-低級烷基)2，CH2N＝CH-N(R9)(R10)，CH2N(R4)C(O)CF3，和CH2N(R4)C(O)OR7，R3是H或低級烷基，R4是H，低級烷基，或Ar，R5是H，低級烷基，或Ar，R6是H或低級烷基，R7是低級烷基，或Ar，R8是H，低級烷基，低級烷氧基，或羥基，Ar是苯基，或者是被甲基，甲氧基，羥基，鹵素或硝基取代的苯基，前提條件是當n是2，R1和R2是乙基，R8是H，以及Q是CH2NHSO2Ar時，此Ar基不能夠被甲基或鹵素在第4位單基取代，R9和R10獨立地是低級烷基，或者其可藥用的酸加成鹽或溶劑化物。此化合物對治療哺乳動物的腫瘤是有效的。優(yōu)選的抗腫瘤劑是結(jié)構(gòu)式(II)代表的抗腫瘤劑其中n是2或3，R1和R2獨立地是低級烷基，Q是一個選自如下的殘基CH2NHR3，CH2NHCHO，CH＝N-Ar，C(O)NR5R6，CH2N(R4)C(O)R7，CH2N(C2H5)CHO，CH2N(R4)P(O)(O-低級烷基)2，CH2N＝CH-N(R9)(R10)，CH2N(R4)C(O)CF3和CH2N(R4)C(O)OR7，R3是H或低級烷基，R4是H，低級烷基或Ar，R5是H，低級烷基或Ar，R6是H或低級烷基，R7是低級烷基，或Ar，R8是H，低級烷基，低級烷氧基，或羥基，Ar是苯基，或者是被甲基，甲氧基，羥基，鹵素或硝基取代的苯基，以及R9和R10獨立地是低級烷基，或者其可藥用的酸加成鹽或溶劑化物。代表性化合物將在下述實施例中說明實施例11-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(N-苯基甲亞氨?；?噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH＝N-C6H5，R8＝H，n＝2)將1-[[2-(二乙氨基)-乙基]氨基]-9-氧代-噻噸-4-甲醛17.7g(50mmol)和苯胺15.1g(150mmol)在100ml甲苯中的混合物，以迪安-斯達克榻分水器回流加熱8小時。以氯仿/己烷/異丙胺10∶l0∶2作流動相，在氧化鋁板上作薄板層析顯示出不完全反應(yīng)。蒸餾除去甲苯，加入25ml苯胺，再將此混合物回流加熱4小時。加入50ml二甲苯，并將此反應(yīng)物再回流加熱3小時。用真空法除去溶劑和剩余的苯胺，殘余物用苯重結(jié)晶，產(chǎn)生19.9g粗品。將此粗品用大約1.5L己烷重結(jié)晶，產(chǎn)生15.8g(86％)產(chǎn)品，熔點125-126°。實施例2N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHCHO，R8＝H，n＝2)將35.4g(0.1mol)1-[[2-(二乙氨基)-乙基]氨基]-9-氧代-噻噸-4-甲醛，420ml甲酰胺和50ml(1mol)甲酸的溶液在160°加熱1小時。冷卻后將反應(yīng)物注入2L水中，并用約50ml35％氫氧化鈉溶液堿化。過濾出膠質(zhì)沉淀物，并作真空干燥處理。將此干燥的沉淀物溶解于大約1.5L熱乙酸乙酯中，用活性炭處理，并使之冷卻結(jié)晶。過濾出產(chǎn)品，用乙酸乙酯洗，然后干燥，得到29.0g(75％)產(chǎn)品，熔點154-155°。實施例3N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(IVR1＝R2＝Et，R4＝Me，R8＝H，n＝2)按照類似于實施例2的方法，從35.4g(0.1mol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-噻噸-4-甲醛，394gN-甲基甲酰胺，和50ml甲酸制備出24.6g所述N-甲基甲酰胺。產(chǎn)品用150ml丙酮重結(jié)晶，熔點為127-130°。實施例44-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NH2，R8＝H，n＝2)將24.4g(64mmol)實施例2制備的甲酰胺在240ml2N鹽酸中的溶液，在蒸汽浴上加熱1小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，用35％氫氧化鈉水溶液堿化，并通過過濾收集生成的黃色沉淀。將該產(chǎn)品溶解于苯中，用活性炭處理，用硫酸鎂干燥，過濾并共沸除去痕跡量水分。通過加入鹽酸乙醚液，使干燥的殘留物從甲醇和異丙醇中結(jié)晶出。將生成的固體用甲醇重結(jié)晶幾次，得到10.6g作為二鹽酸鹽的產(chǎn)品，熔點270-272°。實施例51-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)-甲基]噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHCH3，R8＝H，n＝2)按照與實施例4完全相似的方法，從14.6g(37mmol)實施例3制備的N-甲基甲酰胺和150ml2N鹽酸，得到了作為半水合二鹽酸化物的甲胺10.5g。此產(chǎn)品的熔點為241-243°。實施例6N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2CH3，R8＝H，n＝2)將在實施例4所制備胺的游離堿10.65g(30mmol)溶于100ml吡啶中，置于冰浴中冷卻，并一次加入4g(35mmol)甲基磺酰氯。將此混合物在室溫下攪拌2小時，并注入含有2g氫氧化鈉的750ml水中。過濾收集暗黃色的沉淀物，用水洗，并真空干燥過夜。通過對濾液加入過量氫氧化鈉，再次得到產(chǎn)物，過濾出所形成的固體。干燥后合并沉淀物，并用苯重結(jié)晶，得到6.4g所需甲磺酰胺，熔點169-170°。實施例71[[2′-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CONH2，R8＝H，n＝2)將74g(0.23mol)1-[[2-(二乙氨基)-乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛和74g(1.06mol)羥胺鹽酸化物在400ml吡啶和400ml乙醇中的懸液回流加熱0.5小時，再加入70ml水，得到均質(zhì)溶液。將此溶液再加熱2小時，然后在室溫下靜置14小時。生成的結(jié)晶肟被過濾出，達到一定量產(chǎn)率，熔點215-218°。將123g所述肟在180ml乙酸酐中，在蒸汽浴上作短暫加熱，形成溶液。將此溶液冷卻，加入100ml1.8MHCl的乙醚液，形成的懸液再以500ml乙醚稀釋。將此懸液在0°下靜置14小時，并過濾。使此殘留物(123g，熔點109-112°)在250ml二甲苯中作成淤漿狀，并回流加熱20分鐘。將此混合物冷卻，過濾得到71.3g腈，熔點265℃。取10g這種腈置于200ml濃H2SO4中，在室溫下攪拌3天。然后用濃NH4OH中和此反應(yīng)物，并過濾出殘留物。將此殘留物在溫熱的EtOAc/EtOH中消化，再過濾，然后從冷卻液中結(jié)晶出產(chǎn)品，熔點241-243°。將產(chǎn)品溶解于乙醇中，并加入1NHCl乙醇溶液。得到6g鹽酸酰胺，熔點271-272°。實施例8N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸--基]甲基]N-甲基甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2N(CH3)SO2CH3，R8＝H，n＝2)將實施例6制備的甲磺酰胺1.5g(3.5mmol)溶于四氫呋喃(60ml)中，置于冰浴內(nèi)冷卻至0℃，并加入NaH0.16g(4.0mmol)。使反應(yīng)混合物溫熱至室溫，攪拌10分鐘，然后加入甲基碘0.25ml(4.0mmol)。再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時，然后真空除去溶劑。通過柱層析純化殘留物，在硅膠柱上，先用氯仿(100％)洗脫，然后用1％異丙胺/氯仿洗脫，得到1.15g(74％)N-甲基甲磺酰胺黃色粉末，熔點175-177℃。也可將此游離堿在甲醇中用甲磺酸處理，得到其甲磺酸鹽，熔點194-195.5℃(此后被稱為實施例8a)。實施例9N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]苯磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2Ph，R8＝H，n＝2)按照基本上類似于實施例6中所述的方法，通過在2.54g(7.15mmol)實施例4所制備胺的游離堿，吡啶(50ml)和苯磺酰氯(1.1ml，8.62mmol)反應(yīng)后，在甲醇中用甲磺酸處理得到了以甲磺酸鹽形式存在的該苯磺酰胺2.4g(57％)。再將此產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶。實施例10N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-噻噸-4-基]甲基]乙酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHC(O)CH3，R8＝H，n＝2)按照基本上類似于實施例6中所述的方法，從4.15g(11.7mmol)實施例4所制備胺的游離堿，吡啶(60ml)和乙酰氯(0.82ml，11.53mmol)，得到了2.3g(52％)該乙酰胺橙色固體。將此產(chǎn)品用丙酮重結(jié)晶，熔點182-183℃。實施例11N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]苯甲酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHC(O)Ph，R8＝H，n＝2)按照基本上類似于實施例6中所述的方法，從1.17g(3.29mmol)實施例4所制備胺的游離堿，吡啶(25ml)和苯甲酰氯(0.42ml，3.62mmol)，得到了1.02g(68％)該苯甲酰胺黃色粉末。通過柱層析將該產(chǎn)品純化，在硅膠柱上，先以氯仿(100％)、然后以1％異丙胺/氯仿洗脫，隨后用乙酸乙酯重結(jié)晶。該產(chǎn)物熔點為161-163℃。實施例12N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]二乙基磷酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHP(O)(OEt)2，R8＝H，n＝2)將2.28g(6.41mmol)實施例4所制備胺的游離堿，CH2Cl2(50ml)，和三乙基胺(2ml)的溶液，在0℃用氯代磷酸二乙基酯(1.0ml，6.9mmol)處理。此反應(yīng)混合物先在0℃被攪拌2小時，然后在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑后，殘留物通過柱層析純化，在硅膠柱上，先用乙酸乙酯(100％)洗脫，然后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，最后用甲醇/異丙胺/乙酸乙酯(5/5/90)洗脫，再以乙酸乙酯重結(jié)晶后得到2.28g(72％)該二乙基磷酰胺黃色固體，熔點108-110℃。實施例13N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-乙基甲酰胺(IVR1＝R2＝Et，R4＝Et，R8＝H，n＝2)將2.0g(5.6mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代-噻噸-4-甲醛，N-乙基甲酰胺(24.0ml)和甲酸(3.0ml，79.5mmol)的溶液，在170℃加熱4小時。使反應(yīng)混合物冷卻之后，注入水中，并用10％氫氧化鈉堿化。借助于過濾收集，得到固體，并用水洗。在氯仿/水中提取該固體殘留物，分離出有機層，復(fù)蓋在Na2SO4上干燥。真空除去溶劑后，殘留物通過徑向?qū)游龇兓?，用異丙?甲醇/乙酸乙酯(0.5/1/98.5)洗脫，得到1.32g(57％)所述N-乙基甲酰胺橙色固體，熔點75-77℃。實施例141-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(乙氨基)-甲基]噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHC2H5，R8＝H，n＝2)按照基本上類似于實施例4中所述的方法，從1.3g(3.2mmol)實施例13制備的N-乙基甲酰胺和10.8ml2N鹽酸，得到了作為二鹽酸化物的所需乙胺1.29g(92％)。將此產(chǎn)物用乙醇/四氫呋喃重結(jié)晶，此產(chǎn)物在160℃熔化(分解)。實施例151-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(二甲氨基亞甲基-氨甲基)-噻噸-9-酮三鹽酸化物(IR1＝R2＝Et；Q＝CH2N＝CHN(Me)2；R8＝H；n＝2)將N-[[1-[[2-(二乙氨基)]乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(3g)用50ml2NHCl稀釋后，溶液在蒸汽浴上加熱90分鐘。將此混合物冷卻，用35％氫氧化鈉溶液堿化至pH10，然后被萃取進入氯仿。分離出有機層，使之過濾通過K2CO3，再被真空濃縮，并使生成的粗制品在60℃與二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)過夜。真空除去過剩的二甲基甲酰胺縮二甲醇后，用快速層析法(硅膠，氯仿/iPrNH2/甲醇(98∶1∶1)純化該所需的標題化合物。將此產(chǎn)品溶解于2.5MHCl/乙醇(100ml)中，在冰浴中冷卻，過濾，并干燥，得到2.38g1-[[2-(二乙氨基)]乙基]氨基]-4-(二甲氨基亞甲基氨甲基)-噻噸-9-酮三鹽酸化物橙色固體，熔點258-260℃。實施例16N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-三氟乙酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHC(O)CF3，R8＝H，n＝2)將4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]-氨基]噻噸-9-酮(2.91g，8.19mmol)溶于80ml二氯甲烷，在0℃用三氟乙酰氨(溶于甲苯的14.75ml0.61M溶液，9.0mmol)處理，然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌90分鐘。將此混合物真空濃縮，殘留物用快速層析法純化(硅膠柱，先用EtOAc(100％)洗脫，然后用2％異丙胺/EtOAc洗脫)，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2.52g(68％)該產(chǎn)品的游離堿，熔點189-190℃(實施例16)。將此游離堿溶解于甲醇中，用甲磺酸(0.55g，5.72mmol)處理，用丙酮重結(jié)晶后，得到其甲磺酸鹽，熔點152-154℃(實施例16a)。實施例17(a)將硫代水楊酸(50.14g，0.33mol)和乙酸銅(5.0g)在二甲基亞砜(500ml)中的混合物回流加熱，并一次加入碳酸鉀(54.3g)。然后借助注射器加入3-溴氯苯(42ml，0.36mol)，并將此混合物回流加熱3小時。將反應(yīng)混合物注入水中，用活性炭處理，并過濾通過硅藻土。濾液用濃HCl酸化，過濾收集生成的沉淀，用水洗沉淀，在60℃真空干燥，得到75.01g(85％)2-[(3-氯苯基)硫代]苯甲酸。(b)在0℃，攪拌下，將2-[(3-氯苯基)硫代]苯甲酸(75.00g，0.28mol)加至濃H2SO4中，在超過1小時的時間內(nèi)分幾批加入。將此混合物再攪拌2小時，注入濃NH4OH(500ml)的水(2.5L)溶液中，借助過濾收集生成的沉淀物，用水洗，并在60℃真空干燥，得到65.9g(95％)1-氯和3-氯噻噸-9-酮混合物。(c)將1-氯和3-氯噻噸-9-酮(14.01g，56.8mmol)，吡啶(20ml)，以及二乙氨基丙基胺(5.13g，39.4mmol)的混合回流加熱直至反應(yīng)完成。撤除加熱，真空除去溶劑，殘留物用氯仿萃取，并通過柱層析純化，在硅膠柱上先用氯仿洗脫，除去未反應(yīng)的3-氯異構(gòu)體，然后用5％異丙胺/氯仿洗脫，得到5.10g(54％)1-[[3-(二乙氨基)丙基)]氨基]噻噸-9-酮橙色膠狀物。(d)將1-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-噻噸-9-酮(5.10g，15.0mmol)，甲醛水溶液(160ml)和5N乙酸(0.8ml)的混合物，在90℃加熱16小時，再加入5N乙酸(0.20ml)，隨之加入甲醛水溶液(50ml)，然后將此混合物在90℃再加熱約57小時。用水將混合物稀釋，用5NNaOH堿化，并用氯仿萃取。有機層復(fù)蓋在Na2SO4上干燥，并使之通過硅膠柱，先用2％甲醇/氯仿洗脫，然后用異丙胺/甲醇/氯仿(2/2/96)洗脫，得到3.82g(69％)1-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-4-(羥甲基)-噻噸-9-酮橙色/棕色膠狀物。(e)1-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(IIR1＝R2＝Et，R8＝H，n＝3)將1-[[3-(二乙氨基)丙基)]氨基]-4-(羥甲基)-噻噸-9-酮(3.82g)，甲苯(60ml)和二氧化錳(7.5g)的混合物回流加熱6.5小時。將混合物冷卻至室溫后，使之過濾通過硅藻土，真空濃縮濾液，得到3.3g(87％)1-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛棕色油狀物。(f)1-[[3-(二乙氨基)丙基)]氨基]-4-(甲氨基甲基)噻噸-9-酮二鹽酸化物·3/2水合物(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHMe，R8＝H，n＝3)將1-[[3-(二乙氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(3.3g，8.96mmol)和3g甲酸在50ml，N-甲基甲酰胺中的溶液回流加熱2小時。用5ml5N氫氧化鈉溶液堿化此混合物，并在氯仿萃取(3次，每次150ml氯仿)。有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，粗制油狀物被溶解于3NHCl水溶液(50ml)中，并在蒸汽浴上加熱3小時。將上述混合物冷卻，用30ml35％NaOH堿化，在氯仿(3×150ml)中萃取，有機層用硫酸鈉干燥，真空濃縮后得到棕色油狀物。將此棕色油狀物用快速層析法純化(硅膠柱，先用5％三乙基胺/Et2O洗脫，然后用5％Et3N/EtOAc洗脫，再用三乙基胺/甲醇/EtOAc(5∶5∶90)洗脫)，得到1.1g1-[[3-(二乙氨基)-丙基]氨基]-4-(甲氨基甲基)噻噸-9-酮鮮橙色膠狀物。通過在乙醚中用6NHCl處理，將此膠狀物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的二鹽酸化物，得到1.04g其二鹽酸化物3/2水合物黃色粉末，熔點222-224℃。實施例18(a)4-(氨甲基)-1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基-9-氧代噻噸-9-酮二鹽酸化物·1/2水合物(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NH2，R8＝H，n＝2)將N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(6.2g)和2NHCl(52ml)的混合物，加熱至100℃，持續(xù)1.5-2小時。再將此反應(yīng)混合物注入冰水中，用35％NaOH堿化，并用氯仿萃取。有機層用水洗(二次)，然后用鹽水洗(1次)，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物通過柱層析純化，在硅膠柱上，先用乙酸乙酯洗脫，然后用0.5％三乙基胺/EtOAc洗脫，再用2％三乙基胺/EtOAc洗脫，再用CHCl3/1-2％異丙胺洗脫，最后用CHCl3/l-2％異丙胺/2％甲醇洗脫，得到3.3g(58％)該產(chǎn)品的游離堿。將一部分這種游離堿(1.25g)溶解于甲醇中，并在甲醇(6ml)中用濃HCl(3.3ml)處理，得到1.2g該產(chǎn)品的二鹽酸化物·1/2水合物，熔點213℃(分解)。(b)N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基)]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺甲磺酸鹽(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHSO2Me，R8＝H，n＝2)將4-(氨甲基)-1-[[2-(二甲氨基)]乙基]氨基]-噻噸-9-酮(2g，6mmol)置于在氮氣下的30ml干燥吡啶中，在室溫下攪拌直至完全溶解。使此溶液在冰浴中冷卻，滴加溶于冷吡啶中的甲磺酰氯0.52ml(6.7mmol)，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。再將此反應(yīng)混合物注入含有0.51g氫氧化鈉的500ml水中，用氯仿萃取，有機層用水(2次)和鹽水洗，并用無水硫酸鈉干燥。將此混合物過濾，并真空濃縮。殘留物(2.5g)在乙醚中攪拌，過濾，干燥后得到2gN-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺，熔點126-127℃。將此游離堿溶于甲醇中，用甲磺酸(0.48g)處理，得到2.0g(67％)該產(chǎn)品的甲磺酸鹽，熔點168℃(分解)。(c)將1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-4-(羥甲基)-噻噸-9-酮(9.2g，0.028mol)在甲苯(322ml)中的混合物加熱至大約60℃，然后加入氧化錳(MnO2，16g)，再將此混合物在60℃加熱1小時。過濾此混合物，真空濃縮其濾液，得到7.9g(87％)1-[[2-(二甲氨基)-乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(結(jié)構(gòu)式IIR1＝R2＝Me，R8＝H，n＝2)。(d)N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHCHO，R8＝H，n＝2)將1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(4.75g)，甲酰胺(66.5ml)和甲酸(7.6ml)的混合物，在170℃加熱4小時。將此混合物注入冰水(250ml)中，然后用35％NaOH堿化，用氯仿萃取。有機層先用水洗(2次)，然后用鹽水洗(1次)，再將此溶劑用Na2SO4干燥，并真空濃縮，得到6.3gN-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺。(e)4-(氨甲基)-1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-9-酮二鹽酸化物·1/2水合物(IR1＝R2＝甲基，Q＝CH2NH2，R8＝H，n＝2)將N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(6.2g)和2NHCl(52ml)的混合物1加熱至100℃，持續(xù)1.5-2小時。將此反應(yīng)混合物注入冰水中，用35％NaOH堿化，用氯仿萃取。有機層用水洗(2次)，然后用鹽水洗(1次)用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物通過柱層析純化，在硅膠柱上，先用乙酸乙酯洗脫，然后用0.5％三乙基胺/EtOAc洗脫，再用2％三乙基胺/EtOAc洗脫，再用CHCl3/l-2％異丙胺洗脫，最后用CHCl3/1-2％異丙胺/2％甲醇洗脫，得到3.3g(58％)該產(chǎn)品的游離堿。取一部分此游離堿(1.25g)溶于甲醇中，在甲醇(6ml)中用濃HCl(3.3ml)處理，得到1.2g該產(chǎn)品的二鹽酸化物·合1/2水，熔點213℃(分解)。(f)N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺甲磺酸鹽(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHSO2Me，R8＝H，n＝2)將4-(氨甲基)-1-[[2-(二甲氨基)]乙基]氨基]-噻噸-9-酮(2g，6mmol)置于在氮氣下的30ml干燥吡啶中，在室溫下攪拌，直至完全溶解。使此溶液在冰浴中冷卻，滴加溶于冷吡啶中的甲磺酰氯0.52ml(6.7mmol)，并將此混合物在室溫下攪拌1小時。再將此反應(yīng)混合物注入含有0.51g氫氧化鈉的500ml水中，用氯仿萃取，有機層用水(2次)和鹽水洗，并用無水磷酸鈉干燥。將此混合物過濾，并真濃縮。殘留物(2.5g)在乙醚中攪拌，過濾，干燥后得到2gN-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺，熔點126-127℃。將此游離堿溶于甲醇中，用甲磺酸(0.48g)處理，得到2.0g(67％)該產(chǎn)品的甲磺酸鹽，熔點168℃(分解)。實施例19(a)按照類似于在實施例17(c)中所述的方法，從1-氯和3-氯噻噸-9-酮(15.15g，61.4mmol)，吡啶(20ml)，以及二甲氨基丙基胺(6.01g，58.7mmol)的混合物，制備了6.83g1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]噻噸-9-酮。(b)按照類似于在實施例17(d)中所述的方法，從1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-噻噸-9-酮(6.8g，21.8mmol)，甲醛水溶液(175ml)和冰醋酸(0.75ml)，得到了6.74g(90％)1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基-4-(羥甲基)噻噸-9-酮。(c)按照類似于在實施例17(e)中所述的方法，從1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-4-(羥甲基)-噻噸-9-酮(6.7g)，甲苯(80ml)和MnO2(12.15g)，得到了4.2g1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(結(jié)構(gòu)式IIR1＝R2＝Me，R8＝H，n＝3)。將此產(chǎn)物通過柱層析純化，在硅膠柱上，先用CHCl3(100％)洗脫，然后用1％異丙胺/CHCl3洗脫。(d)將N-甲基甲酰胺(50ml)，甲酸(5.2g)和1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(4.14g，12.16mmol)的混合物回流加熱3小時。再將此混合物用水(250ml)稀釋，用35％NaOH堿化，并用CHCl3萃取(3次，每次CHCl3150ml)。將此有機層用Na2SO4干燥，然后使之通過硅膠柱，先用CHCl3(100％)洗脫，然后用2％異丙胺/CHCl3洗脫，得到3.93g(84％)N-[[1-[[3-(二甲氨基)-丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(結(jié)構(gòu)式IVR1＝R2＝Me，R4＝Me，R8＝H，n＝3)。(e)1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-4-[[甲氨基甲基]噻噸-9-酮二鹽酸化物·一水合物(R1＝R2＝Me，Q＝CH2NHMe，R8＝H，n＝3)將上面制備的N-甲基甲酰胺(3.83g，10mmol)在40ml3NHCl中的溶液，在蒸汽浴上加熱4小時，再用35％NaOH溶液中和，并在冰上冷卻1小時。將液體層輕輕倒去，粗制產(chǎn)物溶解于氯仿中，并使之過濾通過硅膠柱(用氯仿，1％異丙胺/氯仿洗脫)，得到2.38g所需的胺橙色膠狀物。此產(chǎn)物通過溶解在甲醇中，用濃HCl處理，被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽，得到0.98g所需的二鹽酸化物一水合物，熔點228-229℃。實施例20(a)將1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4甲醛(4.75g，0.15mol)，N-甲基甲酰胺(48ml)和甲酸(3.9ml)的混合物，在170℃加熱4.5小時，然后使其在室溫下靜置大約64小時。再將此反應(yīng)混合物注入水(250ml)中，用35％NaOH堿化，用CHCl3萃取(3次)。分離出有機層，先用水洗(2次)，然后用鹽水洗(1次)，并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑后，得到5.75gN-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(結(jié)構(gòu)式IVR1＝R2＝Me，R4＝Me，R8＝H，n＝3)。(b)1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)-甲基]噻噸-9-酮二鹽酸化物·5/4水合物(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHMe，R8＝H，n＝2)按照類似于實施例19e的方法，從5.7g(15.4mmol)實施例20(a)制備的相應(yīng)N-甲基甲酰胺和50ml2NHCl，通過快速層析法純化其游離堿之后(硅膠柱，先用氯仿洗脫，然后用0.5％異丙胺/氯仿洗脫，再后用1％異丙胺/氯仿洗脫)，得到了1.8g1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]噻噸-9-酮。通過在甲醇中用濃HCl處理，將此游離堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二鹽酸鹽·5/4水合物，得到1.8g(30％)此產(chǎn)品，熔點177℃(分解)。實施例21(a)將[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-甲醛(3.6g，10.57mmol)溶解于含有3.6g甲酸的50ml甲酰胺中，再將此溶液回流加熱1.5小時，然后使之在室溫下靜置過夜。用水(400ml)將此反應(yīng)混合物稀釋后，用3ml5NNaOH溶液堿化，快速攪拌30分鐘，再過濾出沉淀的固體，用水洗，干燥后得到3.1g(79％)N-[[1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(結(jié)構(gòu)IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHCHO，R8＝H，n＝3)，為黃色粉末。(b)將實施例21(a)制備的甲酰胺(2.98g，8.07mmol)在40ml3NHCl中的溶液，在蒸汽浴上加熱4小時，使之冷卻至室溫后，再在冰上冷卻，并用5NNaOH溶液中和至pH8。形成的不均勻混合物用氯仿萃取(5×100ml)，將其有機層用硫酸鈉干燥，并過濾通過硅膠柱(先用5％三乙基胺/乙醚洗脫，然后用1-5％異丙胺/氯仿洗脫)，得到2.3g(83％)4-(氨甲基)-1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]噻噸-9-酮(結(jié)構(gòu)式IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NH2，R8＝H，n＝3)。(c)N-[[1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺甲磺酸鹽·1/2水合物(IR1＝R2＝Me，Q＝CH2NHSO2Me，R8＝H，n＝3)將甲磺酰氯(0.51ml，6.59mmol)加到實施例21(b)所制備的胺(2.2g，6.44mmol)溶于吡啶的冰冷溶液中，并在室溫下將此形成的混合物攪拌過夜。用氯仿稀釋此混合物，并使之通過大硅膠柱，用5％三乙基胺/EtOAc洗脫，得到1.32gN-[[1-[[3-(二甲氨基)丙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-甲磺酰胺黃色粉末。將此游離堿溶解于甲醇(10ml)，并在甲醇中用甲磺酸(0.31g，1當量)處理，得到1.38g該甲磺酸鹽·1/2水合物，為橙色固體，熔點＞107℃。實施例22N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基-乙磺酰胺甲磺酸鹽(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2N(CH3)SO2Et，R8＝H，n＝2)將2.03g(5.49mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]噻噸-9-酮(按照實施例5中所述方法制備的)和三乙胺在45ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，并用乙磺酰氯(0.74g，5.76mmol)處理。在0℃放置15分鐘后，再在室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌72小時。真空濃縮此混合物，將殘留物溶于氯仿中，并使之通過硅膠柱純化(先用氯仿，然后用1％三乙胺/氯仿洗脫)，得到2.43g(96％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基乙磺酰胺。將此磺酰胺用乙酸乙酯重結(jié)晶，并在異丙醇中用甲磺酸處理，得到此產(chǎn)品的甲磺酸鹽，熔點159-161℃。實施例23N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基](對-甲氧基)苯磺酰胺甲磺酸鹽(IR1＝R2＝Et,Q＝CH2NHSO2C6H4-p-OMe，R8＝H，n＝2)將1.40g(3.94mmol)4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮(按照實施例4中所述的方法制備的)溶于含有1.5ml三乙胺的30ml氯仿中，并將此溶液冷卻至0℃，再用對-甲氧苯磺酰氯(0.83g，4.02mmol)處理。在0℃放置10分鐘后，再將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。真空除去氯仿，將殘留物溶解于含有1ml三乙胺的100ml二氯甲烷中，并在室溫下，攪拌中再加入對-甲氧苯磺酰氯(0.85g)處理。真空濃縮此混合物，殘留物通過硅膠柱純化(用1％三乙胺/氯仿洗脫)，得到1.57gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-對-甲氧基苯磺酰胺。將此磺酰胺在異丙醇/乙酸異丙酯/甲醇中用甲磺酸(0.3g)處理，得到1.07g其甲磺酸鹽，熔點133-137℃。實施例24N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]乙磺酰胺甲磺酰鹽(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2Et，R8＝H，n＝2)將2.5g4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮(按照實施例4中所述方法制備的)在30ml吡啶中的溶液在冰浴中冷卻15分鐘，快速滴加0.95g乙磺酰氯在5ml吡啶中的溶液，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。再將此混合物注入含有0.75gNaOH的75ml水中，用氯仿萃取，然后用水(2次)和鹽水洗有機層，并將此有機層用硫酸鈉干燥。真空濃縮此混合物，將殘留物在乙醚中攪拌，干燥(40℃/0.1mm)，得到1.7gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]乙磺酰胺，熔點105℃(分解)。將此磺酰胺溶于甲醇中，在甲醇中用甲磺酸處理，得到1.61g(42％)其甲磺酸鹽，熔點135℃(分解)。實施例25N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-乙基-甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2N(Et)SO2Me，R8＝H，n＝2)將2.10g(5.48mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(乙氨基)甲基]噻噸-9-酮(按照實施例14的方法制備的)在30ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用2ml三乙胺和甲磺酰氯(0.7ml)處理，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。真空除去溶劑，將殘留物溶解于氯仿中，并使此溶液通過硅膠柱純化(先用氯仿，然后用2％三乙胺/氯仿洗脫)。將分離出的黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，干燥后得到1.11g(44％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-乙基甲磺酰胺黃色粉末，熔點172-176℃。實施例26N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-3，4-二氯苯磺酰胺甲磺酸鹽·1/2水合物(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2C6H3-3，4-二氯，R8＝H，n＝2)將2.5g(7mmol)4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮(按照實施例4中所述方法制備的)，在氮氣下加入到溶解于35ml干燥吡啶的3，4-二氯苯磺酰氯(1.84g，7.5mmol)溶液中，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后使之靜置大約72小時。再將此反應(yīng)混合物注入含有0.75gNaOH的75ml水中，并用氯仿萃取。有機層先用水(2次)和鹽水洗，再用硫酸鈉干燥。真空除去氯仿后，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到1.24gN-[[1-[[2-(二乙氨基)]乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-3，4-二氯苯磺酰胺，熔點95℃(分解)。將此游離堿溶解于甲醇中，并在甲醇中用甲磺酸處理，得到其甲磺酸鹽·1/2水合物，熔點55℃(分解)。實施例27N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-2-氟苯磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2C6H4-2-F，R8＝H，n＝2)將1.36g(3.83mmol)4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮(按實施例4中所述方法制備的)溶于含有1ml三乙胺的25ml二氯甲烷中，并將此溶液冷卻至0℃，再用2-氟苯磺酰氯(0.84g，4.32mmol)處理，攪拌反應(yīng)混合物幾小時。真空除去溶劑后，將殘留物溶于氯仿中，并用快速層析法純化(硅膠柱，先用氯仿，隨后用1％三乙胺/氯仿洗脫)。真空除去溶劑后，用乙酸乙酯重結(jié)晶此產(chǎn)物，得到1.08g(55％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-2-氟苯磺酰胺橙色粉末，熔點125-127℃。實施例28N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-丙基-甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2N(C3H7)SO2Me，R8＝H，n＝2)通過用戊烷研磨(4次)，將油從氫化鈉在礦物油中的60％懸液0.2g中除去。在氮氣中，攪拌下將干燥的二甲基甲酰胺(DMF、40ml)加入氫化物中，然后在氮氣中將2gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺(實施例6)加入到該反應(yīng)混合物中，同時攪拌，并將此混合物加熱至50℃持續(xù)2小時。再將上面的混合物在冰浴中冷卻15分鐘，加入溶于少量DMF中的丙基胺0.87g，然后在室溫下將此混合物攪拌過夜。用35ml水攪拌此混合物，過濾，其殘留物用水洗，并干燥(50℃/0.1mm/P2O5)，得到2.17gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-丙基甲磺酰胺，熔點142-143℃。實施例29N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基-苯磺酰胺甲磺酸鹽(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2N(Me)SO2C6H5，R8＝H，n＝2)將5.32g(14.4mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]噻噸-9-酮(按實施例5中所述方法制備的)在100ml二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，并用三乙胺(5ml)和苯磺酰氯(2ml，15.67mmol)處理，將此反應(yīng)混合物攪拌2小時。真空濃縮此混合物，使其殘留物通過硅膠柱純化，(先用氯仿洗脫，然后用1/2％-1％異丙胺/氯仿洗脫)，得到6.24g黃色膠狀物。將此產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，真空除去溶劑后得到6.06g(83％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基苯磺酰胺。將此磺酰胺(2.5g)懸浮于異丙醇中，用甲磺酸(0.51g)處理，生成2.63g其甲磺酸鹽，熔點171-174℃。實施例30(a)先將溴(85ml)，然后將水(1L)分別加入到間-茴香酸(250g，1.67mol)與乙酸(1L)的混合物中。將此混合物加熱回流，在冰浴中冷卻，并借助過濾收集沉淀產(chǎn)物，用水洗，得到305.7g(79％)2-溴-5-甲氧基苯甲酸，熔點154-156℃。(b)將K2CO3(23g)加入到3-氯苯硫酚(20g，138mol)，乙酸銅(1.8g)和DMF(200ml)的混合物中。將此混合物加熱至150℃，持續(xù)15-20分鐘，然后分幾次加入2-溴-5-甲氧基苯甲酸(35.8g，0.155mol)。再將此混合物加熱過夜，然后注入水(600ml)中，過濾，并用活性炭處理濾出液，再過濾，并用HCl稀釋。再用過濾法收集生成的沉淀物，用水洗，在50℃，在P2O5上真空干燥，得到27.6g2-[(3-氯苯基)硫基]-5-甲氧基苯甲酸。(c)在氮氣中，將2-[(3-氯苯基)硫基]-5-甲氧基苯甲酸(27g，0.092mol)加入到冷硫酸(89ml)中，分幾次加入，持續(xù)1.5-2小時以上。將此混合物在室溫下攪拌過夜，然后注入含有濃NH4OH(218ml)和冰的水(900ml)中。過濾收集沉淀的固體，在50℃，在P2O5上真空干燥，得到21g(42％)1-氯和3-氯-7-甲氧基-噻噸-9-酮的混合物。(d)將1-氯和3-氯-7-甲氧基-噻噸-9-酮(20.7g)，吡啶(69ml)和二乙氨基乙胺(16.1g，0.138mol)的混合物，在115℃，氮氣中加熱20小時。真空除去溶劑后，殘留物通過柱層析法純化，在硅膠柱上，先用CHCl3(100％)洗脫，然后用1％異丙胺/氯仿洗脫，得到11.22g1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基噻噸-9-酮。(e)將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基噻噸-9-酮(11.2g，0.031mol)，37％甲醛(277ml)和5N乙酸(4.6ml)的混合物在100℃加熱3小時。使反應(yīng)混合物冷卻后過濾，將濾出液注入冰水(600ml)中，并用35％NaOH堿化。用氯仿萃取此混合物(3次)，再用鹽水洗，并在Na2SO4上干燥。真空除去溶劑后，殘留物通過柱層析純化，在硅膠柱上，依次用25％CHCl3/己烷，50％CHCl3/己烷，75％CHCl3/己烷，0.5％異丙胺/CHCl3洗脫，得到8.8g(73％)1-[[2-(二乙氨基)-乙基]氨基]-4-(羥甲基)-7-甲氧基噻噸-9-酮。(f)將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(羥甲基)-7-甲氧基噻噸-9-酮(8.8g，0.023mol)在甲苯(268ml)中的溶液，在氮氣中加熱至60℃，然后加入MnO2(13.2g)。將此混合物加熱過夜，然后過濾，并將濾液真空濃縮，得到7.05g(81％)1-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-甲醛(結(jié)構(gòu)式IIR1＝R2＝Et，R8＝7-OCH3，n＝2)。(g)將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-甲醛(3g，7.8mmol)和1.5ml甲酸在25.5mlN-甲基甲酰胺中的溶液在氮氣中，加熱至170℃，持續(xù)8小時，同時攪拌。將此反應(yīng)混合物注入160ml冰水中，用35％NaOH溶液堿化后用氯仿萃取(3次)。有機層用水(2次)和鹽水洗，在硫酸鈉上干燥，真空除去溶劑后得到3g(89％)所需的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(結(jié)構(gòu)式IVR1＝R2＝Et，R4＝Me，R8＝7-OCH3，n＝2)。(h)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]-7-甲氧基-噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHMe，R8＝7-OMe，n＝2)將實施例30(g)制備的N-甲基甲酰胺(3.0g)溶于2NHCl水溶液(24ml)中，在氮氣中，在100℃攪拌加熱2小時。將上述混合物冷卻后，注入125ml冰水中，用35％NaOH液堿化，用氯仿萃取，先用水洗(2次)，再用鹽水洗。將此有機層在硫酸鈉上干燥，并真空濃縮后得到3.1g粗制產(chǎn)物。將此產(chǎn)物在乙醚中研磨，其濾出液通過幾支快速層析柱純化(硅膠柱，依次用50％己烷/氯仿，氯仿，和0.25-0.5％異丙胺/氯仿洗脫(柱1)，先用氯仿，再用1％異丙胺/1％MeOH/CHCl3洗脫(柱2)，以及先用CHCl3，再用0.5％異丙胺/CHCl3洗脫(柱3))，得到0.746g1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]-7-甲氧基-噻噸-9-酮。實施例31(a)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHCHO，R8＝7-OMe，n＝2)將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-甲醛(3.6g，0.0094mol)，甲酰胺(48ml)和甲酸(6ml)的混合物，在N2中加熱至170℃，持續(xù)8小時。再將此混合物注入冰水中，用35％NaOH堿化后用氯仿萃取。分離出有機層，先用水(2次)，然后用鹽水洗，并在Na2SO4上干燥，真空濃縮后得到3.88gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-N-甲基甲酰胺。(b)4-(氨甲基)-1-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NH2，R8＝7-OCH3，n＝2)將實施例31(a)制備的甲酰胺(3.88g)和2NHCl(32ml)的混合物，在氮氣中，在100℃攪拌加熱2小時。使上述混合物冷卻后，注入水中，用10％NaOH液堿化后用氯仿萃取，再先后用水和鹽水洗有機層。將此有機層在硫酸鈉上干燥，真空濃縮后得到3.6g粗制產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶解于氯仿中，借助快速層析法純化(硅膠柱，先用己烷/氯仿(50∶50)洗脫，然后用在己烷/氯仿(50∶50)中的1％異丙胺洗脫)，得到1.75g所需的產(chǎn)物。(c)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2Me，R8＝7-OMe，n＝2)先將1.75g(0.0045mol)實施例31(b)制備的酰胺溶于在冰浴內(nèi)冷卻的22.5ml吡啶中，然后在氮氣中，攪拌下向此溶液滴加0.39ml(0.005mol)甲磺酰氯在少量吡啶中的溶液，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。再將此混合物注入含有0.38gNaOH的375ml水中，用氯仿萃取，其有機層用水和鹽水洗。再將此氯仿層在硫酸鈉上干燥，真空除去此溶劑，殘留物被真空干燥后得到1.61g(77％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺，熔點144℃(分解)。實施例32(a)在N2中，分幾次將N2CO3(23g)加入到3-氯苯硫酚(20g，0.138mol)，乙酸酮(1.75g)和DMF(199ml)的混合物中。先將此混合物加熱至150℃，然后加入2，5-二溴苯甲酸(43.5g)。再將此混合物加熱這夜，然后注入水中(600ml)，過濾，用活性炭處理濾液后再次過濾。將此濾出液先用濃HCl酸化，再用CHCl3萃取，用鹽水洗此有機層，并在Na2SO4上干燥。真空除去溶劑后得到28.9g2-[(3-氯苯基)硫基]-5-溴苯甲酸。(b)將2-[(3-氯苯基)硫基]-5-溴苯甲酸(28.4g)和濃硫酸(80ml)的混合物，先在0℃攪拌，然后在室溫下攪拌過夜。再將此混合物注入含有濃NH4OH(199ml)的冰水(850ml)中，借助過濾收集沉淀產(chǎn)物，并在50℃真空干燥，得到15.0g1-氯和3-氯-7-溴-噻噸-9-酮的混合物。(c)將1-氯和3-氯-7-溴噻噸-9-酮(13.6g)，吡啶(108ml)，以及N，N-二乙基乙二胺(16.3ml)的混合物加熱至115℃，持續(xù)20小時。真空除去溶劑后，殘留物通過柱層析純化，在硅膠柱上，先用CHCl3(100％)，然后用1％異丙胺/CHCl3洗脫，得到9.3g1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴噻噸-9-酮。(d)將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴噻噸-9-酮(9.3g，22.9mmol)，37％甲醛溶液203ml，以及5N乙酸溶液3.4ml的混合物，在氮氣中加熱至100℃，持續(xù)過夜。將此混合物冷卻至室溫，并借助于過濾除去生成的固體。用水稀釋濾出液，并用35％NaOH液堿化，用氯仿萃取。其有機層用鹽水洗，在硫酸鈉上干燥，真空除去溶劑后，得到10g油狀物。將此油狀物溶于二氯甲烷中，并過濾，真空除去此溶劑后，其羥甲基類似物粗品用快速層析法純化(硅膠柱，依次用25％氯仿/己烷，氯仿/己烷(1∶1)，25％氯仿/己烷，CHCl3(100％)，和0.5-1％異丙胺/氯仿洗脫)，得到3.2g1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(羥甲基)-7-溴噻噸-9-酮。(e)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-甲醛(IIR1＝R2＝Et，R8＝7-Br，n＝2)將3.2g(7.34mmol)實施例32(d)制備的醇和4.3gMnO2在85ml甲苯中的混合物，在氮氣中，60℃加熱1小時。過濾此混合物，并用CHCl3洗，用真空法濃縮合并的濾出液，得到3g黃色固體。在乙醚中研磨此黃色固體，過濾，干燥后得到2.7g(94.3％)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-甲醛，熔點145-146℃。(f)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHCHO，R8＝7-Br，n＝2)將2.7g(6.2mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-甲醛，31.7ml甲酰胺，和3.6ml甲酸的混合物，在氮氣中加熱至170℃，同時攪拌持續(xù)8小時，然后此混合物在室溫下靜置72小時。將此混合物注入150ml冰水中，用35％NaOH液堿化，過濾出固體產(chǎn)物，并用水洗。將此固體產(chǎn)物溶于氯仿中，用鹽水洗，在硫酸鈉上干燥，真空除去溶劑后得到2.85g所需的甲酰胺，為黃色/橙色固體，熔點132℃(分解)。(g)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(氨甲基)-7-溴噻噸-9-酮(IR1＝R2＝o，Q＝CH2NH2，R8＝7-Br，n＝2)將2.85g(6.6mmol)上述甲酰胺(實施例32(f))在26ml2NHCl溶液中的混合物，在氮氣中加熱到100℃，持續(xù)2小時，然后使混合物在室溫下靜置過夜。將此反應(yīng)混合物注入200ml冰水中，用35％NaOH溶液堿化，用氯仿萃取。用水和鹽水洗其有機層，在硫酸鈉上干燥，真空濃縮后得到2.67g黑色油狀物。用快速層析法純化此黑色油狀物(硅膠柱，先用1250ml己烷/氯仿(1∶1)洗脫，然后用在己烷/氯仿(1∶1)中的1％異丙胺洗脫)，得到1.87g(70％)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-(氨甲基)-7-溴噻噸-9-酮，熔點79-82℃。實施例33N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2Me，R8＝7-Br，n＝2)在氮氣中將1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4(氨甲基)-7-溴噻噸-9-酮(1g，2.3mmol)溶于11.5ml干燥吡啶中，在冰浴內(nèi)攪拌15分鐘，并滴加溶于冷吡啶中的0.2ml(2.6mmol)甲磺酰氯，在室溫下攪拌此混合物。將此反應(yīng)混合物注入200ml水中，在冰水中加入0.19g氫氧化鈉，用氯仿萃取。用水(2次)和鹽水洗其有機層，并在無水硫酸鈉上干燥。過濾此混合物，真空濃縮，在乙醚中攪拌其殘留物，過濾并干燥后得到1.02gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-溴-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-甲磺酰胺，熔點134-139℃。實施例34N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]氨基甲酸甲酯(IR1＝R2＝Et；Q＝CH2NHCOOMe；R8＝H；n＝2)將2.94g(8.27mmol)4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-噻噸-9-酮溶解于含有5ml三乙胺，并冷卻至0℃的50ml二氯甲烷中，向此溶液加入0.7ml(9.06mmol)氯甲酸甲酯，并將此混合物攪拌2.5小時。真空除去其溶劑后，將殘留物懸浮于氯仿中，并通過快速層析法純化(硅膠柱，先用氯仿，然后用1％異丙胺/氯仿洗脫)，得到2.36g(69％)N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]-氨基甲酸甲酯，為黃色固體，熔點129-131℃。實施例351-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲氨基)甲基]-7-羥基噻噸-9-酮(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHMe，R8＝7-OH，n＝2)將1.6g(4mmol)1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-4-[(甲基-氨基)甲基]-7-甲氧基-噻噸-9-酮(按實施例30(h)中所述方法制備的)在10ml48％HBr中的溶液加熱至110℃，持續(xù)5小時。冷卻后，將此反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取(3次，每次100ml氯仿)。得到一種不溶于水或氯仿的黑色膠狀物，將它溶解于甲醇，并與氯仿溶液結(jié)合。真空濃縮除去溶劑后得到1.67g深橙色固體物。用快速層析法純化此橙色固體產(chǎn)物(硅膠柱，用異丙胺/甲醇/氯仿(1∶1∶98)洗脫，隨后用第二支硅膠柱，以異丙胺/MeOH/CHCl3(2∶2∶96)洗脫)得到0.56g(36％)1-[[2-(二乙氨基)乙基]-氨基]-4-[(甲氨基)甲基]-7-羥基-噻噸-9-酮，熔點167-169℃。實施例36N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]-甲基]氨基甲酸甲酯(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHCOOMe，R8＝7-OMe，n＝2)將1.55g4-(氨甲基)-1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基噻噸-9-酮溶解于含有2ml三乙胺，并冷卻至0℃的40ml氯仿中，向此溶液加入0.45ml氯甲酸甲酯，將此混合物在室溫下攪拌幾小時。真空除去溶劑后，殘留物用快速層析法純化(硅膠柱，先用氯仿，然后用在氯仿/己烷(1∶1)中的1％三乙胺洗脫)，得到1.2gN-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]-甲基]氨基甲酸甲酯，用乙酸乙酯重結(jié)晶后，形成0.79g亮黃色固體物，熔點131-132℃。實施例37N-[[1-(2-二乙氨基)乙基]氨基]-7-羥基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺·3/4水合物(IR1＝R2＝Et，Q＝CH2NHSO2CH3，R8＝7-OH，n＝2)在-78℃將1NBBr3在CH2Cl2(1.75ml)中的溶液加到N-[[1-[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺(0.5g)在CH2Cl2(45ml)中的溶液中。將此混合物溫熱至室溫，攪拌過夜，然后注入含有35％NaOH(8ml)的冰水(250ml)中。對此混合物先用稀HCl酸化，然后用固體Na2CO3堿化，再用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，用鹽水洗，用Na2SO4干燥，并真空濃縮。殘留物用柱層析法純化，在硅膠柱上，用5％MeOH/EtOAc洗脫，得到0.28g(58％)N-[[1-(2-二乙氨基)乙基]氨基]-7-羥基-9-氧代噻噸-4-基]甲磺酰胺·3/4水合物，熔點78℃(分解)。按照如下的方法，測定了本發(fā)明代表性實施例化合物對小鼠的抗腫瘤活性。先將動物混合在一起，用12號標準套針皮下植入30-60mg腫瘤碎片，在未選擇分配到不同的治療組或?qū)φ战M之前，將動物再次混合。對于早期治療，是在植入腫瘤后1-5天內(nèi)開始化學(xué)治療，此時細胞的數(shù)量比較少(107-108個細胞)。對于晚期治療，是推遲到腫瘤變得比較大(重量200-300mg)時才開始化學(xué)治療。一個300mg的腫瘤總共含有大約3×108個細胞。對于90％動物，在已知晚期試驗中的腫瘤都在2.5倍的大小范圍之內(nèi)。每周用卡尺測量腫瘤一次(或者對較快生長的腫瘤每周測量2次)。當它們的腫瘤達到1500mg時(也就是在它們能引起動物不安之前)將小鼠活殺。腫瘤的重量可根據(jù)二維測量來估算。當對照組腫瘤大小達到大約700-1200mg(組中位數(shù))時，對治療組和對照組進行測定。確實每組動物的平均腫瘤重量(包括0)。T/C值(治療組腫瘤重量比對照組腫瘤重量)的百分數(shù)是抗腫瘤療效的指標按照癌癥治療部分的藥物評價分部(DrugEvalnationBranchoftheDivisionofCancerTreatment(NCI))的標準，T/C等于或小于42％被認為有顯著的抗腫瘤活性。T/C值＜10％被認為表明有非常顯著的抗腫瘤活性。認為最低體重下降(組平均數(shù))大于20％，或者大于20％的藥物-致死，指示是極端毒性的劑量。對于胰管腺癌#3的結(jié)果顯示在表1中，對于結(jié)腸腺癌#38的結(jié)果顯示在表2中。表1實施例號#T/C(％)體重下降(g)*藥物致死總劑量(mg/kg)靜脈內(nèi)或口服101.601739202.00576271.60144400.40570501.60222601.60124703.21/5400800.80304981.6013951002.405401100.8085512363.2012981302.404311401.204481502.0039016(a)21+0.80117117(f)172.00106018(e)821.0012818(f)05.22/525619(e)43.4061020(b)100.4038321(c)04.502082203.2046523202.4012122402.302032504.6028826132.20654275+0.8025942802.805522962.40240331(c)05.6024830(h)01.4088033282.0012813403.602483600.401553770032*平均體重是25g表2實施例號#T/C(％)體重下降(g)*藥物致死總劑量(mg/kg)靜脈內(nèi)注射202.806005112.90960605.03/7132641.71/7827160.608401004.00340(b)242.30200(b)220.60160(b)24.02/5740(a)71.20460(a)232.00865(b)1102.001709(a)00.80885(a)390.80518(b)16(a)201.201000271.5067018(e)512.24/518031.001202504.84/5852(c)00.60529(c)00.80327(c)*平均體重是20.5-25.5g(a)＝口服給藥(b)＝腹膜內(nèi)給藥(c)＝靜脈注射給藥3-6天及口服給藥7-10天通過靜脈內(nèi)輸注給藥，試驗了實施例5的化合物對抗多種其它腫瘤的作用，如表3中所示，并且，以300mg/kg口服給藥，此化合物具有抗結(jié)腸腺癌#38的活性。通過靜脈內(nèi)快速濃注給藥，試驗了實施例6的化合物對抗多種其它腫瘤的作用，如表4中所示。實施例8(a)的化合物對抗多種腫瘤的試驗結(jié)果如表5中所示。實施例36的化合物對抗多種腫瘤的試驗結(jié)果如表6所示。本發(fā)明代表性化合物對抗乳腺癌16/C/RP的試驗結(jié)果如表7中所示。本發(fā)明代表性化合物對抗P388/阿霉素抗性白血病的試驗結(jié)果如表8中所示。表3總劑量腫瘤mg/kg給藥方案最低體重下降g/小鼠T/C值(％)無腫瘤的觀察天數(shù)HumanAdeno960輸注16小時，第7天，第20天-0.416％1/433SquamousLung#125-0.416％0/4132600-0.415％0/533-0.415％0/5132乳腺癌16/C720輸注4小時，第1天，第4天-2.018％0/713454-1.216％0/713乳腺癌16/C/Adr*960輸注3小時，第1天，第4天-2.823％0/727結(jié)腸腺癌#38732快速濃縮3-15次-2.00％1/5100477-2.89％0/5100結(jié)腸腺癌#38960輸注4小時，第6天，第3天-2.911％2/720-2.911％1/7100600-2.026％0/720-2.026％0/7100結(jié)腸癌#51720輸注3小時，第3天，第7天-1.18％0/550454-2.812％0/750胰腺癌03222輸注3小時-1.601/4108*阿霉素抗性的表4總劑量腫瘤mg/kg給藥方案最低體重下降T/C值(％)無腫瘤的觀摩天數(shù)結(jié)腸腺癌#3882第6-9天快速濃注-1.712/713251-1.2181/7132乳腺癌16/C82第1-4天快速濃注-3.060/52351-1.2130/523結(jié)腸癌51/A96第3-6天，第9天，11天快速-3.0140/632濃注66-2.3280/632胰腺癌0282第1-4天快速濃注-2.0230/52851-1.2420/528胰腺癌03124第3-4天，6-14天快速濃注-1.603/524579-1.001/5245表5總劑量最低體重下降T/C值腫瘤mg/kg給藥途徑給藥方案g/小鼠(％)藥物致死無腫瘤觀摩天數(shù)結(jié)腸腺癌#38340腹膜內(nèi)注射3-10天-2.0005/5168196腹膜內(nèi)注射3-10天-0.0001/5168112腹膜內(nèi)注射3-10天+0.430--168550口服3-7天-2.8005/5168275口服3-7天-0.4003/5168結(jié)腸癌51/A500口服3-7天-4.604/50/531250口服3-7天-1.61600/531乳腺癌16/C/Adr*340靜脈注射靜注2次/天1-4-7.1325/60/622→口服天口服5天284靜脈注射靜注2次/天1-4-2.3613/60/622→口服天口服5-6天183靜脈注射靜脈2次/天口-4.3390/40/422→口服服5-6天*阿霉素抗性表6總劑量給藥途徑給藥方案最低體重下降T/C值藥物致死無腫瘤觀察天數(shù)腫瘤mg/kgg/小鼠(％)胰腺癌03420靜脈內(nèi)注射3-6天-5.603/52/545240靜脈內(nèi)注射3-6天-0.4005/545155靜脈內(nèi)注射3-6天-0.4005/545結(jié)腸腺癌#38330靜脈內(nèi)注射3-7天-3.2005/533220靜脈內(nèi)注射3-7天-0.8005/533147靜脈內(nèi)注射3-7天0005/533乳腺癌16/C363靜脈內(nèi)注射1-4天-2.422/52/521242靜脈內(nèi)注射1-4天-1.281/50/521161靜脈內(nèi)注射1-4天-0.4900/521人MX-1乳腺癌297靜脈內(nèi)注射1-6天-2.43900/526132靜脈內(nèi)注射1-6天-0.82700/526(a)注意由于尾靜脈損傷，在注射給藥2-4天后，某些注射改為口服。表7實施例號No.總劑量給藥途徑給藥方案最低體重下降T/C值藥物致死無腫瘤觀察天數(shù)mg/kgg/小鼠(％)30(H)900靜脈內(nèi)輸注輸注1天，4天0291/60/563600靜脈內(nèi)輸注輸注1天，4天-0.7230/50/563400靜脈內(nèi)輸注輸注1天，4天-1.0460/50/56331(C)224靜脈注射2次/天，3-6-4.4001/528天156.8靜脈注射2次/天，3-6-1.6500/528天109.6靜脈注射2次/天，3-6-1.6601/528天表8實施例號在第0天靜脈內(nèi)注射植總劑量給藥給藥最低體重下降藥物ILSLog10殺腫腫瘤觀察No入的P388/Adr細胞數(shù)mg/kg途徑方案g/小鼠致死％瘤細胞數(shù)細胞天數(shù)10105520靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-3.753/7543.50/7129注3小時105320靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-1.750/5231.50/5129注3小時105200靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-1.50/780.50/7129注3小時13105450靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-3.02/7382.50/7129注3小時105300靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-1.750/7151.00/7129注3小時105150靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-1.750/880.50/8129注3小時30(H)106450靜脈內(nèi)輸?shù)?，4天-2.30/7625.30/743注3小時表8(續(xù))實施例號在第0天靜脈內(nèi)注射植總劑量給藥途徑給藥最低體重藥物ILSLog10殺腫腫瘤觀察No.入的P388/Adr細胞數(shù)mg/kg方案下降g/小鼠致死％瘤細胞數(shù)細胞天數(shù)106280靜脈內(nèi)輸注第1天-1.70/7696.02/7433小時31(C)106248靜脈注射第1，4天-3.01/6000/643→口服*106112靜脈注射第1，4天-2.70/6000/643→口服*34106320靜脈內(nèi)輸注第1天-3.65/5中毒LD1000/5233.5小時198靜脈內(nèi)輸注第1天-1.20/541.73.30/523.5小時123靜脈內(nèi)輸注第1天-1.20/58.30.70/5233.5小時76靜脈內(nèi)輸注第1天-0.40/5000/5233.5小時*由于尾靜脈損傷注射4天后改為口服。％ILS＝生成期增加的百分數(shù)。在進行上述試驗過程中，研究者遇到了非在注射給藥之前新鮮配制的注射液降解的問題。因此，進行了提供在放置中不降解注射液的研究，這樣，該抗腫瘤劑就可以用于臨床治療腫瘤病人。具有細胞毒抗腫瘤活性的實施例6化合物被用于此項研究，它具有如下結(jié)構(gòu)化學(xué)名稱為N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺。為便于引用，此化合物以后有時將被稱為WIN33377。用在安瓿中以2.5mg/ml的濃度溶于檸檬酸鹽緩沖液(pH5.5)的最后穩(wěn)定化溶液制劑，對此化合物進行了臨床評價研究。為了達到可接受的貯存壽命，將此制劑在冷藏下貯存(2-8℃)。在較高的溫度下貯存會導(dǎo)致形成非常難溶解的二聚體形式，在低濃度就會沉淀出。為了提供能在室溫貯存，市場可接受的產(chǎn)品，可能要求制成冷凍干燥制劑。使用了三種制劑，如表9中所示表9在加入穩(wěn)定劑之前，先制成WIN33377的水溶液制劑。對此溶液以不同的濃度加入三種穩(wěn)定劑甘露糖醇(FisonAR級，M/2405)，葡聚糖(SigmaChemicalCo.醫(yī)用級D-4751)，以及蔗糖(ProlaboNormapurAR級，27480.294)。采用了與亞室溫輔助部件相適應(yīng)的Perkin-ElmerDSC-II。在Dell210微機上用DARES軟件進行數(shù)據(jù)收集和分析。如廠商說明書中所述，用銦和水作參照物進行溫度校準。將液體待分析樣品密封在大不銹鋼平鍋內(nèi)。在27℃把它們裝入熱量計中，并使之在-53℃和27℃之間進行冷/熱循環(huán)作用。加熱和冷卻的速度是5度/分鐘。冷凍干燥的樣品也被密封在大不銹鋼平鍋內(nèi)，但是是在干燥的氮氣環(huán)境中，以便減少這種干塊吸潮的可能性。為了提高所有信號的強度，在-53℃-127℃的溫度范圍內(nèi)采用了10度/分鐘的加熱和冷卻速度。在一臺實驗用冷凍干燥機內(nèi)進行冷凍干燥。用高效液相色譜(HPLC)技術(shù)，通過分析WIN33377試樣或者其總色譜雜質(zhì)，對冷凍干燥樣品進行穩(wěn)定性評價。試樣分析法用HPLC儀(Kontron)，在如下條件下進行色譜分析色譜柱PartisilODS-3,5μm，10×0.46cm流動相A∶B(77∶23v/v其中A＝0.5M乙酸銨緩沖液，pH4.8，和B＝乙腈流速2.0ml/min檢測波長258nm溫度40℃注入體積20μl總色譜雜質(zhì)分析法以如下條件，用梯度洗脫HPLC技術(shù)對總色譜雜質(zhì)進行測定色譜柱HypersilBDS，C18,5μm，25×0.46cm內(nèi)徑流動相A7.71g/l乙酸銨+6.0ml/l冰醋酸+10ml/l三乙胺，調(diào)pH4.8B乙腈梯度條件時間(分鐘)％A％B0.00802030.00802060.00604070.00604070.01802080.008020流速2.0ml/min檢測波長438nm溫度40℃注入體積25μl制劑研制在試圖制備冷凍干燥制劑之前，實施任何冷凍干燥過程的第一步，是充分了解此溶液的物理化學(xué)特性。按照上述程序，通過DSC(差示掃描量熱法)對如表9中給出的三種制劑樣品進行了分析。在表10中概括地顯示了其相關(guān)的轉(zhuǎn)化溫度。表10</tables>發(fā)現(xiàn)這三種混合物發(fā)現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性能發(fā)現(xiàn)基于乙酸鹽的制劑是結(jié)晶體狀，基于檸檬酸鹽的制劑一部分是結(jié)晶體狀，而其余部分形成玻璃狀，基于乳酸鹽的制劑形成玻璃狀。這三種類型狀態(tài)中，部分結(jié)晶對冷凍干燥導(dǎo)致最大的問題。部分結(jié)晶通常是不可預(yù)測的，并且，在藥瓶內(nèi)配制藥劑的情況下，它可能導(dǎo)致不同藥瓶之間的冷凍產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有顯著差別。這又可能引起不同藥瓶之間的干燥效果不同。最后結(jié)果是同一批次內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量不同，例如不同藥瓶之間的穩(wěn)定性，再水化作用和貯存壽命不同。不同藥瓶之間的水分含量不同是此問題最直接的指示。如檸檬酸鹽制劑所表現(xiàn)的不完全結(jié)晶作用，可通過對此混合物加入適當?shù)牟ＡB(tài)形成賦形劑來防止。這種賦形劑將阻止其它材料形成結(jié)晶，而導(dǎo)致形成玻璃態(tài)。加入玻璃態(tài)形成劑的量將取決于結(jié)晶材料的性質(zhì)和結(jié)晶的速度。在本研究中是拒絕使用檸檬酸鹽，主要是由于在檸檬酸鹽緩沖液中，藥物雖然在配制初期是溶解了，但是，在4℃或25℃貯存過程中，幾小時內(nèi)就會結(jié)晶出來。因為冷凍干燥并不影響藥物的溶解度，所以在使用時，當此檸檬酸鹽制劑被再水化、可能會遇到某種溶解困難，加之甚至在給藥過程中也可能出現(xiàn)散發(fā)的結(jié)晶作用。所有三種制劑的總?cè)軇┖慷驾^少，大約僅1％-2％w/w。這種水平不足以維持適當?shù)奶盍辖Y(jié)構(gòu)，因需要再配制。結(jié)晶體制劑1需要加入填充劑。另一方面，制劑3(玻璃狀的)需要加入玻璃態(tài)形成劑。對于結(jié)晶體，選擇的穩(wěn)定劑是甘露糖醇，對于玻璃態(tài)制劑，穩(wěn)定劑是蔗糖或葡聚糖。它們是以50mg/ml的濃度被加入到表9所列舉的溶液中。然后通過DSC對所配制溶液的樣品進行分析。DSC測定得出了這三種制劑的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度值。這些溫度相當于瓦解和變質(zhì)最小時可允許的最高初始干燥溫度。含葡聚糖的系統(tǒng)具有最高的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，并且當冰的升華速度隨溫度升高按指數(shù)變化增加時，將使干燥周期最短。但是，WIN33377需要重復(fù)給藥，在這種情況下，葡聚糖可能會引起過敏性休克反應(yīng)。因此，出于醫(yī)療原因，這種制劑被排除了。對于其它二種制劑發(fā)現(xiàn)了如下情況。對于蔗糖/乳酸鹽制劑，初期干燥應(yīng)使在大約-40℃進行。這允許有5℃的安全范圍(對目前使用的干燥器是足夠的)，以便補償干燥器內(nèi)的溫度梯度。每個藥瓶裝有10ml產(chǎn)品，裝填深度大約1.63cm。藥瓶的直徑為2.8cm，使產(chǎn)品有6.15cm2的表面積。對于這些樣品，總產(chǎn)品容量的有效升華速度計算為0.22g/瓶/h，其總產(chǎn)品容量由大約9.4g冰組成，其余部分是由固體和未凍結(jié)的水組成。在-40℃，以0.226g/h的速度，完成升華需要大約42小時。對于甘露糖醇/乙酸鹽混合制劑，初期干燥必須在低于通過DSC對乙酸鹽制劑所測定的最低轉(zhuǎn)化溫度下進行，即在-30℃下進行。藥瓶的裝填容積和直徑是相同的，但是，此刻升華作用可能在較高的溫度下進行，對于這些樣品，計算的有效升華速度是0.670g/瓶/h。同上面一樣，必須升華9.4g冰，而現(xiàn)在初期干燥時間減少為14小時。按上述將產(chǎn)品在所推薦的溫度下保持一段時間，假定在升華面的溫度等于冰核心的溫度，這將確保能完成初始的干燥。然后，必須使產(chǎn)品的溫度按逐漸增加的放置溫度上升，以便除去產(chǎn)品中殘留的水分。冷凍干燥產(chǎn)品的制備表11顯示了一些冷凍干燥的方法參數(shù)，可任選地用于分別以甘露糖醇和蔗糖穩(wěn)定化的乙酸鹽和乳酸鹽緩沖的溶液。表11制劑甘露糖醇蔗糖藥瓶容量(ml)2020裝填容量(ml)1010裝填深度(cm)1.631.63初期干燥溫度(℃)-30-40初期干燥時間(h)1442第二期干燥中溫度上升的速度(度/h)44最后干燥溫度(℃)2525初期干燥中的壓力(mbar)0.30.1用如下的方法對本發(fā)明的制劑進行冷凍干燥。根據(jù)劑量要求，選擇裝填某種制劑所需容量的藥瓶。在選擇容納某一劑量的藥瓶時，裝填量不應(yīng)越過藥瓶容量的某一分數(shù)。例如，不應(yīng)將5ml裝填量裝入小于10ml的藥瓶內(nèi)。裝瓶后，將藥瓶裝入干燥室，并直接放在預(yù)冷至4℃的冷凍架上。將熱電偶安置在若干藥瓶內(nèi)，以便監(jiān)測冷凍干燥過程中制劑的溫度。先使藥瓶溫度與架子溫度(4℃)平衡，然后，對于蔗糖的制劑使架子溫度降至-40℃，對于甘露糖醇的制劑，使之降至-30℃。分別對于蔗糖和甘露糖醇的制劑，一旦達到了-40℃和-30℃，使藥瓶在此溫度維持大約2小時，以便使制劑完全冷凍(對于甘露糖醇的制劑，在此階段包括一個退火步驟)。經(jīng)過這段時間之后，再使冷凝器螺旋管冷卻至-60℃，并開動真空泵，對冷凝器室抽真空，隨之進行初期干燥和第二期干燥過程。在初期干燥過程中，將冷凝器與干燥室之間的主閥打開，對干燥室抽真空，排出氮氣，使之達到大約100微米汞柱的壓力。冷凍干燥周期的這部分時間(初級干燥期)需要大約40-50小時。當冷凍混合物中的冰全部消失了，初期干燥過程即告完成。在第二期干燥過程中，為了除去在初期干燥過程中未除去的所有殘留水分，使溫度從-20℃或-30℃上升至+25℃。這段第二期干燥時間需要大約15小時。完成第二期干燥過程之后，將主閥關(guān)閉，并對干燥室充入氮氣，這樣使干燥室內(nèi)保持有輕微的真空度。然后啟動加塞機，將塞子壓下進入藥瓶口。使干燥室與大氣壓平衡后，打開干燥室門，取出藥瓶，并進行卷邊密封。然后將藥瓶貯存在規(guī)定的溫度下，直到以水再溶解用于注射。穩(wěn)定性研究在30℃，40℃和50℃貯存至4周后，對干燥產(chǎn)品的穩(wěn)定性進行評價。對此樣品實施試樣研究和色譜雜質(zhì)研究。對于甘露糖醇的制劑結(jié)果表明，在直至50℃的溫度下存放該產(chǎn)品4周后，藥物試樣沒有顯著改變?？偵V雜質(zhì)從起始的0.35％w/w，在30℃增加至0.54％w/w，在40℃增加至0.49％w/w，在50℃增加至0.56％w/w。該產(chǎn)品的水分含量為2.4％w/w，凝結(jié)外觀也令人滿意，即就是說未見有產(chǎn)品崩坍現(xiàn)象。但是，5個藥瓶中的二個未能重新水合成澄清的黃色溶液。能夠重溶解形成澄清溶液的藥瓶，比不能形成澄清溶液(pH5.6)的藥瓶具有較低的pH(5.0)。認為這種pH偏移是由于冷凍干燥過程中乙酸的蒸發(fā)。對蔗糖制劑(含5％殘留水分)的穩(wěn)定性研究表明，在30℃和40℃存放4周后，試樣或總色譜雜質(zhì)都沒有改變。在50℃存放的藥品顯示出試樣含量減少，總色譜雜質(zhì)含量增加。在各個溫度下存放2周后，可見冷凍干燥的凝塊有些崩坍。WIN33377/甘露糖醇制劑的穩(wěn)定性顯示在表12中，WIN33377/蔗糖制劑的穩(wěn)定性顯示在表13中。表12開始時2周后4周后溫度藥物雜質(zhì)藥物雜質(zhì)藥物雜質(zhì)％W/W％W/W％W/W％W/W％W/W％W/W室溫101.60.35----30℃--100.30.4398.00.5440℃--102.50.54100.90.4950℃--101.00.6598.10.56表13開始時2周后4周后溫度藥物雜質(zhì)藥物雜質(zhì)藥物雜質(zhì)％W/W％W/W％W/W％W/W％W/W％W/W室溫98.40.35----30℃--98.40.3296.80.3340℃--98.20.3198.10.3450℃--96.80.5195.20.87此研究發(fā)現(xiàn)了一種適當?shù)睦鋬龈稍镏苿?乳酸鹽-蔗糖的制劑)，但是，對此還可以進一步最優(yōu)化，并且可包括另一些最終使用要求。已發(fā)現(xiàn)在起始溶液中藥物濃度可增加到20mg/ml，這樣裝填量可以減半，使初級干燥時間減少。通過加入氯化鈉平衡等滲性也是重要的。因為這種鹽會影響玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg′)，通過DSC對修改的制劑(見表14)進行了測定。其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度測定結(jié)果在表15中被給出。表14-用于測定NaCl和蔗糖對緩沖的WIN33377溶液相對影響的待測制劑制劑ABCDWIN3337720.0mg20.0mg20.0mg20.0mg乳酸(0.1M)0.5ml0.5ml0.5ml0.5mlNaOH(0.5M)12μl12μl12μl12μl蔗糖100mg50mg40mg30mgNaCl2.7mg2.7mg3.8mg5.0mg加注射用水至1ml1ml1ml1mlpH3.993.993.993.99表15-對表14中所列制劑測定的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度值制劑Tg′(℃)未加NaCl的對照制劑A-35A-37B-38C-42.5D-45.5可見，加入NaCl使此冷凍濃縮物的玻璃態(tài)溫度降低了。NaCl具有比蔗糖低很多的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(-87℃對-32℃)。因此，當NaCl的重量比率增加(從A到D)，玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度則朝向純NaCl的數(shù)值下降。向標準的5％蔗糖制劑加入NaCl，導(dǎo)致玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度降低2℃。降低蔗糖濃度，以及為了保持等滲性所必須的NaCl濃度補償性增加，將導(dǎo)致玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度進一步下降?？梢哉J為，干燥產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度是該產(chǎn)品應(yīng)該面對的最高溫度。超過玻璃態(tài)溫度，將導(dǎo)致填料最終崩坍，使產(chǎn)品變成液體態(tài)，在這種情況下，擴散速度將迅速增加，導(dǎo)致活性物質(zhì)降解。玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度取決于水分含量，因此，在某一批次中水分含量的任何改變，都將引起玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度改變。這樣，考慮到在某一批次內(nèi)安全貯存的最高溫度有所差異，為謹慎起見，此產(chǎn)品應(yīng)貯存在低于所測定玻璃態(tài)溫度至少5℃之下。在20ml的藥瓶中，含量WIN33377溶液(100mg)和蔗糖的制劑賦形劑加入量(mg/瓶)WIN33377100.0蔗糖250.0氯化鈉5.00.5M乳酸溶液1.0ml1.0M氫氧化鈉57.0μl注射用水5.0mlpH(范圍3.70-4.30)4.00在30℃和40℃貯存直至6個月的過程中，對此優(yōu)選的蔗糖制劑進行了穩(wěn)定評價。試樣分析結(jié)果和pH被列舉在表16中。該產(chǎn)品具有1.3％w/w的起始水分含量。在40℃貯存2周之后觀察到產(chǎn)品有崩坍。這是被預(yù)料到的，因為這種貯存溫接近于此批產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(42℃)。穩(wěn)定性結(jié)果表明，該產(chǎn)品是化學(xué)穩(wěn)定的，也就是說，在30℃或40℃貯存6個月之后，試樣含量和pH都未見任何改變。表16WIN33377(％w/v)時間溫度(℃)雙份分析pH開始時室溫90.85，90.953.953周后30℃89.13，89.283.9640℃90.14，89.793.942周后30℃90.81，92.363.9540℃88.59，89.493.954周后30℃93.88，91.933.9940℃95.52，95.2400表16(續(xù))WIN33377(％w/v)時間溫度(℃)雙份分析pH6月后30℃90.08，87.684.0240℃88.40，86.754.05由本發(fā)明提供的高穩(wěn)定性，使該產(chǎn)品能貯存在室溫下，并延長了它的貯存壽命。這種冷凍干燥產(chǎn)品既適合封裝在傳統(tǒng)的玻璃藥瓶內(nèi)，也適合封裝在預(yù)先裝填的注射器內(nèi)。這種制劑對治療腫瘤大有用處，是迄今未曾有過的。權(quán)利要求1.一種用于治療哺乳動物腫瘤的再配制冷凍干燥制劑，含有a)大約1-50mg/ml具有如下結(jié)構(gòu)式(I)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤劑其中n是2或3，R1和R2獨立地是低級烷基；Q是一個選自如下的殘基CH2NHR3，CH2N(R4)SO2R7，CH2NHCHO，CH＝N-Ar，C(O)NR5R6，CH2N(R4)C(O)R7，CH2N(C2H5)CHO，CH2N(R4)P(O)(O-低級烷基)2，CH2N＝CH-N(R9)(R10)，CH2N(R4)C(O)CF3，和CH2N(R4)C(O)OR7，R3是氫或低級烷基，R4是氫，低級烷基或Ar，R5是氫，低級烷基或Ar，R6是氫或低級烷基，R7是低級烷基，或Ar，R8是氫，低級烷基，低級烷氧基，或羥基，Ar是苯基，或者是被甲基，甲氧基，羥基，鹵素或硝基取代的苯基，前提條件是當n是2，R1和R2是乙基，R8是氫，以及Q是CH2NHSO2Ar時，此Ar不能被甲基或鹵素在第4位單基取代，R9和R10獨立地是低級烷基，或其可藥用的酸加成鹽或溶劑化物；b)大約10-125mg/ml選自甘露糖醇和蔗糖的穩(wěn)定劑，以及c)大約0.025-0.25M的乳酸鹽緩沖劑，該制劑具有大約3.0-4.5的pH。2.權(quán)利要求1的再配制冷凍干燥制劑，其還含有大約1.0-10.0mg/ml氯化鈉。3.權(quán)利要求1的再配制冷凍干燥制劑，其中所說的乳酸鹽緩沖劑是乳酸鈉。4.一種用于治療哺乳動物腫瘤的再配制冷凍干燥制劑，含有a)大約1-20mg/ml具有如下結(jié)構(gòu)式(II)結(jié)構(gòu)的抗腫瘤劑其中n是2或3，R1和R2獨立地是低級烷基，Q是一個選自如下的殘基CH2NHR3，CH2NHCHO，CH＝N-Ar，C(O)NR5R6，CH2N(R4)C(O)R7，CH2N(C2H5)CHO，CH2N(R4)P(O)(O-低級烷基)2，CH2N＝CH-N(R9)(R10)，CH2N(R4)C(O)CF3，和CH2N(R4)C(O)OR7，R3是氫或低級烷基，R4是氫，低級烷基或Ar，R5是氫，低級烷基或Ar，R6是氫或低級烷基，R7是低級烷基，或Ar，R8是氫，低級烷基，低級烷氧基，或羥基，Ar是苯基，或者是被甲基，甲氧基，羥基，鹵素或硝基取代的苯基，以及R9和R10獨立地是低級烷基，或其可藥用的酸加成鹽或溶劑化物。b)大約30-100mg選自甘露糖醇和蔗糖的穩(wěn)定劑，c)大約0.025-0.25M的乳酸鹽緩沖劑，該制劑具有大約3.5-4.5的pH。5.權(quán)利要求4的再配制冷凍干燥制劑，其還含有大約1.0-10.0ml/ml氯化鈉。6.權(quán)利要求4的再配制冷凍干燥制劑，其中所說的乳酸鹽緩沖劑是乳酸鈉。7.一種用于治療哺乳動物腫瘤的再配制冷凍干燥制劑，含有a)1-50mg的N-[[1-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-9-氧代噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺，b)大約0.025-0.25M的乳酸鈉緩沖劑，c)大約10-125mg蔗糖，d)大約1.0-10mg氯化鈉，e)加水至1.0ml。8.一種治療哺乳動物的敏感性腫瘤的方法，該方法包括對哺乳動物給予能有效地縮小該腫瘤的適量權(quán)利要求1的制劑。9.一種治療哺乳動物的敏感性腫瘤的方法，該方法包括對哺乳動物給予能有效地縮小該腫瘤的適量權(quán)利要求4的制劑。10.一種治療哺乳動物的敏感性腫瘤的方法，該方法包括對哺乳動物給予能有效地縮小該腫瘤的適量權(quán)利要求7的制劑。全文摘要公開了幾種用于治療哺乳動物腫瘤的再配制冷凍干燥制劑,它含有一種與作為穩(wěn)定劑的甘露糖醇或蔗糖在乳酸鹽緩沖液中組合的噻噸酮抗腫瘤劑。文檔編號A61P35/00GK1201387SQ96198174公開日1998年12月9日申請日期1996年9月12日優(yōu)先權(quán)日1995年9月18日發(fā)明者S·布朗,G·S·桑杜申請人:圣諾菲藥品公司