專利名稱：溶菌酶姜黃素納米顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種姜黃素納米顆粒，尤其涉及一種用于治療腎纖維化的溶菌酶姜黃素納米顆粒。
背景技術(shù)：
腎間質(zhì)纖維化病理機(jī)制有多環(huán)節(jié)與多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，目前尚無特異有效的治療藥物，而多采用綜合措施。傳統(tǒng)的治療藥物主要有:ACE1、血管緊張素II I型受體拮抗劑(ATlRA)、可溶性TGF-β抗體等。然而由于傳統(tǒng)藥物的靶向性差，所以抗纖維化的治療效果差，浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源。我國在防治腎間質(zhì)纖維化疾病中有悠久的歷史，目前研究較多的中藥有姜黃素、丹參、大黃、冬蟲夏草、慢腎康、大黃庶蟲丸等。姜黃素(curcumin, CM)是從植物姜黃Curcumalonga L.中提取的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗炎和降血脂等作用。目前已有學(xué)者證實(shí)姜黃素能干擾MCs細(xì)胞周期分布，具有抗增殖和誘導(dǎo)凋亡作用，延緩腎小球硬化的作用(彭文、李琦、付文成等《姜黃素及OX-LDL對系膜細(xì)胞凋亡及FAP-1和bag-Ι表達(dá)的影響》，上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，21 (4):54-57 ;王浩，付文成，王云滿等《姜黃素及氧化低密度脂蛋白對系膜細(xì)胞增殖和凋亡的影響》上海醫(yī)學(xué)，2007，30 (7):545-547.)。然而目前含姜黃素的活血化瘀中藥尚缺乏明確的抗纖維化機(jī)理，同時(shí)靶向性較差。納米微粒具有小尺寸效應(yīng)，表面效應(yīng)及很強(qiáng)的吸附性和生物活性，表現(xiàn)出許多優(yōu)異性能和全新的功能，可作為載體，改變藥物在體內(nèi)的分布，提高了藥物吸收利用度和穩(wěn)定性，改善藥物性質(zhì)和祀向性。在國外的一些研究中，現(xiàn)有技術(shù)中已有將姜黃素載入納米微粒治療大鼠囊性纖維化，實(shí)現(xiàn)了姜黃素抗纖維化的祀向治療(Cartiera MS, FerreiraEC, Caputo C， et al.Partial correction of cystic fibrosis defects with PLGAnanoparticles, encapsulating curcumin.Mol Pharm.2010 Feb I; 7 (I): 86-93.X 但腎臟是人體的重要器官，具有保持水、電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物質(zhì)的平衡作用。目前現(xiàn)有技術(shù)中使用較成熟的姜黃素聚乙二醇(polyglycol，PEG)和聚乳酸(PLA)嵌段共聚物對于腎間質(zhì)沒有很好的腎靶向性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，為了解決上述提及的問題想出了本發(fā)明，本發(fā)明的目的是提供一種利用溶菌酶作為腎靶向載體的姜黃素共聚PEG-PLA納米顆粒的溶菌酶姜黃素納米顆粒。一種溶菌酶姜黃素納米顆粒，包括姜黃素納米顆粒，其中還含有溶菌酶，所述溶菌酶通過共價(jià)鍵與所述姜黃素接合。在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為105 135納米。

在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述溶菌酶姜黃素納米顆粒的包封率為65.78 76.36%ο
在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述姜黃素的含量為質(zhì)量的2.69^3.88%。在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇(polyglycol, PEG)和聚乳酸(PLA)的共聚物。在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述姜黃素:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為1:5 7:10 14。在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施例中，所述姜黃素:溶菌酶:PEG = PLA的質(zhì)量百分含量比為1:4 80:5 7:10 14。本發(fā)明中的溶菌酶姜黃素納米顆粒，提高了藥物的腎間質(zhì)靶向性，有效延緩藥物釋放、提高藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物異味，降低藥物對胃腸道等的毒副作用。在靶器官內(nèi)控制釋藥，使其藥效增強(qiáng)，同時(shí)降低對人體其他器官和細(xì)胞的不良反應(yīng)，使姜黃素中藥制劑能發(fā)展成為安全、穩(wěn)定、有效的新型中藥制劑。
具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。本發(fā)明的一種溶菌酶姜黃素納米顆粒，其中不僅含有姜黃素納米顆粒，還含有溶菌酶，溶菌酶通過共價(jià)鍵與姜黃素接合。本發(fā)明中的姜黃素利用納米顆粒作為載體，可有效的利用納米顆粒的小尺寸效應(yīng)，表面效應(yīng)及很強(qiáng)的吸附性和生物活性，改變藥物在體內(nèi)的分布，提高了藥物吸收利用度和穩(wěn)定性，改善藥物性質(zhì)，減輕或避免毒副作用。同時(shí)利用化學(xué)鍵共價(jià)結(jié)合的方法鏈接溶菌酶和姜黃素，提高藥物的腎間質(zhì)靶向性，有效延緩藥物釋放、提高藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物異味，降低藥物對胃腸道等的毒副作用。在靶器官內(nèi)控制釋藥，使其藥效增強(qiáng)，同時(shí)降低對人體其他器官和細(xì)胞的 不 良反應(yīng)，使姜黃素中藥制劑能發(fā)展成為安全、穩(wěn)定、有效的新型中藥制劑。在本發(fā)明的實(shí)施例中，溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為105 135納米，包封率為65.78 76.36%，姜黃素的含量為質(zhì)量的2.69 3.88%。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇(polyglycol, PEG)和聚乳酸(PLA)的共聚物。其中優(yōu)選姜黃素:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為1:5 7:l(Tl4。當(dāng)然在其他實(shí)施例中，也可使用其他姜黃素納米客體或其他的質(zhì)量比，只要能提供一個(gè)有效的姜黃素納米顆粒載體即可，本實(shí)施例對此不做限制。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，
實(shí)施例1
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為120納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為67.76% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.26% ;多分散指數(shù)0.252，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為50:1:1。實(shí)施例2
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為115納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為64.36% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的2.69% ;多分散指數(shù)0.253，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為20:1:2.5。實(shí)施例3
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為129納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為64.58% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的2.79% ;多分散指數(shù)0.252，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，·姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG: PLA的質(zhì)量百分含量比為60:1:2。實(shí)施例4
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為134納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為72.56% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.48% ;多分散指數(shù)0.255，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG: PLA的質(zhì)量百分含量比為80:1:2。實(shí)施例5
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為123納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為71.36% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.88% ;多分散指數(shù)0.255，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG: PLA的質(zhì)量百分含量比為40:1:2。實(shí)施例6
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為131納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為70.66% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.06% ;多分散指數(shù)0.251，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG: PLA的質(zhì)量百分含量比為60:1:2。實(shí)施例7
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為133納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為68.74% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.56% ;多分散指數(shù)0.253，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為70:1:2。實(shí)施例8
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為128納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為63.24% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的3.15% ;多分散指數(shù)0.253，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為50:1:2。
實(shí)施例9
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為135納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為65.78% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的2.80% ;多分散指數(shù)0.254，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為10:1:2。實(shí)施例10
一種溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為105納米，有效直徑正態(tài)分布；包封率為76.36% ；姜黃素的含量為質(zhì)量的2.78% ;多分散指數(shù)0.251，在介質(zhì)20%乙醇溶液及0.25%Tween-80溶液中均呈現(xiàn)緩慢釋放的特征，沒有發(fā)生突釋現(xiàn)象。其中，姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物，溶菌酶姜黃素納米顆粒中溶菌酶:PEG:PLA的質(zhì)量百分含量比為50:1:2。以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種溶菌酶姜黃素納米顆粒，包括姜黃素納米顆粒，其特征在于，還含有溶菌酶，所述溶菌酶通過共價(jià)鍵與所述姜黃素接合。
2.按權(quán)利要求1所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述溶菌酶姜黃素納米顆粒的粒徑為105 135納米。
3.按權(quán)利要求1所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述溶菌酶姜黃素納米顆粒的包封率為65.78 76.36%。
4.按權(quán)利要求1所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述姜黃素的含量為質(zhì)量的 2.69 3.88%ο
5.按權(quán)利要求1所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述姜黃素納米顆粒的載體為聚乙二醇和聚乳酸的共聚物。
6.按權(quán)利要求5所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述姜黃素:聚乙二醇:聚乳酸的質(zhì)量百分含量比為1:5 7:1(Γ14。
7.按權(quán)利要求1所述的溶菌酶姜黃素納米顆粒，其特征在于，所述姜黃素:溶菌酶:聚乙二醇:聚乳酸的質(zhì)量百分 含量比為1:4 80:5 7:10 14。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種溶菌酶姜黃素納米顆粒，包括姜黃素納米顆粒和溶菌酶，所述溶菌酶通過共價(jià)鍵與所述姜黃素接合。本發(fā)明中的溶菌酶姜黃素納米顆粒，提高了藥物的腎間質(zhì)靶向性，有效延緩藥物釋放、提高藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物異味，降低藥物對胃腸道等的毒副作用。在靶器官內(nèi)控制釋藥，使其藥效增強(qiáng)，同時(shí)降低對人體其他器官和細(xì)胞的不良反應(yīng)，使姜黃素中藥制劑能發(fā)展成為安全、穩(wěn)定、有效的新型中藥制劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK103083244SQ20111034318
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者彭文, 王云滿, 王浩, 殷佩浩, 李琦, 金周慧, 劉育軍, 付文成, 朱冰冰, 姚衛(wèi)國, 程蔚蔚, 孫仲倫 申請人:上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院