專利名稱：參芪扶正注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是涉及一種參芪扶正注射用的制劑，尤其是凍干注射用制劑和小水針注射劑。
背景技術(shù)：
已經(jīng)出版的《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》有如下的產(chǎn)品處方標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS-459(Z-065)-9正式品名參芪扶正注射液漢語拼音Shengqi Fuzheng Zhusheye處方黨參400g黃芪400g氯化鈉(注射用)85g注射用水加至10000ml方中以甘溫之黨參扶脾養(yǎng)胃，補(bǔ)中益氣為君；用甘溫之黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，益氣固表為臣，諸藥相合，共奏補(bǔ)中益氣，升陽(yáng)固衛(wèi)之功。
黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘，性溫，有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、托毒排膿、利水消腫和祛腐生肌等功效。《珍珠囊》云“黃芪甘溫純陽(yáng)，其用有五補(bǔ)諸虛不足，一也；益怨氣，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排朧止痛，活血生血，內(nèi)托陰疽，為瘡家圣藥，五也?！秉h參為常用中藥，具有補(bǔ)中益氣，和脾胃，除煩渴之功效。可用于治療脾肺虛弱，氣短心悸，食少便糖，虛喘咳嗽，內(nèi)熱消渴等癥，惡性腫瘤屬中醫(yī)“癥瘕、積聚”范疇，《治法機(jī)要》曰“壯人無積，虛人則有之”，腫瘤形成是因虛而發(fā)病，而化療更加重氣血損耗，參芪扶正注射液運(yùn)用黃芪、黨參補(bǔ)氣之長(zhǎng)，通過扶正固本、活血化瘀，提高機(jī)體的免疫功能，從而糾正患者的氣虛證候及提高生存質(zhì)量。
參芪扶正注射液對(duì)腫瘤患者的療效作用表現(xiàn)在三方面。其一，通過增加機(jī)體的免疫功能達(dá)到抑制腫瘤的作用。其二，通過改善臨床癥狀，增加生存質(zhì)量發(fā)揮療效，表現(xiàn)在增加體重，改善乏力、食欲、睡眠和嘔吐等方面。其三，通過對(duì)化療藥物的減毒，減少患者痛苦，增加治療的可持續(xù)性?；熕幬飳?duì)造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的損傷較大，很多患者由于產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制而中斷化療。臨床觀察結(jié)果充分說明參芪液扶正注射液對(duì)化療藥物有減毒作用，對(duì)造血功能以及對(duì)化療期間患者的食欲和睡眠均有明顯的改善作用，而且質(zhì)量穩(wěn)定，安全可靠，無明顯毒副作用。臨床用藥期間，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心、肝、腎有損傷作用，無過敏反應(yīng)及注射部位靜脈炎癥，無明顯的配伍禁忌，是臨床治療消化道惡性腫瘤氣虛證患者的理想藥物。
參芪扶正注射液是首家批準(zhǔn)上市的純中藥澄明大輸液，是麗珠集團(tuán)制藥廠與北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院合作開發(fā)的中藥新藥。長(zhǎng)期的臨床研究與實(shí)踐表明，參芪扶正注射液不僅是腫瘤患者臨床上理想的保護(hù)造血系統(tǒng)功能、改善免疫功能及生活質(zhì)量的輔助治療藥物，而且是冠心病、心絞痛、中風(fēng)患者較理想的治療藥物，對(duì)于老弱體虛、婦女月經(jīng)失調(diào)氣虛、血虛癥，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
目前國(guó)內(nèi)已有參芪扶正大輸液上市，且被越來越廣泛的應(yīng)用于配合化療治療惡性腫瘤。
中藥大輸液儲(chǔ)運(yùn)環(huán)節(jié)成本高，水溶液穩(wěn)定性較差，需加入一定量的止痛、抑菌劑和抗氧化劑。放置時(shí)間過長(zhǎng)，澄明度、溶液顏色、澄清度會(huì)出現(xiàn)一些變化，部分地限制了參芪扶正注射液的使用和市場(chǎng)運(yùn)作銷售。
但是由于中藥注射劑品種研制難度很大，目前國(guó)內(nèi)外尚未有參芪扶正水針和粉針劑型上市。為了運(yùn)輸和貯存方便，增加藥物穩(wěn)定性，滿足臨床用藥需要，本發(fā)明提供了一種新的參芪扶正制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供黨參和黃芪為原料制成的中藥注射用制劑，該制劑的主要中藥原料配方組成如下黨參50-150g黃芪50-150g該配比中，重量是以生藥計(jì)算的，該配比可制成單位劑量的注射劑30瓶。本發(fā)明的注射劑，優(yōu)選的配方配比是黨參100g
黃芪100g本發(fā)明的注射劑，制備的液體單位劑型含有黨參和黃芪提取加工得到的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體種類和濃度，可以將活性物質(zhì)懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的注射劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、 EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、甘油、土溫80、表面活性劑、聚乙二醇、β-環(huán)糊精。
本發(fā)明的注射劑，優(yōu)選的是凍干注射劑和小水針注射劑。
對(duì)于凍干注射劑，需要加入適量的藥物可接受的載體，優(yōu)選的載體為甘露醇或山梨醇，更優(yōu)選的是甘露醇。
本發(fā)明的凍干注射劑，優(yōu)選的配方組成如下黨參100g黃芪100g甘露醇 30g制成30瓶注射劑本發(fā)明的凍干注射劑，可采用以下方法制備取以上優(yōu)選的處方中規(guī)定量的黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱提取3次，水量分別為6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮時(shí)間分別為0.5-2小時(shí)、0.5-2小時(shí)、0.5-1小時(shí)。合并三次提取液，在40-80℃減壓濃縮至每1ml中含總藥材量約1.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為60％，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液回收乙醇并濃縮至每1ml含生藥2.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％，充分?jǐn)嚢韬?-8℃靜置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液減壓回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10-25分鐘，自然放冷，冰箱放置過夜，離心(5000rpm，20分鐘)，G4漏斗抽濾，用40％NaOH調(diào)PH值為6.5左右，加入處方量的甘露醇，加水至300ml，0.22um濾膜過濾，取10ml(1g提取物，1g甘露醇)分裝于20ml西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得到凍干粉針劑。
本發(fā)明的小水針注射劑，容量為50ml以下，以水為溶劑，另外加入藥物可接受的載體，需要加入的載體包括穩(wěn)定劑亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉，優(yōu)選的是亞硫酸氫鈉。
本發(fā)明的水針注射劑，優(yōu)選的配方組成如下黨參100g黃芪100g磷酸二氫鈉 1.7％磷酸氫二鈉 0.71％乙二胺四乙酸二鈉0.02％亞硫酸氫鈉 0.2％加水至 300ml制成30瓶本發(fā)明的水針注射劑，可采用以下方法制備取處方量的黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱提取3次，水量分別為6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮時(shí)間分別為0.5-2小時(shí)、0.5-2小時(shí)、0.5-1小時(shí)。合并三次提取液，在40-80℃減壓濃縮至每1ml中含總藥材量約1.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為60％，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液回收乙醇并濃縮至每1ml含生藥2.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％，充分?jǐn)嚢韬?-8℃靜置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液減壓回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10-25分鐘，自然放冷，冰箱放置過夜，離心(5000rpm，20分鐘)，G4漏斗抽濾，用40％NaOH調(diào)PH值為6.0，加入處方量的輔料，加水至300ml，0.22um濾膜過濾，取10ml(1g提取物)分裝于20ml西林瓶中，沖氮?dú)獗Ｗo(hù)，經(jīng)沸水浴加熱滅菌，得到小水針注射劑。
本發(fā)明的參芪扶正注射劑，參照了上述標(biāo)準(zhǔn)中的參芪扶正注射液的處方要求和制備工藝，在保留了其有效成分的基礎(chǔ)上，剔除了大輸液中的穩(wěn)定劑成分，采用凍干技術(shù)和穩(wěn)定性配方，制備了與參芪扶正注射液指紋圖譜基本相同的注射劑。
在選用本發(fā)明的凍干注射劑處方過程中，甘露醇的選用是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，篩選過程如下選用不同支架劑(如甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、乳糖等)，分別考察不同支架劑濃度對(duì)凍干成品的成形性的影響。結(jié)合凍干工藝的篩選(篩選指標(biāo)為水分、凍干時(shí)間等)，最終優(yōu)化的得到本處方


各處方結(jié)果評(píng)價(jià)對(duì)各處方凍干成品的評(píng)價(jià)表明，甘露醇的處方5凍干成品成形性好，質(zhì)脆，不易引濕，凍干時(shí)間較短，水分約為3.5％，通過10批樣品重復(fù)試驗(yàn)表明，本處方重復(fù)性好，工藝穩(wěn)定，具有生產(chǎn)可行性。
本發(fā)明的參芪扶正凍干注射劑體積小，運(yùn)輸、貯藏方便。藥品為固體狀態(tài)，特別是選擇了特別優(yōu)選的配方，穩(wěn)定性提高，有效期延長(zhǎng)。大輸液為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，往往加入一些抗氧劑如苯甲醇等輔料，可能引起一定的疼痛刺激反應(yīng)；而做成凍干粉針劑后則僅需加入無毒性的甘露醇作為凍干支架劑，不良反應(yīng)較少。
在選用本發(fā)明的水針注射劑處方過程中，亞硫酸氫鈉的選用是經(jīng)過影響因素試驗(yàn)篩選得到的，篩選過程如下

各處方結(jié)果評(píng)價(jià)在不改變緩沖液種類和絡(luò)合劑用量的情況下，使用亞硫酸氫鈉效果最好。本發(fā)明的小水針注射劑，體積小，運(yùn)輸、貯藏方便。為提高穩(wěn)定性，選擇了特別優(yōu)選的配方，有效期延長(zhǎng)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例1凍干注射劑的制備制劑處方黨參100g黃芪100g甘露醇 30g制成30瓶制法取處方量的黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱(沸騰回流)提取3次，水量分別為8倍(1600ml)、8倍(1600ml)、6倍(1200ml)，煎煮時(shí)間分別為1小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)。合并三次提取液(淡黃色)，濃縮(60℃減壓回收)至每1ml中含總藥材量約1.0g(200ml，粘稠，紅棕色)，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為60％(加95％乙醇343ml)，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液回收乙醇并濃縮(60℃減壓回收)至每1ml含生藥2.0g(100ml，粘稠，紅棕色)，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％(加95％乙醇533ml)，充分?jǐn)嚢韬?℃靜置24小時(shí)以上(明亮，淺紅棕色)，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液減壓回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸(水浴)15分鐘，自然放冷，冰箱4℃放置過夜，離心(5000rpm，20分鐘)，G4漏斗抽濾(澄清紅棕色)，用40％NaOH調(diào)PH值為6.5(明亮，澄清，紅棕色)，加入處方量的甘露醇，加注射用水至300ml，0.22um濾膜過濾，取10ml(1g提取物，1g甘露醇)分裝于20ml西林瓶中，凍干，即得。
實(shí)施例2注射液的制備制劑處方黨參100g黃芪100g磷酸二氫鈉 1.7％磷酸氫二鈉 0.71％乙二胺四乙酸二鈉0.02％亞硫酸氫鈉 0.2％加水至 300ml制成30瓶制法取處方量的黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱(沸騰回流)提取3次，水量分別為8倍(1600ml)、8倍(1600ml)、6倍(1200ml)，煎煮時(shí)間分別為1小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)。合并三次提取液(淡黃色)，濃縮(60℃減壓回收)至每1ml中含總藥材量約1.0g(200ml，粘稠，紅棕色)，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為60％(加乙醇343ml)，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液回收乙醇并濃縮(60℃減壓回收)至每1ml含生藥2.0g(100ml，粘稠，紅棕色)，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％(加乙醇533ml)，充分?jǐn)嚢韬?℃靜置24小時(shí)以上(明亮，淺紅棕色)，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液減壓回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸(水浴)15分鐘，自然放冷，冰箱4℃放置過夜，離心(5000rpm，20分鐘)，G4漏斗抽濾(澄清紅棕色)，用40％NaOH調(diào)PH值為6.0(明亮，澄清，紅棕色)，加入處方量的輔料，加水至300ml，0.22um濾膜過濾，取10ml(1g提取物)分裝于20ml西林瓶中，沖氮?dú)獗Ｗo(hù)，經(jīng)沸水浴加熱滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種參芪扶正注射劑，其特征在于，每30劑量單位的注射劑由以下配比的中藥原料制成，黨參50-150g，黃芪50-150g，該配比中，重量是以生藥計(jì)算的。
2.權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，是凍干粉針劑和小水針注射劑。
3.權(quán)利要求2的注射劑，其特征在于，所述凍干粉針劑，每30劑量單位的注射劑由以下配比的原輔料制成，黨參50-150g，黃芪50-150g，甘露醇30g，水加到300ml。
4.權(quán)利要求2的注射劑，其特征在于，每30劑量單位的注射劑由以下配比的原輔料制成，黨參100g，黃芪100g，甘露醇30g，水加到300ml。
5.權(quán)利要求2的注射劑，其特征在于，所述小水針注射劑，每30劑量單位的注射劑由以下配比的原輔料制成，黨參100g黃芪100g磷酸二氫鈉 1.7％磷酸氫二鈉 0.71％乙二胺四乙酸二鈉0.02％亞硫酸氫鈉 0.2％加水至300ml。
6.權(quán)利要求2的注射劑的制備方法，其特征在于，對(duì)于凍干粉針劑，步驟如下取處方量的黨參、黃芪用水加熱提取，提取液濃縮，加入乙醇，攪拌，靜置，離心分離，上清液回收乙醇并濃縮攪拌下加入乙醇，攪拌后靜置，離心，上清液回收，加入活性炭，煮沸，放冷，離心，抽濾NaOH調(diào)PH值，加入甘露醇，加水至300ml，濾膜過濾，分裝，得到注射液，經(jīng)冷凍干燥得到凍干粉針劑。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱提取3次，水量分別為8倍、8倍、6倍，煎煮時(shí)間分別為1小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)。合并三次提取液，濃縮至每1ml中含總藥材量1.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量60％，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心，上清液回收乙醇并濃縮至每1ml含生藥2.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％，充分?jǐn)嚢韬?度靜置24小時(shí)以上，離心，上清液減壓回收至100ml，加入活性炭0.1g，煮沸15分鐘，自然放冷，冰箱3度放置過夜，離心，G4漏斗抽濾，用40％NaOH調(diào)PH值，加入處方量的甘露醇，加水至300ml，濾膜過濾，取10ml分裝于20ml西林瓶中，得到注射液，經(jīng)冷凍干燥得到凍干粉針劑。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述濾膜過濾采用0.22um微孔濾膜。
9.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述用NaOH調(diào)PH值，是調(diào)PH值到6.5。
10.權(quán)利要求2的注射劑的制備方法，其特征在于，對(duì)于小水針注射劑，步驟如下取處方量的黨參、黃芪用無離子水沖洗干凈，加入無離子水加熱提取3次，水量分別為6-10倍、6-10倍、4-8倍，煎煮時(shí)間分別為0.5-2小時(shí)、0.5-2小時(shí)、0.5-1小時(shí)。合并三次提取液，在40-80℃減壓濃縮至每1ml中含總藥材量約1.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為60％，充分?jǐn)嚢韬笫覝仂o置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液回收乙醇并濃縮至每1ml含生藥2.0g，攪拌下加入乙醇，使含乙醇量為80％，充分?jǐn)嚢韬?-8℃靜置24小時(shí)以上，離心(5000rpm，20分鐘)，上清液減壓回收至100ml左右，加入活性炭0.1％(g/V)，煮沸10~25分鐘，自然放冷，冰箱放置過夜，離心(5000rpm，20分鐘)，G4漏斗抽濾，用40％NaOH調(diào)PH值為6.0，加入處方量的輔料，加水至300ml，0.22um濾膜過濾，取10ml(1g提取物)分裝于20ml西林瓶中，沖氮?dú)獗Ｗo(hù)，經(jīng)沸水浴加熱滅菌，得到小水針注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑參芪扶正注射劑，特別是涉及一種參芪扶正注射用的制劑，尤其是凍干注射用制劑和小水針注射劑，每30劑量單位的注射劑由以下配比的中藥原料制成，黨參50－150g，黃芪50－150g。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1634447SQ200410088899
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者王振國(guó), 朱士俊, 朱敏華, 牟彩萍 申請(qǐng)人:王振國(guó)