專利名稱：：用作抗微生物劑的二鹵甲醛肟氨基甲酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抑制微生物生長的方法。本發(fā)明尤其涉及一些二鹵甲醛肟氨基甲酸酯作為抗微生物劑的用途?？刮⑸飫┍簧逃靡灶A(yù)防水冷卻塔、金屬加工液系統(tǒng)、油漆和其它場所中微生物的生長。目前可獲得的抗微生物劑包括5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(isothiazolone)和2-甲基-3-異噻唑酮的混合物。盡管這些異噻唑酮在預(yù)防微生物生長方面很有效，但它們是慢速致死的，并且在一定的條件下不穩(wěn)定。硝酸鹽是3-異噻唑酮的有效的穩(wěn)定劑，但通常所需的鹽濃度會引起諸如膠乳的凝聚和鹽在封閉系統(tǒng)中的積聚這樣的問題。因此繼續(xù)需要這樣的抗微生物劑它們是穩(wěn)定的、含鹽量不高、用量低、能快速致死、用后迅速降解、和在環(huán)境中使用時安全。US3,553,264(Addor)公開了一些二鹵甲醛肟氨基甲酸酯，其制備方法和它們作為苗后除草劑的用途，該專利還啟示這類二鹵甲醛肟氨基甲酸酯作為制備殺蟲劑的中間體的用途。該專利既未啟示、也未建議這類化合物作為抗微生物劑的用途。本發(fā)明提供了一種抑制微生物在受微生物侵襲的場所生長的方法，該方法包括向所述場所引入抗微生物有效量的至少一種抗微生物劑，其中被應(yīng)用的這類抗微生物劑用量低、能快速致死、用后迅速降解，而且在環(huán)境中使用時安全，這類抗微生物劑屬于下式其中X、Y各自選自Br、Cl或I；而R＝(C1-C8)烷基、芳基或取代的芳基。在本說明書中用到的術(shù)語“抗微生物劑”在給定的系統(tǒng)中既指可抑制微生物生長的化合物(防腐劑)，也指可減少微生物濃度的化合物(消毒劑)。術(shù)語“抗微生物活性”是指抗微生物劑消滅、抑制或預(yù)防微生物生長的活性。術(shù)語“微生物”是指、但不局限于如真菌、細(xì)菌和藻類的微生物。本說明書中用到下列縮寫L＝升；mL＝毫升；g＝克；mol＝摩爾；mmol＝毫摩爾；wt％＝重量百分?jǐn)?shù)；mp＝熔點。這類抗微生物劑能有效抗包括但不局限于真菌、細(xì)菌和藻類的微生物。除非另有說明，規(guī)定的范圍應(yīng)認(rèn)為是包括端點的。本發(fā)明中用作抗微生物劑的化合物是上述式(I)的那些化合物。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是其中X和Y都是溴的上述式(I)的那些化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括列于下表中的化合物化合物號化合物名1N-甲基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯2N-(2-氯乙基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯3N-(4-氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯4N-(2，4-二氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯5N-乙基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯6N-(正丁基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯7N-(正辛基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯8N-(正己基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯9N-(4-甲基苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯本說明書中的“烷基”是指直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，而“取代的芳基”是指其中的一個或多個氫被其它取代基置換后的芳基。合適的取代基的實例包括(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基、硝基、鹵、氰基、(C1-C3)烷硫基和巰基。取代的苯基的實例包括4-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。本發(fā)明中，二溴甲醛肟的氨基甲酸酯通常是這樣合成的在0-25℃的溫度下，于存在有如二月桂酸二丁基錫的催化劑的二氯甲烷中，用異氰酸烷基或芳基酯處理二溴甲醛肟。反應(yīng)時間在2～48小時之間，取決于異氰酸酯的反應(yīng)性。例如，N-丁基二溴甲醛肟氨基甲酸酯的合成可用下列反應(yīng)圖解來描述起始原料二溴甲醛肟和二氯甲醛肟的制備在文獻(xiàn)中是已知的。例如，二溴甲醛肟的合成可參見TetrahedronLetters，25487(1984)。該文獻(xiàn)并入本文作參考，該文啟示二鹵甲醛肟的制備。本發(fā)明的抗微生物劑可被用于抑制微生物的生長，是通過將抗微生物有效量的一種或多種所述試劑引入受微生物侵襲的場所來進(jìn)行的。合適的場所包括但不局限于冷卻塔；凈氣器；鍋爐；礦物漿；廢水處理；供觀賞的噴泉；反滲透過濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)式冷凝器；熱交換器；紙漿和紙加工液；塑料；乳液和分散液；油漆；膠乳；涂料，如清漆；建筑制品如油灰，嵌縫劑和密封膩子；建筑粘合劑如陶瓷粘合劑，地毯底布粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)用或日用粘合劑；照相藥品；印刷液；家用制品如浴室消毒劑或衛(wèi)生消毒劑；化妝品；洗發(fā)劑；肥皂；去污劑；工業(yè)用消毒劑或衛(wèi)生消毒劑如低溫殺菌劑，硬質(zhì)表面消毒劑；地板蠟；洗衣用漂洗水；金屬加工液；傳遞裝置潤滑油；水力流體；皮革和皮革制品；織物原料；紡織品；木材和木制品如膠合板，刨花板，壓縮板，層壓的梁，取向的絞合板(orientedstrandboard)，高壓板和碎料板；石油加工液；燃料；油田液如灌注水，斷層液(fracturefluids)和鉆探泥漿；農(nóng)業(yè)輔劑防腐；表面活性劑防腐；醫(yī)療設(shè)備；診斷試劑保藏；食品保藏如塑料的或紙質(zhì)食品包裝材料；各種池；和spas。優(yōu)選的場所有冷卻塔；凈氣器；鍋爐；礦物漿；廢水處理；供觀賞的噴泉；反滲透過濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)式冷凝器；熱交換器；紙漿和紙加工液；塑料；乳液和分散液；油漆；膠乳；和涂料。抑制微生物生長的、本發(fā)明的抗微生物劑的合適的用量視受保護(hù)的場所而定，但基于所述的受保護(hù)的場所容積一般是在0.05～10,000ppm之間。優(yōu)選的用量為0.1～5000ppm。例如，如冷卻塔或紙漿和紙加工液這類場所，需要0.1～250ppm本發(fā)明的化合物來抑制微生物生長。在冷卻塔或紙漿和紙加工液中，優(yōu)選是用0.1～50ppm。其它場所如建筑制品，油田液或乳液，需要0.5～5000ppm本發(fā)明的化合物以抑制微生物生長，而如消毒劑或衛(wèi)生消毒劑的場所可能需要高達(dá)10,000ppm。本技術(shù)中的人們知道，抗微生物劑的作用可通過與一種或多種其它的抗微生物劑結(jié)合而得以增強。所以，可將其它已知的抗微生物劑與本發(fā)明的抗微生物劑有益地結(jié)合。本發(fā)明的化合物可與下列化合物結(jié)合亞甲基雙(硫氰酸酯)；異噻唑酮，如2-(正辛基)-4-異噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-(正辛基)-4-異噻唑啉-3-酮、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮；氨基甲酸酯，如3-碘炔丙基-N-丁基氨基甲酸酯、甲基苯并咪唑-2-基氨基甲酸酯、咪唑烷基脲、diazolidinylurea、N′-〔3，4-二氯苯基〕-N，N-二甲基脲、3，4，4′-三氯對稱二苯脲、二甲基二硫代氨基甲酸酯、和亞乙基雙二硫代氨基甲酸二鈉；雜環(huán)化合物，如2-吡啶硫羥-1-氧化鋅、2-吡啶硫羥-1-氧化鈉、10，10′-氧代二苯氧基胂、N-三氯甲硫基苯鄰二甲酰亞胺、5-氧-3，4-二氯-1，2-二硫酚、3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、4，4-二甲基-1，3-二羥甲基乙內(nèi)酰脲、2-(氰硫基甲硫基)苯并噻唑、2-甲硫基-4-叔丁氨基-6-環(huán)丙氨基-S-三嗪、碘聚乙烯基吡咯烷酮、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲醇、1-(2-羥乙基)-2-十八烷基咪唑啉、4-(2-硝基丁基)-嗎啉、三嗪、N，N′-亞甲基雙(5-甲基-1，3-噁唑烷)，2，2′-氧代雙(4，4，6-三甲基-1，3，2-二氧雜烴基硼烷(dioxaborinane)、2，2′-(1-甲基亞丙基二氧)雙-(4-乙基-1，3，2-二氧雜烴基硼烷)、六氫化-1，3，5-三(2-羥乙基)-S-三嗪、4，4-二甲基噁唑烷、3，4，4-三甲基噁唑烷，4，4′-(2-乙基-硝基亞丙基)二嗎啉、2-甲硫基-4-叔丁氨基-6-環(huán)丙氨基-S-三嗪、2，3，5，6-四氯-4-(甲磺酰)吡啶、α-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-α-(1，1-二甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑基-(1)-乙醇、1-〔(2-(2′，4′-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊烷-2-基-甲基〕-1H-1，2，4-三唑、二癸基二甲基氯化銨、銅-8-羥基喹啉、1-〔2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊烷-2-基-甲基〕-1H-1，2，4-三唑、2-(4-噻唑基)-苯并咪唑、3，5-二甲基-1，3，5-噻二嗪-2-硫酮、2-氯-4，6-雙(乙氨基)-1，3，5-三嗪、2-氯-4-乙氨基-6-叔丁氨基-1，3，5-三嗪、1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮雜-1-氮鎓氯化金剛烷、環(huán)烷酸銅、5-羥基甲氧基甲基-1-氮雜-3，7-二氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷、5-羥甲基-1-氮雜-3，7-二氧雜二環(huán)〔3，3，0〕辛烷、7-乙基-1，5-二氧雜-3-氮雜二環(huán)辛烷、十六烷基氯化吡啶鎓、3-溴-1-氯-5-二甲基-5-乙基乙內(nèi)酰脲十二烷基-二(氨乙基)-甘氨酸、和5-羥基聚〔亞甲基氧乙基〕甲基-1-氮雜-3，7-二氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛烷；氧化劑，如過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧化枯烯、次氯酸鈉或鈣、次溴酸鈉或鈣、二氯異氰脲酸、三氯異氰脲酸、過氧乙酸、臭氧、氯、溴、二氧化氯、過氧化一砜鉀(potassiumperoxymonosulfone)、過碳酸鹽、過硼酸鈉、romamines和氯化溴；羧酸及其衍生物，如(E，E)-2，4-己二烯酸、苯甲酸、丙酸鈉或鈣、乙二胺四乙酸二鈉鹽、和羥甲基甘氨酸鈉，4-羥基苯甲酸的芐基酯，4-羥基苯甲酸的(C1-C4)烷基酯，4-羥基苯甲酸鈉鹽的(C1-C4)烷基酯，妥爾油脂肪酸的二甲基酰胺，和2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺；醇和胺，如1-(烷基氨基)-3-氨基-丙烷、2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇；苯氧基乙醇；芐醇、n-2-羥甲基氨基乙醇、2-羥丙基氨基甲醇、2-羥丙基甲烷硫代磺酸酯、對-硝基苯酚、和4-氯-3，5-二甲基苯酚；銨和鏻鹽，如正烷基二甲基芐基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨、二癸基二甲基氯化銨、聚(亞己基雙胍)氫氯化物、聚〔氧乙烯(二甲基亞氨基)亞乙基(二甲基亞氨基)亞乙基二氯化物〕、烷基二甲基二氯芐基氯化銨、十二烷基胍氫氯化物、2-(癸硫基)乙胺氫氯化物、季銨化合物、四(羥甲基)氯化鏻、四(羥甲基)硫酸鏻；醛、酮和甲醛釋放劑，如1，5-戊二醛、1，2-苯二羧基醛、甲醛、2-溴-4′-羥基苯乙酮、三(羥甲基)硝基甲烷、和5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷；鹵代芳族化合物，如2，4，5，6-四氯間苯二腈、2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯基醚、2，2′-二羥基-5，5′-二氯-二苯基甲烷、和1，6-二(4′-氯苯基雙胍)-己烷；鹵代脂族化合物，如1，2-二溴-2，4-二氰基丁烷、二碘甲基-對-甲苯基砜、二溴硝基乙烷、六氯二甲基砜；烯烴如β-溴-β-硝基苯乙烯、1，4-二(溴乙氧基)-2-丁烯、萜烯、和萱烯；無機化合物，如鉍、銅、銀、銅胺配合物、硝酸一銅、硼酸鹽、氧化鋅、溴化鈉、溴化銨、八硼酸二鈉四水合物、三丁基氧化錫、和加鉻砷酸銅；酶，如纖維素酶、α-淀粉酶、蛋白酶、多糖酶、果聚糖水解酶；和表面活性劑，如烷基芳基酯、聚乙氧基醇、聚乙氧基醚、磷酸酯、磺酸鹽、磺化脂肪族原料、硫代琥珀酸鹽和十二烷基苯磺酸。與本發(fā)明的抗微生物劑結(jié)合的、優(yōu)選的已知的抗微生物劑有亞甲基雙(硫氰酸酯)、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮、1，2-苯并異噻唑啉-3-酮、2-吡啶硫羥-1-氧化鋅、2-吡啶硫羥-1-氧化鈉、N′-〔3，4-二氯苯基〕-N，N-二甲基脲、3-碘炔丙基-N-丁基氨基甲酸酯、10，10′-氧代二苯氧基胂、2-(氰硫基甲硫基)苯并噻唑、3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺、1，5-戊二醛、和2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇。本發(fā)明的化合物也可與非化學(xué)的微生物防治法結(jié)合應(yīng)用，這些方法例如紫外光；電離輻射；銅電極；銀電極；和酶如纖維素酶、α-淀粉酶、蛋白酶、多糖酶和果聚糖水解酶。如果將本發(fā)明的一種抗微生物劑與第二種抗微生物劑結(jié)合，則第一種抗微生物劑對第二種抗微生物劑的重量比為99∶1～1∶99；優(yōu)選是75∶25～25∶75。抑制或防止微生物生長必需的、結(jié)合的抗微生物劑總量，基于所述受保護(hù)場所的容積通常為0.05～10,000ppm。本發(fā)明的抗微生物劑可被直接加入待保護(hù)的場所或者可作為配方加入。本發(fā)明的抗微生物劑可被配制成多種液體或固體配方。所用配方的特定類型(即固體或液體)和組合物將依賴于待保護(hù)的場所和研制的配方的性質(zhì)。例如，擔(dān)心潑灑的危險或需要控制釋放時，則固體配方是優(yōu)選的。如果要在一段時間將配方計量進(jìn)入場所，則液體配方是優(yōu)選的。固體配方在如冷卻塔、膠乳和塑料的場所中尤為有用。液體配方在如油漆、化妝品、家用清潔劑、和水處理應(yīng)用場所中尤為有用。一般地，本發(fā)明的抗微生物劑可通過將抗微生物劑溶于載體而配制成液體形式。合適的載體包括水、有機溶劑或其混合物。任何有機溶劑只要與最后應(yīng)用相適應(yīng)并且對抗微生物劑不產(chǎn)生去穩(wěn)定作用，就是合適的。合適的有機溶劑包括但不限于脂族和芳香烴，如二甲苯、各種烷基苯的混合物；鹵代脂族和芳香烴，如二氯乙烯和一氯苯；醇，如一元、二元和多元醇；醛；酮，如丙酮、丁酮和甲基異丁基酮；醚；乙二醇醚；乙酸乙二醇醚；至少具有4個碳原子的飽和和不飽和脂肪酸；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙二醇酯和鄰苯二甲酸酯；和酚。優(yōu)選的有機溶劑有乙二醇醚；乙酸乙二醇醚；脂族和芳香烴；和醇。本發(fā)明的抗微生物劑的水性配方可被制備成分散體，如聚合物分散體；乳狀液；乳化濃縮物；微乳狀液；和微乳化濃縮物。分散體、乳狀液和微乳狀液可以具有油連續(xù)相或者水連續(xù)相。水性配方一般含0.001～50wt％本發(fā)明的抗微生物劑、高達(dá)99wt％的有機溶劑、0.5～55wt％的表面活性劑、高達(dá)15wt％的輔劑和高達(dá)95wt％的水。合適的表面活性劑有陰離子類，如烷基月桂基磺酸鹽和脂肪族醇乙氧基化物硫酸酯；陽離子類；非離子類，如氧化乙烯-氧化丙烯共聚物；和兩性類。適用于水性配方中的輔劑一般包括但不限于增稠劑、防凍劑和消泡劑。本發(fā)明的抗微生物劑的合適的固體配方包括但不限于聚合物密封劑，如通過界面縮合、凝聚、原位聚合和物理方法制備的那些；包合配合物，如籠形包合物；脂質(zhì)體；基體混合物，如顆粒、可分散的顆粒和可潤濕的粉狀物；和離子交換樹脂。聚合物密封劑可被制備成具有核殼結(jié)構(gòu)或整體結(jié)構(gòu)。合適的聚合物密封劑包括但不限于聚脲、聚酰胺、聚酯、脲-甲醛、蜜胺-甲醛、聚丙烯酸及其酯、苯酚-甲醛、和乙酰乙酸酯。包合配合物可通過將本發(fā)明的抗微生物劑摻入主體分子來制備。合適的主體分子包括但不限于α-環(huán)糊精；β-環(huán)糊精；γ-環(huán)糊精；環(huán)糊精衍生物，如甲基-β-環(huán)糊精；冠醚；脲；氫醌；二氯苯；羥基苯酮；和1，1，2，2-四(4-羥苯基)乙烷。包合配合物可用作固體組合物，被吸收到固體載體上或被分散于非活性溶劑中。包合配合物適用于水處理、金屬加工液和油漆的應(yīng)用方面。脂質(zhì)體可通過將本發(fā)明的抗微生物劑和如磷脂的脂質(zhì)溶于合適的溶劑如氯仿中而制備。除去溶劑，加入緩沖劑，攪拌該組合物得所需大小的粒子。脂質(zhì)體可以是多層的，單層的，或是大顆的或小的粒子。脂質(zhì)體適用于基于溶劑的油漆和化妝品?；w混合物可通過使本發(fā)明的抗微生物劑吸附于固體載體上而制備，其中加入合適的添加劑以便制成粒子、可潤溫的粉末和可分散的粒子。這些基體混合物可直接應(yīng)用或者可用任意常規(guī)方法進(jìn)一步加工成小丸、小片或塊狀。粒子一般含1～60wt％本發(fā)明的抗微生物劑；30～98wt％吸收劑載體，如硅藻土，水溶性固體，磁性粒子，或煅制的無機物如二氧化硅、二氧化鈦和氧化鋅；以及1～10wt％輔劑?？蓾櫇竦姆勰┮话愫?～60wt％本發(fā)明的抗微生物劑；1～5wt％濕潤劑；1～20wt％分散劑；10～95wt％吸附性載體，如煅制的無機物或陶土；和高達(dá)10wt％的輔劑?？煞稚⒌牧Ｗ右话愫?～60wt％本發(fā)明的抗微生物劑；30～95wt％吸附性載體，如煅制的無機物或陶土；5～40wt％分散劑；高達(dá)10wt％的表面活性劑；和高達(dá)15wt％的輔劑?？煞稚⒌牧Ｗ涌杀贿M(jìn)一步擠出、干燥和加工成粒子。給出下述實施例以進(jìn)一步闡述本發(fā)明的各方面，但無論在哪方面都不是想限定本發(fā)明的范圍。實施例1N-(正丁基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯的制備在冰浴中和氮氣保護(hù)下，往在磁力攪拌下的二溴甲醛肟(11.8g，0.058mol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入6.9g異氰酸正丁酯(0.058mol)，接著加入催化量(8滴)的二月桂酸二丁基錫。在室溫下進(jìn)一步攪拌該反應(yīng)混合物達(dá)16小時。然后用稀碳酸氫鈉溶液(2×50ml)、水(5×25ml)和鹽水(50ml)洗滌該混合物。將有機層用MgSO4干燥后過濾。將濾液真空濃縮得14.9g黃色油狀物。通過柱色譜法用硅膠并用己烷乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得更純的黃色油狀物，為12.1g(產(chǎn)率69％)。對C6H10Br2N2O2的元素分析結(jié)果如下所示計算值C＝23.86％；H＝3.34％；N＝9.28％；Br＝52.92％。實測值C＝24.07％；H＝3.47％；N＝9.31％；Br＝52.85％。實施例2N-(4-甲基苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯的制備在冰浴中和氮氣保護(hù)下，往在磁力攪拌下的二溴甲醛肟(2g，9.86mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-甲基苯基異氰酸酯(1.6g，12mmol)和催化量的二月桂酸二丁基錫(5滴)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物達(dá)16小時。然后用水(3×50ml)和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，有機層在MgSO4上干燥后過濾。將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)物，通過柱色譜法用硅膠并用己烷乙酸乙酯(8∶1)洗脫而純化該粗產(chǎn)物得米色固體，為1.7g(產(chǎn)率51％)，mp＝120-124℃。對C9H8Br2N2O2的元素分析結(jié)果如下所示計算值C＝32.10％；H＝2.40％；N＝8.34％；Br＝47.57％。實測值C＝33.76％；H＝2.35％；N＝8.55％；Br＝50.12％。實施例3功效在最小抑制濃度(MIC)試驗中，測定了抗微生物活性譜和陰離子型表面活性劑對在本發(fā)明中有用的抗微生物劑的抗微生物活性的影響。MICs是通過對最小量鹽培養(yǎng)基(M9G)、酪蛋白胰蛋白酶解物大豆發(fā)酵液(TSB)或酪蛋白胰蛋白酶解物大豆發(fā)酵液和陰離子型表面活性劑(TSBA)中的化合物進(jìn)行二倍連續(xù)稀續(xù)釋后測定的。化合物是針對黑曲霉(Aspergillusniger)、深紅酵母(Rhodotorularubra)、大腸桿菌(Escherichiacoli)和銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)而被測試的。MIC試驗結(jié)果如下所示表1</tables>上述結(jié)果表明，化合物3、6、7、8和9在控制場所中的微生物方面特別有效。實施例4致死速率按下述方法測定了本發(fā)明的各種化合物的致死速率。制備5％α-烯烴磺酸鹽(AOS)的溶液稱取5g40％AOS置于100ml燒瓶中，加入35ml去離子水并搖蕩該溶液。然后將該溶液濾過滅菌。酪蛋白胰蛋白酶解物大豆發(fā)酵液(TSB)培養(yǎng)基的制備稱取30gTSB置于2L燒瓶中，加入1L去離子水，并搖蕩該燒瓶直至TSB被溶解完全。然后將此培養(yǎng)基于121℃下高壓滅菌20分鐘。TSB+0.05％AOS的溶液的制備往盛有100ml無菌的TSB的250ml燒瓶中，加入1ml無菌的5％AOS，接著搖蕩該溶液。營養(yǎng)貯存液的制備稱取下列物質(zhì)置于2L燒瓶中5.28g硝酸銨、2.08g無水磷酸鉀、4.62g葡萄糖、21.50g碳酸鈉、和40.20g硫酸鉀。用水調(diào)節(jié)總體積至1L，然后搖蕩燒瓶直至固體物全被溶解。接著將此溶液濾過滅菌后于室溫下存放。硬性貯存物(hardnessstock)的制備稱取下列物質(zhì)置于2L燒瓶中59.36g氯化鈣(二水合物)、45.02g氯化鎂(六水合物)、0.18g氯化鐵(六水合物)、0.06g氯化銅(二水合物)、和0.24g乙二胺四乙酸鈉。用水調(diào)節(jié)總體積至1L。將該溶液濾過滅菌后室溫存放。濃的腐蝕/鍋圬抑制劑貯存物的制備稱取下列物質(zhì)置于2L燒瓶中238.5g去離子水、125.0g45wt％的氫氧化鉀水溶液、23.0g50wt％甲苯基三唑鈉的水溶液、63.5g42-44wt％丙烯酸類聚合物水溶液、和50.0g大約50wt％2-膦?；?1，2，4-丁烷三羧酸的水溶液。搖蕩該燒瓶直至固體物全被溶解，然后將該溶液濾過滅菌后室溫存放。利用該濃的腐蝕/鍋圬抑制劑儲液配制腐蝕/鍋圬抑制劑儲液將9.20ml該濃的腐蝕/鍋圬抑制劑儲液加入2L燒瓶中，再用水調(diào)節(jié)體積至1L并搖蕩。將所得腐蝕/鍋圬抑制劑儲液濾過滅菌后室溫存放。合成冷卻水(“SCW”)的制備將900ml去離子水和10.88ml營養(yǎng)貯存液(pH10-13)加入2L燒瓶中。將pH下調(diào)至pH6，然后加入10.88ml硬性貯存物。接著加入10.88ml腐蝕/鍋圬抑制劑儲液，再調(diào)節(jié)pH至8，用去離子水調(diào)節(jié)最終體積至1L。將該最終溶液濾過滅菌后室溫存放。接種物的制備用一滿環(huán)的來自冷凍的貯存培養(yǎng)物的培養(yǎng)物接種2個TSB瓊脂斜面。在30℃下將該斜面培養(yǎng)2天。用15ml無菌的磷酸鹽緩沖液(pH7.2)洗下每個斜面上的細(xì)胞。將細(xì)胞濃度調(diào)至600nm時0.2OD(相應(yīng)于約1-2×108個細(xì)菌/ml)。該工作貯存物(workingstocks)在4℃下被存放不超過4-6周。如果6周后還需要工作貯存物，則應(yīng)制備新的貯存物。利用下列生物體來產(chǎn)生儲備培養(yǎng)物ATCC銅綠假單胞菌15442肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)13883產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)13048按如下方法進(jìn)行致死速率的試驗將150μl無菌的SCW分配于96孔微量滴定板中，另將150μl加入第一排孔中。加入來自1％或更低貯存物的待測化合物以給出250ppm或150ppm的所需起始濃度。利用一個12通道移液器進(jìn)行二倍連續(xù)稀釋。用1.5μl工作儲備培養(yǎng)物的混合物在1∶1∶1比率下采用96針DynatechMIC2000接種器對所有的孔同時接種。這樣得106個細(xì)胞/ml的最終濃度。將接種過的板于室溫下存放。在4和24小時時，采用該96針接種器通過將1.5μl轉(zhuǎn)入150μlTSB+0.05％AOS回收每個孔中的活細(xì)胞。將回收板在30℃下培養(yǎng)48小時。記錄回收板中的生長(+)和未生長(-)，指示接種的細(xì)胞至少降低二個數(shù)量級的濃度和時間，結(jié)果如下所示表2>上述結(jié)果顯示化合物3、6、8和9在合成冷卻水中具有快速致死能力；且這些化合物在低用量時有效。權(quán)利要求1.一種抑制微生物在受微生物侵襲的場所生長的方法，該方法包括向所述場所引入抗微生物有效量的至少一種抗微生物劑，其中被應(yīng)用的這類抗微生物劑用量低、能快速致死、用后迅速降解，而且在環(huán)境中使用時安全，這類抗微生物劑屬于下式其中X、Y各自選自Br、Cl或I；而R＝(C1-C8)烷基、芳基或取代的芳基。2.權(quán)利要求1的方法，其中X＝Y(jié)＝Br。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的抗微生物劑選自N-甲基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(2-氯乙基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(4-氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(2，4-二氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-乙基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正丁基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正辛基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正己基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；和N-(4-甲基苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的場所選自冷卻塔、凈氣器、鍋爐、礦物漿、廢水處理、供觀賞的噴泉、反滲透過濾、超濾、壓艙水、蒸發(fā)式冷凝器、熱交換器、紙漿和紙加工液、塑料、乳液和分散液、油漆、膠乳、涂料、木染料、建筑制品、建筑粘合劑、工業(yè)用或日用粘合劑、照相藥品、印刷液、家用制品、化妝品、洗發(fā)劑、肥皂、去污劑、工業(yè)用消毒劑或衛(wèi)生消毒劑、地板蠟、洗衣用漂洗液、金屬加工液、傳遞裝置潤滑油、水力流體、皮革和皮革制品、織物原料、紡織品、木材和木制品、石油加工液、燃料、油田液、表面活性劑保藏、醫(yī)療設(shè)備、診斷試劑保藏、食品保藏、各種池和旋渦池。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗微生物有效量基于所述場所的體積為0.05～10,000ppm。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的抗微生物有效量基于所述場所的體積為0.1～5000ppm。7.權(quán)利要求1的方法，其中(a)所述場所選自冷卻塔、凈氣器、鍋爐、礦物漿、廢水處理、供觀賞的噴泉、反滲透過濾、超濾、壓艙水、蒸發(fā)式冷凝器、熱交換器、紙漿和紙加工液、塑料、乳液和分散液、油漆、膠乳、和涂料；(b)所述抗微生物有效量是0.1～5000ppm；和(c)所述抗微生物劑選自N-甲基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(2-氯乙基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(4-氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(2，4-二氯苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-乙基-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正丁基)-二溴-甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正辛基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；N-(正己基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯；和N-(4-甲基苯基)-二溴甲醛肟氨基甲酸酯。8.權(quán)利要求1的方法，它進(jìn)一步包括選自下列物質(zhì)的第二種抗微生物劑亞甲基雙(硫氰酸酯)；異噻唑酮；氨基甲酸酯；雜環(huán)化合物；氧化劑；羧酸及其衍生物；醇和胺；銨和鏻鹽；醛、酮和甲醛釋放劑；鹵代芳族化合物；鹵代脂族化合物；烯烴；無機化合物；酶；和表面活性劑。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的第二種抗微生物劑選自5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮；2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮；2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮；4，5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮；1，2-苯并異噻唑啉-3-酮；2-吡啶硫羥-1-氧化鋅；2-吡啶硫羥-1-氧化鈉；N′-〔3，4-二氯苯基〕-N，N-二甲基脲；3-碘炔丙基-N-丁基氨基甲酸酯；10，10′-氧代二苯氧基胂；2-(硫氰基甲硫基)苯并噻唑；3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺；1，5-戊二醛；和2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇。10.抗微生物組合物，它包括(a)式(I)的抗微生物劑其中X、Y各自選自溴、氯或碘；而R＝(C1-C8)烷基、芳基或取代的芳基，和(b)選自下列物質(zhì)的第二種抗微生物劑亞甲基雙(硫氰酸酯)；異噻唑酮；氨基甲酸酯；雜環(huán)化合物；氧化劑；羧酸及其衍生物；醇和胺；銨和鏻鹽；醛、酮和甲醛釋放劑；鹵代芳族化合物；鹵代脂族化合物；烯烴；無機化合物；酶；和表面活性劑。全文摘要公開了一種抑制微生物在受微生物侵襲的場所生長的方法,該方法包括在所述場所引入抗微生物有效量的至少一種二鹵甲醛肟氨基甲酸酯。文檔編號A61K31/325GK1191073SQ9711763公開日1998年8月26日申請日期1997年8月13日優(yōu)先權(quán)日1996年8月14日發(fā)明者亞當(dāng)·C－·T·蘇,伯里·C·蘭格,杰敏·C·蘇申請人:羅姆和哈斯公司