專利名稱：把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及器官移植領域，特別是涉及把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官。
背景技術：
糖尿病、尿毒癥、衰老等等因器官或組織功能發(fā)生退化或損壞的疾病都可以通過移植相應的器官(或組織)來挽救患者的生命，但是，由于器官來源嚴重短缺，苦苦等待的患者最終還是得不到器官，即使得到器官，也會因免疫排斥，全球每年因此失去了大量寶貴的生命。把動物的器官移植到人類可以解決器官來源不足的問題。但要把動物的器官移植到人類，首先要對豬的基因組進行改造，使人的免疫系統(tǒng)不會排斥豬的器官，即把動物(器官提供者)的基因組中會引起人(器官接受者)免疫排斥的基因“敲出”，同時插入人的基因(以下把經過這種基因改造的豬或其它動物簡稱為“弱抗原動物”)，可喜的是，經過科學家10多年的努力，這項技術現在已接近初步臨床應用了。但是，這種經過基因改造的動物，它的器官即使在器官接受者的體內不會發(fā)生近期的免疫排斥，但由于動物的基因無法和人完全相同，還會引起遠期的排斥，目前用基因改造的豬的器官移植到猴子身上，在猴子體內的豬器官只能存活一年。把U9-S系小鼠畸胎癌細胞，移植到C57_b系小鼠的囊胚里，然后，再將囊胚移植到其它養(yǎng)母鼠的子宮內，使其進一步發(fā)育，結果產下了種系互相混雜的呈鑲嵌花樣的正常的小鼠，而且一切組織、器官都是由這兩種小鼠的體細胞組成的(Mintz，1978)。一種有基因缺陷的小鼠，它因此不能長出胰臟(以下把因基因有缺陷而不能長出某些器官的豬或其它動物簡稱為“器官缺失動物”)，給這種小鼠的囊胚注射大鼠的誘導多能干細胞(ips)，然后把囊胚移植到假孕的小鼠子宮中，發(fā)育長大，結果產下了除了神經，血管和某些間隙成分是小鼠的外，其余大部分都是由大鼠體細胞構成的功能正常的胰腺(中內弘光，2010)。但是，由于這些胰臟仍然含有一部分小鼠的細胞，用這種辦法生產的器官移植給器官接受者還是會引起免疫排斥。用胚胎干細胞(EQ也可以取代ips。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，從而永久地避免排斥反應。按此目的提供的把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，包括一、器官生產把器官接受者自身的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入普通動物或經過基因改造的動物的囊胚里，所用的動物可以是豬或靈長類動物等，然后囊胚移植到假孕的動物子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到可以利用的年齡。二、器官處理選擇性殺死器官組織中的動物組織干細胞。三、器官移植成功后的護理主要是服用免疫抑制劑。
本發(fā)明具有器官來源充足，移植成功一年后就無需終身服用免疫抑制藥。
具體實施例方式下面對本發(fā)明做進一步詳細描述。把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，包括器官生產、器官處理和器官移植成功后的護理一、器官生產1、把器官接受者自身的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入弱抗原動物的囊胚里；2、把器官接受者的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入普通動物的囊胚里；3、把器官接受者的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入器官缺失動物的囊胚里；4、把弱抗原動物或器官缺失動物進一步改造成的以下簡稱為“弱抗原-器官缺失動物”的動物，即人體免疫系統(tǒng)對動物的器官排斥作用很弱，在動物的囊胚里沒有注入人的ips或ES時，不會長出某個器官，若在動物的囊胚里注入人的ips或ES時，就會長出某個大部分由人細胞組成的器官。然后，把器官接受者的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入弱抗原-器官缺失動物的囊胚里。人類與靈長類動物基因較相近，相容性較好，因此，靈長類動物可能是制造器官的首選動物。把所述方案1、2、3、4制造的囊胚移植到假孕的動物子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到一定年齡供移植用。對于同一品種，如果器官太大，飼養(yǎng)時間要相應短一些，以達到要求的大小，反之亦然。二、器官處理器官移植前向動物體內的器官注入相應的動物組織干細胞的抗體交聯物，如抗體-補體、抗體-藥物、抗體-毒素等交聯物，以選擇性殺死器官組織中的動物組織干細胞，抗體交聯物用量根據藥物的毒力和動物組織干細胞的數量的具體情況而定。然后把動物的器官移植到器官接受者的體內。組織中的動物非干細胞會因為衰老等原因而逐漸死亡。被人為殺死的動物組織干細胞和衰老等原因死亡的動物組織非干細胞會被器官接受者的干細胞通過細胞的增殖和分化來填補，最終把器官中的異己細胞全部替換成器官接受者的細胞。三、器官移植成功后的護理移植成功后要服用免疫抑制劑，最好用對干細胞增殖沒有影響的免疫抑制劑。如欣復同(藥品名稱為“嗎替賣考酚酯分散片”)，該藥對骨髓沒有抑制，因此，不會影響干細胞的增殖，有利于器官接受者的自體干細胞替換異己細胞。免疫抑制劑使用方法根據具體情況而定，所述的方案1、4生產出來的器官免疫排斥較弱，每次口服欣復同0. 25 0. 5g每日兩次；所述的方案2、3生產出來的器官免疫排斥較強，每次口服1 1. 5g，每日兩次。藥物用量逐漸減少，大約1年后器官中的異己細胞可全部替換成器官接受者的細胞，就可以停服。即使在生理條件下很少分裂的肝細胞，估計平均200 300天更新一次(Bucher和Malt，1971)，這是因為細胞中的DNA突變頻率很高，再加上細胞垃圾和衰老等原因，因此，個體中包括大腦的組織在內的任何器官組織，每天都有大量的細胞死亡，但同時也有等量的細胞通過增殖(即自我復制、自我更新)和分化來填補，因此，個體中的任何器官組織都有負責為它填補各種細胞的干細胞。
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所有的器官組織都是由相應的組織干細胞和非干細胞組成的，例如，人腦垂體的組織由6種細胞組成的，其中5種是能分泌激素的非干細胞，一種是分化成這5種非干細胞的組織干細胞。非干細胞會因為DNA突變和衰老等原因而逐漸死亡，死亡掉的非干細胞由組織干細胞分化填補，以此恒定器官組織中的非干細胞的數量。如果沒有干細胞，這5種非干細胞經過一段時間會因細胞衰老等原而逐漸死亡，使垂體中的非干細胞的數量逐漸減少，直到完全消失。細胞衰老的作用是可以防止器官組織中突變細胞的累積和癌變。特別是與免疫系統(tǒng)隔離的器官組織，如甲狀腺等。在甲狀腺組織中，突變的細胞不會被免疫細胞清除，而只能靠細胞衰老來清除。細胞衰老也可以用來平衡器官組織中的細胞數量，否則，即使很少分裂的細胞，日積月累，甲狀腺組織中的細胞數量也會超過生理要求。本發(fā)明生產的動物器官組織中含有人組織干細胞、動物組織干細胞、人非干細胞和動物非干細胞。選擇性殺死動物組織干細胞，動物的非干細胞會因衰老等原因逐漸死亡消失，死亡掉的動物組織干細胞和非干細胞會逐漸被人的組織干細胞通過細胞增殖和分化來填補。器官組織中的組織干細胞數量很少，以心臟的組織干細胞為例，利用心臟干細胞的一些分子標志，用免疫磁珠分離，已分離出心肌源干細胞(⑶SCs)，已發(fā)現⑶SCs只占所有心肌細胞的萬分之一(Beltrami等人，2003)。由于器官組織中的組織干細胞的數量很少，因此，在器官移植處理過程，選擇性地殺死動物器官組織中的組織干細胞，不易引起器官的炎性反應，即使會，炎性反應也很輕。人工培育器官需要先用可降解的聚合物做一個器官形狀的網格支架，然后把干細胞植入其中進行培育。由于目前還不能像天然器官那樣營造一個適于器官重建所需的位置信息和微環(huán)境，因此，還無法培育出能夠取代天然器官的器官。本發(fā)明巧妙地利用天然器官現成的微環(huán)境和網格支架，使器官提供者的器官組織中含有的器官接受者的組織干細胞通過增殖和分化來替換動物的干細胞和非干細胞。本發(fā)明用的動物囊胚生產器官、器官移植、抗體交聯物質等技術是現成的，這里無需贅述，請查看相關文獻。
權利要求
1.把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，包括器官生產、器官處理和器官移植成功后的護理，其特征是把器官接受者自身的體細胞轉化的ipS或克隆的ES注入弱抗原動物的囊胚里或把器官接受者的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入弱抗原-器官缺失動物的囊胚里；然后，把囊胚移植到假孕的動物子宮中，發(fā)育出生，飼養(yǎng)到一定年齡供移植用；器官移植前向動物體內的器官注入相應的動物組織干細胞的抗體交聯物，以選擇性殺死器官組織中的動物組織干細胞；然后把動物的器官移植到器官接受者的體內，移植成功后要服用免疫抑制劑，組織中的動物非干細胞會因為衰老等原因而逐漸死亡，被人為殺死的動物組織干細胞和衰老死亡的動物組織非干細胞會被器官接受者的干細胞通過細胞的增殖和分化來填補，最終把器官中的異己細胞全部替換成器官接受者的細胞。
2.根據權利要求1所述的把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，其特征是所述的相應的動物組織干細胞的抗體交聯物為抗體-補體、抗體-藥物、抗體-毒素交聯物。
3.根據權利要求1所述的把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，其特征是所述的免疫抑制劑為欣復同，每次口服0. 25 0. 5g每日兩次；藥物用量逐漸減少，大約1年后器官中的異己細胞可全部替換成器官接受者的細胞，就可以停服。
全文摘要
本發(fā)明屬于器官移植領域，特別是涉及把供者的器官轉變成由受者細胞組成的器官，其特征是把器官接受者自身的體細胞轉化的ips或克隆的ES注入動物的囊胚里，然后在動物子宮中發(fā)育，產下飼養(yǎng)到可以利用的年齡；用動物組織干細胞的抗體交聯物選擇性地殺死器官組織中的動物組織干細胞，然后取出器官，移植到器官接受者體內，器官中的動物非干細胞會慢慢衰老死亡和降解，并由器官接受者的干細胞分化的非干細胞填補上，最終把器官中的動物細胞全部替換成器官接受者的細胞。
文檔編號A61F2/00GK102379756SQ20111023212
公開日2012年3月21日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權日2011年8月5日
發(fā)明者黃必錄 申請人:黃必錄