專利名稱：作為nep抑制劑的取代的氨基甲?；h(huán)烴基乙酸衍生物的制作方法
作為NEP抑制劑的取代的氨基甲?；h(huán)烴基乙酸衍生物發(fā)明背景:內(nèi)源性心房鈉尿肽(ANP)(也被稱為心鈉素(ANF))在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有利尿、促尿鈉排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代謝滅活，特別是被降解酶代謝滅活，該降解酶被認(rèn)為對(duì)應(yīng)于酶中性內(nèi)肽酶(NEP)EC3.4.24.11，其還負(fù)責(zé)例如腦啡肽的代謝滅活。中性內(nèi)肽酶(EC3.4.24.11 ;腦啡肽酶；心房肽酶(atriop印tidase) ；NEP)是在疏水性殘基的氨基端裂解多種肽底物的含鋅的金屬蛋白酶[參見Pharmacol Rev,第45卷，第87頁(1993)]。這種酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，也被稱為ANF)、腦鈉尿肽(BNP) ,met-和Ieu-腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮素-1和物質(zhì)P。ANP是有效的血管松弛劑和促尿鈉排泄劑[參見J Hypertens,第19卷，第1923頁(2001) ]0給正常個(gè)體輸入ANP導(dǎo)致可再現(xiàn)的尿鈉排泄和利尿作用的顯著增強(qiáng)，包括鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿流量和腎小球?yàn)V過率的增加[參見J Clin Pharmacol,第27卷，第927頁(1987)]。然而，ANP在循環(huán)中的半衰期短，并且已經(jīng)表明腎皮質(zhì)膜中的NEP是降解這種肽的主要酶[參見P印tides，第9卷，第173頁(1988)]。因此，NEP的抑制劑(中性內(nèi)肽酶抑制劑，NEPi)應(yīng)當(dāng)增加ANP的血漿水平，并且因此預(yù)期其誘導(dǎo)促尿鈉排泄和利尿作用。這種酶參與多種生物活性寡肽的斷裂，在疏水性氨基酸殘基的氨基端裂解肽鍵。被代謝的肽包括心房鈉尿肽(ANP)、鈴蟾肽、緩激肽、與降鈣素基因相關(guān)的肽、內(nèi)皮素、腦啡肽、神經(jīng)降壓肽、物質(zhì)P和血管活性腸肽。這些肽中的某些具有有效的血管舒張和神經(jīng)激素功能、利尿和促尿鈉排泄活性或調(diào)節(jié)行為效應(yīng)。發(fā)明概述:本發(fā)明的目的是提供可用作中性內(nèi)肽酶抑制劑(例如作為哺乳動(dòng)物的ANF降解酶的抑制劑)從而通過抑制ANF降解成活性較低的代謝物來延長和增強(qiáng)哺乳動(dòng)物的ANF的利尿、促尿鈉排泄和血管舒張劑·性質(zhì)的新化合物。因此，本發(fā)明化合物特別可用于治療對(duì)中性內(nèi)肽酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有響應(yīng)的病癥和障礙。本發(fā)明涉及如本文所述的抑制NEP的化合物、它們的藥物組合物以及它們的使用方法。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括式I至VI中任何一式的化合物或其可藥用鹽以及實(shí)施例的化合物。因此，本發(fā)明提供了式⑴化合物或其可藥用鹽:
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其是式II:
3.權(quán)利要求1的化合物，其是式III:
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其是式V，其中:
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其是式VI:
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2是(CH2)pC(O)X^
7.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R2是CH2C(O)X1,η是0，X1是NRaRb。
8.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R2是CH2C(O)X1,η是0，B是NHC(O)。
9.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2是(CH2)s-雜芳基；其中雜芳基是包含選自碳原子和I至5個(gè)雜原子的5-10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)，并且每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自0、Ν或S，其中S和N可以被氧化成多種氧化態(tài)，并且雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、鹵代-CV6烷基、氰基、羥基、C^6烷氧基、羧基和c (O) -OCV6烷基的取代基取代。
10.權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中R2是四唑或咪唑，各自任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(V6烷基、鹵代-CV6烷基、氰基、羥基、C1^6烷氧基、羧基和c (O) -OC1^6烷基的取代基取代。
11.權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4是H。
12.權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成苯基環(huán)。
13.權(quán)利要求1、5和11至12中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2是C(O)X1或(CH2)s-雜芳基，其中雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、CV6烷基、鹵代-CV6烷基、氰基、羥基、C1^6烷氧基、羧基和C(O)O-Ch烷基的取代基取代。
14.包含權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
15.組合，其包含:權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種治療活性劑，所述的治療活性劑選自=HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-1模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑、醛固酮合酶抑制劑、CETP抑制劑和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
16.抑制需要的個(gè)體的中性內(nèi)肽酶EC3.4.24.11活性的方法，該方法包括:給個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
17.治療需要的個(gè)體的與中性內(nèi)肽酶EC3.4.24.11活性相關(guān)的障礙或疾病的方法，該方法包括:給個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中障礙或疾病選自:高血壓、肺高壓、肺動(dòng)脈高壓、單純收縮期高血壓、抵抗性高血壓、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、造影劑誘導(dǎo)的腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病和晚期腎病(ESRD)、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房顫動(dòng)(AF)、心臟纖維化、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、斑塊穩(wěn)定、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、周期性水腫、梅尼埃病、高醛固酮血癥、高鈣尿癥、腹水、青光眼、月經(jīng)失調(diào)、早產(chǎn)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位和生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇癥、情感障礙、抑郁、精神病病癥、癡呆、老年意識(shí)錯(cuò)亂、肥胖、胃腸道障礙、傷口愈合、膿毒性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2-型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、雄性和雌性性功能障礙。
19.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
20.權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在治療需要該治療的個(gè)體的與中性內(nèi)肽酶EC3.4.24.11活性相關(guān)的障礙或疾病中的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，其中障礙或疾病選自:高血壓、肺高壓、肺動(dòng)脈高壓、單純收縮期高血壓、抵抗性高血壓、外周血管疾 病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、造影劑誘導(dǎo)的腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病和晚期腎病(ESRD)、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房顫動(dòng)(AF)、心臟纖維化、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、斑塊穩(wěn)定、心肌梗塞(MI)、腎纖維化、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、周期性水腫、梅尼埃病、高醛固酮血癥、高鈣尿癥、腹水、青光眼、月經(jīng)失調(diào)、早產(chǎn)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位和生殖障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇癥、情感障礙、抑郁、精神病病癥、癡呆、老年意識(shí)錯(cuò)亂、肥胖、胃腸道障礙、傷口愈合、膿毒性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2-型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、雄性和雌性性功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、B、X、m和n是本發(fā)明所定義的。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法及其治療用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及藥理活性劑和本發(fā)明化合物的組合。
文檔編號(hào)A61K31/192GK103249715SQ201180055196
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者R·G·卡爾基, 川波紀(jì)雄, G·M·克桑德, Q·劉, 茂木宗人, N·希爾林, R·孫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司