專利名稱：作為MMP或TNF－a抑制劑的噻吩基噻喃二氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及可用作基質(zhì)金屬蛋白酶(下文稱為MMP)抑制劑或腫瘤壞死因子α(下文稱為TNFα)生產(chǎn)抑制劑的新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、涉及包括這種新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥劑組合物、涉及其作為藥劑的用途、和涉及醫(yī)療上使用其治療和/或預(yù)防MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的方法。
背景技術(shù)：
可用作金屬蛋白酶抑制劑的一些化合物為已知化合物(WO98/27069，WO 00/40576，WO 00/63165，WO 01/60808，WO 02/30832等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新且有用的環(huán)狀化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及提供制備所述新環(huán)狀化合物及其鹽的方法，所述化合物及其鹽具有藥理活性諸如MMP-或TNF α-抑制活性等。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥劑化合物，其包括作為活性成分的所述環(huán)狀化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一目的是提供所述環(huán)狀化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為預(yù)防和治療MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的藥物的用途。
本發(fā)明的還一目的是提供一種使用所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物特別是人的MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的方法。
有許多影響結(jié)構(gòu)蛋白碎裂的結(jié)構(gòu)相關(guān)的金屬蛋白酶?；|(zhì)降解金屬蛋白酶如明膠酶(MMP-2，MMP-9)、stromelysin(MMP-3)和膠原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)涉及組織基質(zhì)降解并且牽涉到許多涉及異常結(jié)締組織和基膜基質(zhì)代謝的疾病，諸如關(guān)節(jié)炎(如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、腦病(如中風(fēng)等)、組織潰瘍(如角膜潰瘍、表皮潰瘍和胃潰瘍等)、異常傷口愈合、牙周病、骨病(如佩吉特病和骨質(zhì)疏松癥等)、腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入和HIV感染，它們也牽涉到許多涉及炎性呼吸疾病的病況，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管哮喘；各種起因的與肺組織損傷和纖維變性相關(guān)的疾病，諸如支氣管炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等；鼻炎和竇炎，包括過(guò)敏性鼻炎和慢性竇炎；等等。
腫瘤壞死因子被認(rèn)為涉及許多感染和自動(dòng)免疫病。此外，已顯示TNF是膿毒癥和敗血癥休克中可見(jiàn)的炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)。
除了其在結(jié)締組織代謝和傷口愈合中的正常功能外，膠原酶還引發(fā)脊椎動(dòng)物膠原的降解，表明它們涉及多種疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)損傷、牙周病、角膜潰瘍、腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、褥瘡、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、慢性活動(dòng)性肝炎、自身免疫角膜炎、炎性呼吸疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管哮喘；各種起因的與肺組織損傷和纖維化相關(guān)的疾病，如支氣管炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等；鼻炎和竇炎，包括過(guò)敏性鼻炎和慢性竇炎；等，并因此本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防這些病況。
本發(fā)明的化合物具有對(duì)MMP或TNFα生產(chǎn)的抑制活性，并且可用于治療和/或預(yù)防疾病如中風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、癌癥、組織潰瘍、褥瘡性潰瘍、再狹窄、牙周病、大皰性表皮松解、鞏膜炎、牛皮癬及其它以基質(zhì)金屬蛋白酶活性為特征的疾病、以及愛(ài)滋病、膿毒癥、敗血癥休克及其它由TNFα產(chǎn)生引起的疾病。
此外，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管哮喘；各種起因的與肺組織損傷和纖維化相關(guān)的疾病，如支氣管炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等；鼻炎和竇炎，包括過(guò)敏性鼻炎和慢性竇炎；等。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物是新化合物并且可由下面式(I)表示 式中R1為任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基、任選取代的低級(jí)烯基或任選取代的低級(jí)炔基，和R2為羧基或被護(hù)羧基，本發(fā)明的目標(biāo)化合物也可以是所示化合物的鹽。
適合的所述目標(biāo)化合物(I)的鹽可以是常規(guī)的非毒性藥學(xué)上可接受的鹽，包括酸加成鹽諸如有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)、無(wú)機(jī)酸鹽(例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)或與堿諸如氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、無(wú)機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)等。所述目標(biāo)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可包括溶劑合物諸如封入(enclosure)化合物(如水合物等)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物可通過(guò)下面方法制備
方法1 或其鹽或其鹽方法2 或其鹽 或其鹽方法3 或其鹽 或其鹽方法4 或其鹽 或其鹽方法5 或其鹽 或其鹽方法6 或其鹽 或其鹽方法7 或其鹽 或其鹽方法8 或其鹽 或其鹽方法9 或其鹽 或其鹽方法10 或其鹽 或其鹽方法11 或其鹽 或其鹽方法12 或其鹽或其鹽方法13 或其鹽 或其鹽其中R1和R2各如上定義，Ra1為上述的R1，其具有一個(gè)被護(hù)氨基部分如低級(jí)烷氧基羰基氨基或低級(jí)烷?；被糠?，Rb1為上述的R1，其具有一個(gè)氨基部分，Rc1為上述的R1，其具有一個(gè)被護(hù)羥基部分諸如低級(jí)烷氧基羰氧基部分，Rd1為上述的R1，其具有一個(gè)羥基部分，Re1為任選取代的低級(jí)炔基，Rf1為任選取代的低級(jí)烯基，Rg1為上述的R1，其具有一個(gè)低級(jí)烷?；被糠?，Rh1是上述的R1，其具有一個(gè)單-或雙(低級(jí))烷基氨基部分，Ra2是被護(hù)羧基，R3和R4各為羥基、低級(jí)烷基或組合一起形成低級(jí)亞烷基，R5為低級(jí)烷基，R6為適合的取代基，和X為離去基團(tuán)。
下面詳細(xì)描述制備所述目標(biāo)化合物的方法。
方法1目標(biāo)化合物(I-b)或其鹽可通過(guò)將化合物(I-a)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基團(tuán)的去除反應(yīng)來(lái)制備。
適合的式(I-a)和(I-b)的鹽可當(dāng)作化合物(I)的例子來(lái)談。
該反應(yīng)按照常規(guī)方法諸如溶劑解(包括水解)、還原等來(lái)進(jìn)行。
所述溶劑解優(yōu)選在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進(jìn)行。
適合的堿可包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿諸如堿金屬(如鈉、鋰、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、肼、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]一-7-烯等。
適合的酸可包括有機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]、無(wú)機(jī)酸[如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫、三氟化硼乙醚合物、碘化氫等]。
使用路易斯酸如三鹵乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等的去除反應(yīng)優(yōu)選在陽(yáng)離子捕集劑(如茴香醚、苯酚等)存在下進(jìn)行。
所述反應(yīng)通常在溶劑如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、其混合物或任何不負(fù)面影響所述反應(yīng)的其它溶劑中進(jìn)行。液態(tài)堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在冷卻到加熱下進(jìn)行。
適用于去除反應(yīng)的還原方法可包括化學(xué)還原和催化還原。
適用于化學(xué)還原的還原劑可包括金屬(如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻、乙酸鉻等)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等)的組合物。
適用于催化還原的催化劑為常規(guī)催化劑諸如鉑催化劑(例如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀碳、膠體鈀、披鈀硫酸鋇、披鈀碳酸鋇等)、鎳催化劑(如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等)、鈷催化劑(如還原鈷、阮內(nèi)鈷等)、鐵催化劑(如還原鐵、阮內(nèi)鐵等)、銅催化劑(如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等)等，這些催化劑可以與甲酸銨組合使用(如披鈀碳和甲酸銨的組合物等)。
所述還原通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中進(jìn)行。另外，當(dāng)上述用于化學(xué)還原的酸為液體時(shí)，也可以將它們用作溶劑。此外，用于催化還原的適合溶劑可以是上述的溶劑，及其它常規(guī)溶劑諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等或它們的混合物。
這種還原的反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法2化合物(I)或其鹽可通過(guò)化合物(II)或其鹽與化合物(III)的反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(II)的鹽可與化合物(I)的相同。
所述反應(yīng)可在常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和二氯甲烷、它們的混合物或任何不負(fù)面影響所述反應(yīng)的其它有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
這種反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，諸如堿金屬(如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬烷氧化物(如甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等)、堿金屬鏈烷酸(如乙酸鈉等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二異丙基氨基化鋰、堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)、偶氮二羧酸二(低級(jí))烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等。
所述反應(yīng)優(yōu)選在常規(guī)的縮合劑存在下進(jìn)行，諸如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉基乙基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺；N，N′-二乙基碳二亞胺；N，N′-二異丙基碳二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；N，N′-羰基二-(2-甲基咪唑)；1，5-亞戊基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；二苯基乙烯酮-N-環(huán)己基亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯氧基磷酰疊氮；亞硫酰氯；草酰氯；鹵代甲酸低級(jí)烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯)；三苯膦；四(三苯膦)合鈀(O)；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；氫氧化2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓分子內(nèi)鹽；1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；1-羥基苯并三唑；或通過(guò)N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯或草酰氯反應(yīng)制備的所謂的Vilsmeier試劑。反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)可在加溫到加熱下進(jìn)行。
方法3化合物(I-d)或其鹽可通過(guò)化合物(I-c)或其鹽與化合物(IV)的反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-c)和(I-d)的鹽可與化合物(I)的相同。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法4化合物(I-f)或其鹽可通過(guò)化合物(I-e)或其鹽與化合物(V)的反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-e)和(I-f)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，諸如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬烷氧化物(如甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等)、堿金屬鏈烷酸(如乙酸鈉等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二異丙基氨基化鋰、堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)、偶氮二羧酸二(低級(jí))烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法5化合物(I-h)或其鹽可通過(guò)將化合物(I-g)或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的去除反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-g)和(I-h)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可通過(guò)與方法1基本上相同的方式進(jìn)行。
方法6化合物(I-i)或其鹽，與化合物(VII)。
適合的化合物(I-i)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可通過(guò)與方法2基本上相同的方式進(jìn)行。
方法7化合物(I-k)或其鹽可通過(guò)將化合物(I-j)或其鹽進(jìn)行羥基保護(hù)基的去除反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-j)和(I-k)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可通過(guò)與方法1基本上相同的方式進(jìn)行。
方法8化合物(I-1)或其鹽可通過(guò)化合物(II)或其鹽與任選取代的低級(jí)炔烴反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-1)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可在適合的縮合劑諸如二氯二(三苯膦)合鈀(II)、乙酸鈀(II)、三苯膦、三鄰甲苯膦、碘化銅等存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，諸如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬烷氧化物(如甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等)、堿金屬鏈烷酸(如乙酸鈉等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二異丙基氨基化鋰、堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)、偶氮二羧酸二(低級(jí))烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法9化合物(I-m)或其鹽可通過(guò)化合物(II)或其鹽與任選取代的烯烴反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-m)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可在適合的縮合劑諸如二氯二(三苯膦)合鈀(II)、乙酸鈀(II)、三苯膦、三鄰甲苯膦、碘化銅等存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，諸如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬烷氧化物(如甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等)、堿金屬鏈烷酸(如乙酸鈉等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二異丙基氨基化鋰、堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)、偶氮二羧酸二(低級(jí))烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法10化合物(I-n)或其鹽可通過(guò)化合物(II)或其鹽與化合物(VIII)的反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-n)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
該反應(yīng)可在適合的縮合劑諸如二氯二(三苯膦)合鈀(II)、乙酸鈀(II)、三苯膦、三鄰甲苯膦、碘化銅等存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)可在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行，諸如堿金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣等)、堿金屬氫化物(如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(如氫化鈣等)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬烷氧化物(如甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等)、堿金屬鏈烷酸(如乙酸鈉等)、三烷基胺(如三乙胺等)、吡啶化合物(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、喹啉、二異丙基氨基化鋰、堿金屬鹵化物(例如碘化鈉、碘化鉀等)、堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀等)、偶氮二羧酸二(低級(jí))烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)等。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法11化合物(I-o)或其鹽可通過(guò)化合物(I-h)或其鹽與低級(jí)鏈烷酸酐的反應(yīng)來(lái)制備。
適合的化合物(I-o)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
所述反應(yīng)通常在不負(fù)面影響所述反應(yīng)的常規(guī)溶劑諸如水、丙酮、二氯甲烷、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氫呋喃、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等或它們的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，所述反應(yīng)通常在從冷卻到加熱下進(jìn)行。
方法12化合物(I-p)或其鹽可通過(guò)將化合物(I-h)或其鹽烷基化來(lái)制備。
適合的化合物(I-p)的鹽可與化合物(I)的那些相同。
這種烷基化反應(yīng)可包括將氨基部分轉(zhuǎn)變成一或二(低級(jí))烷基氨基部分的常規(guī)烷基化反應(yīng)和/或氨基的烷基化反應(yīng)，諸如在下面制備和/或?qū)嵤├兴龅耐榛磻?yīng)或其類似方式。
方法13化合物(I-b)或其鹽可通過(guò)氧化化合物(IX)或其鹽來(lái)制備。
這種氧化反應(yīng)可包括將甲?；糠洲D(zhuǎn)變成羧基部分的常規(guī)氧化反應(yīng)和/或甲?；糠值难趸磻?yīng)，諸如在下面制備和/或?qū)嵤├兴龅难趸磻?yīng)或類似方式。
上面獲得的化合物可通過(guò)常規(guī)方法分離和純化，諸如粉碎、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等。
目標(biāo)化合物可以常規(guī)方式轉(zhuǎn)變成其鹽。
應(yīng)指出目標(biāo)化合物可包括由于不對(duì)稱碳原子產(chǎn)生的一種或多種立體異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體，并且所有這種異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于上述方法的原料化合物可按照下面的制備部分或通過(guò)常規(guī)方法制備。
本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的在本說(shuō)明書(shū)的描述中使用的各種定義的適合實(shí)例和示例說(shuō)明如下。
除非特別指出，否則術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指最多6個(gè)碳原子，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子。
適合的“任選取代的苯基”可包括任選被下面基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基(如4-正丙基苯基、4-正丁基苯基、4-正戊基苯基)，氨基(如4-氮基苯基)，低級(jí)烷基脲基(例如4-正丙基脲基苯基)，羥基(如4-羥基苯基)，低級(jí)烷氧基(如4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-正戊氧基苯基)，低級(jí)環(huán)烷基(如4-環(huán)己基苯基)，苯基(低級(jí))烷氧基(如4-芐氧基苯基)，雜環(huán)(低級(jí))烷氧基諸如噁唑基(低級(jí))烷氧基(如4-(5-噁唑基甲氧基)苯基)，低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí))烯基(如4-(2-甲基氨基甲?；蚁┗?苯基)，雜環(huán)(低級(jí))烯基諸如噁唑基(低級(jí))烯基(如4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)，雜環(huán)-羰基氨基諸如噁唑基羰基氨基(如4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)，噁唑基(例如4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基)
其任選被低級(jí)烷基取代(例如4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基)，異噁唑基(例如4-(5-異噁唑基)苯基)，任選被低級(jí)烷基取代的噁二唑基(例如4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)，噻唑基(例如4-(2-或4-噻唑基)苯基)其任選被低級(jí)烷基取代(例如2-甲基-4-噻唑基苯基)，吡啶基(例如4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基)，任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基(例如4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基)，吡嗪基(例如4-(2-吡嗪基)苯基)，嘧啶基(如2-(5-嘧啶基)苯基)，任選被苯基取代的四唑基(如4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)，噻吩基(如4-(2-或3-噻吩基)苯基)，苯基(如4-苯基苯基)，低級(jí)烷氧基苯基(如4-(4-甲氧基苯基)苯基、4-(4-乙氧基苯基)苯基)，低級(jí)烷基苯基(如4-(2-或3-或4-甲基苯基)苯基、4-(4-乙基苯基)苯基、4-(4-丁基苯基)苯基)，低級(jí)烷硫基苯基(如4-(4-甲硫基苯基)苯基)，氰基苯基(如4-(3-或4-氰基苯基)苯基)，低級(jí)烷酰基苯基(如4-(4-乙?；交?苯基)，鹵代苯基(如4-(4-氯苯基)苯基，4-(4-氟苯基)苯基)，三鹵代(低級(jí))烷基苯基(如4-(4-三氟甲基苯基)苯基)，三鹵代(低級(jí))烷?；交?如4-(4-三氟乙酰基苯基)苯基)，氨基苯基(如4-(4-氨基苯基)苯基)，單或雙(低級(jí))烷基氨基苯基(如4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)，低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基(如4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)，低級(jí)烷?；被交?如4-(4-乙?；被交?苯基)，低級(jí)烷基磺?；被交?如4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基)，
低級(jí)烷基脲基苯基(如(4-(4-乙基脲基苯基)苯基)，氨基甲?；交?如4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基)，單或雙(低級(jí))烷基氨基甲酰基苯基(如4-(4-甲基氨基甲?；交?苯基、4-(4-二甲基氨基甲酰基苯基)苯基)，低級(jí)烷基磺?；被柞；交?如4-(4-甲基磺?；被柞；交?苯基)，低級(jí)烷氧基羰基苯基(如4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基)，低級(jí)烷基氨基磺?；交?如4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯基)，羥基苯基(如4-(4-羥基苯基)苯基)，羥基(低級(jí))烷基苯基(如4-(4-羥基甲基苯基)苯基)，和雜環(huán)-苯基諸如噁唑基苯基(如4-(4-(5-噁唑基)苯基)苯基)。
R6的“適合取代基”的優(yōu)選例子可包括與“任選取代的苯基”中提及的相同基團(tuán)。
適合的“任選取代的萘基”可包括任選被下面基團(tuán)取代的萘基(例如2-萘基)羥基(如6-羥基-2-萘基)，低級(jí)烷氧基(如6-甲氧基-2-萘基，6-乙氧基-2-萘基)，低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基(如6-甲氧基甲氧基-2-萘基)，氰基(如6-氰基-2-萘基)，低級(jí)烷酰基(如6-甲?；?2-萘基)，低級(jí)烷氧基羰基(如6-甲氧基羰基-2-萘基)，低級(jí)烷基氨基甲酰基(如6-甲基氨基甲?；?2-萘基)，和雜環(huán)基諸如噁唑基(如6-(5-噁唑基)-2-萘基)。
適合的“任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基”可包括苯并呋喃基(如2-或5-苯并呋喃基)，二氫苯并呋喃基(如2，3-二氫-5-苯并呋喃基)，二氧代二氫化茚基(如1，3-二氧代二氫化茚-5-基)，
苯并噻吩基(如2-或3-或5-苯并噻吩基)，任選被低級(jí)烷基取代的苯并噻吩基(如5-甲基-2-苯并噻吩基)，任選被低級(jí)烷氧基取代的苯并噻吩基(如5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基)和任選被鹵素取代的苯并噻吩基(如5-或6-氟-2-苯并噻吩基)，喹啉基(如3-或6-喹啉基)，任選被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫吲哚基(如1-甲基-2-氧代-2，3-二氫吲哚-5-基)，苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基)，二氫苯并噻唑基(如3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑-5-基)。
適合的“任選取代的低級(jí)烯基”可包括任選被C6-C10芳基如苯基或萘基取代的低級(jí)烯基(如2-苯基乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基)，而C6-C10芳基又任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基(如2-(4-甲基苯基)乙烯基)，鹵素(如2-(4-氯苯基)乙烯基，2-(4-氟苯基)乙烯基)，羥基(如2-(4-羥基苯基)乙烯基)，低級(jí)烷氧基羰氧基(如2-(4-(叔丁氧基羰氧基)苯基)乙烯基)，低級(jí)烷氧基(如2-(4-甲氧基苯基)乙烯基)，和低級(jí)烷氧基羰氧基(如2-(4-叔丁氧基羰氧基苯基)乙烯基)。
適合的“任選取代的低級(jí)炔基”可包括任選被C6-C10芳基如苯基或萘基取代的低級(jí)炔基(如1-戊炔基)(如苯基乙炔基)，而C6-C10芳基又任選被下面的基團(tuán)取代低級(jí)烷基(如4-甲基苯基乙炔基)，低級(jí)烷氧基(如4-甲氧基苯基乙炔基，4-乙氧基苯基乙炔基)，鹵素(如4-氯苯基乙炔基)，氰基(如4-氰基苯基乙炔基)，和雜環(huán)基諸如噁唑基(如4-(噁唑-5-基)苯基乙炔基)。
適合的“低級(jí)烷基”可包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，對(duì)R1最優(yōu)選正丙基、正丁基和正戊基。
適合的“芳基”可包括具有6-10個(gè)碳原子的芳基諸如苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基等，最優(yōu)選苯基和萘基。
適合的“低級(jí)烷基脲基”是指被上述低級(jí)烷基取代的脲基，如甲基脲基、乙基脲基、丙基脲基、異丙基脲基、丁基脲基、異丁基脲基、叔丁基脲基、戊基脲基、己基脲基等，對(duì)R1最優(yōu)選正丙基脲基。
適合的“低級(jí)烷氧基”可包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，對(duì)于R1最優(yōu)選乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和正戊氧基。
適合的“雜環(huán)(低級(jí))烷氧基”可包括被雜環(huán)基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基諸如噁唑基(低級(jí))烷氧基，最優(yōu)選5-噁唑基甲氧基。
適合的“低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí))烯基”可包括被低級(jí)烷基氨基甲酰基取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例子有甲基氨基甲?；蚁┗?、乙基氨基甲?；蚁┗⒁一被柞；┗?、甲基氨基甲?；∠┗?、甲基氨基甲酰基戊烯基等，最優(yōu)選2-甲基氨基甲酰基乙烯基等。
適合的“低級(jí)烯基”可包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等，最優(yōu)選乙烯基等。
適合的“低級(jí)炔基”可包括具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等，最優(yōu)選乙炔基和1-戊炔基。
適合的“取代芳基”可包括被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵基、氰基和雜環(huán)(如噁唑基)取代的C6-C10芳基，例子有低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代苯基、氰基苯基、噁唑基苯基等，最優(yōu)選4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-(噁唑-5-基)苯基。
適合的“低級(jí)烷基氨基甲酰基”可包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基氨基甲?；?，例子有甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲酰基、異丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲?；?、己基氨基甲?；龋顑?yōu)選甲基氨基甲?；?。
適合的“雜環(huán)(低級(jí))烯基”可包括被雜環(huán)基取代的如上所述的低級(jí)烯基，諸如噁唑基(低級(jí))烯基，最優(yōu)選2-(噁唑-5-基)乙烯基。
適合的“雜環(huán)-羰基氨基”可包括被雜環(huán)-羰基取代的氨基諸如噁唑基羰基氨基，最優(yōu)選噁唑-5-基羰基氨基。
適合的“苯基(低級(jí))烷氧基”是指被苯基取代的上述低級(jí)烷氧基，例子有芐氧基、苯基乙氧基、苯基丙氧基、苯基異丙氧基、苯基丁氧基、苯基異丁氧基、苯基叔丁氧基、苯基戊氧基、苯基叔戊氧基、苯基己氧基等，對(duì)R1來(lái)說(shuō)最優(yōu)選芐氧基。
適合的“低級(jí)環(huán)烷基”可包括C3-C6環(huán)烷基諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基氨基甲?；龋瑢?duì)R1來(lái)說(shuō)最優(yōu)選環(huán)己基。
適合的“低級(jí)烷氧基苯基”是指被上述低級(jí)烷氧基取代的苯基，例子有甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、異丙氧基苯基、丁氧基苯基、異丁氧基苯基、叔丁氧基苯基、戊氧基苯基、叔戊氧基苯基、己氧基苯基等，對(duì)R1來(lái)說(shuō)最優(yōu)選甲氧基苯基和乙氧基苯基。
適合的“低級(jí)烷基苯基”可包括甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基等，最優(yōu)選4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丁基苯基。
適合的“低級(jí)烷硫基苯基”可包括甲硫基苯基、乙硫基苯基、丙硫基苯基、丁硫基苯基等，最優(yōu)選4-甲硫基苯基。
適合的“低級(jí)烷?；交笨砂柞；交⒁阴；交⒈；交?、丁?；交?，最優(yōu)選4-乙?；交?。
適合的“鹵代苯基”可包括氯苯基、氟苯基、溴代苯基、碘代苯基等，最優(yōu)選4-氯苯基、4-氟苯基。
適合的“三鹵代(低級(jí))烷基苯基”可包括被三鹵代低級(jí)烷基諸如三氟甲基、三氟乙基等取代的苯基，最優(yōu)選4-三氟甲基苯基。
適合的“三鹵代(低級(jí))烷?；交笨砂ū蝗u代低級(jí)烷?；T如三氟乙?；⑷一热〈谋交?，最優(yōu)選4-三氟乙?；交?。
適合的“一或二(低級(jí))烷基氨基苯基”可包括被一或二(低級(jí))烷基氨基諸如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等取代的苯基，最優(yōu)選4-二甲基氨基苯基。
適合的“雜環(huán)-苯基”可包括被雜環(huán)基取代的苯基諸如噁唑基苯基，最優(yōu)選4-(5-噁唑基)苯基。
“被雜環(huán)基取代的萘基”的優(yōu)選例子可包括噁唑基萘基等，最優(yōu)選6-(5-噁唑基)-2-萘基。
適合的“雜環(huán)基”可包括含有至少一個(gè)雜原子如氧原子、硫原子、氮原子等的飽和或不飽和的3-8元單環(huán)雜環(huán)基或7-13元雙環(huán)雜環(huán)基。
“單環(huán)雜環(huán)基”的適合例子可包括(1)含1到4個(gè)氮原子的3到8元(更優(yōu)選5或6元)不飽和雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)，等；(2)含1到4個(gè)氮原子的飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；(3)含1或2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；(4)含1或2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如嗎啉基、悉尼酮基等；(5)含1或2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基，等；(6)含1或2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑烷基等；(7)含1或2個(gè)硫原子的不飽和的3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻吩基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二硫酮基(dihydrodithionyl)等；(8)含一個(gè)氧原子的不飽和3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如呋喃基等；(9)含一個(gè)氧原子的飽和3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如四氫呋喃、四氫吡喃等；(10)含一個(gè)氧原子和1或2個(gè)硫原子的不飽和3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如二氫氧硫雜環(huán)己二烯基等。
“雙環(huán)雜環(huán)基”的適合例子可包括(11)含1到5個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)7到13元(優(yōu)選9或10元)雜環(huán)基，例如吲哚基、二氫吲哚基、異氮茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基(如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)、二氫三唑并噠嗪基等；(12)含1或2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)7到13元(優(yōu)選9或10元)雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；(13)含1或2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)7到13元(優(yōu)選9或10元)雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；(14)含1或2個(gè)氧原子的不飽和雙環(huán)7到13元(優(yōu)選9或10元)雜環(huán)基，例如苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(二氧雜二氫化茚)等；(15)含1或2個(gè)硫原子的不飽和取環(huán)7到13元(優(yōu)選9或10元)雜環(huán)基，例如苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基等。
這些雜環(huán)基可被適合的取代基諸如低級(jí)烷基、氧代基、低級(jí)烷氧基、鹵素、苯基等取代。
這樣定義的雜環(huán)基的更優(yōu)選例子有(1)含1到4個(gè)氮原子的不飽和的5或6元雜單環(huán)基，(3)含1或2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和5或6元雜單環(huán)基，(5)含1或2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，(7)含1或2個(gè)硫原子的不飽和3到8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，(11)含1到5個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)9或10元雜環(huán)基，(12)含1或2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)9或10元雜環(huán)基，(13)含1或2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和雙環(huán)9或10元雜環(huán)基，(14)含1或2個(gè)氧原子的不飽和雙環(huán)9或10元雜環(huán)基，(15)含1或2個(gè)硫原子的不飽和雙環(huán)9或10元雜環(huán)基等；其中這些雜環(huán)基可被低級(jí)烷基、氧代基、低級(jí)烷氧基、鹵素和苯基取代；并且最優(yōu)選的可以是(1)吡唑基(例如5-吡唑基)、低級(jí)烷基吡唑基(如1-甲基吡唑-5-基)、吡啶基(如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基(如5-嘧啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、四唑基、苯基四唑基(如2-苯基-2H-四唑-5-基)；(3)噁唑基(如2-或4-或5-噁唑基)、低級(jí)烷基噁唑基(如2-或4-甲基-5-噁唑基)、異噁唑基(如5-異噁唑基)、噁二唑基、低級(jí)烷基噁二唑基(如5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)；(5)噻唑基(如2-或4-噻唑基)、低級(jí)烷基噻唑基(如2-甲基噻唑-4-基)；(7)噻吩基(如2-或3-噻吩基)；(11)吲哚基、二氫吲哚基、被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫吲哚基(如1-甲基-2-氧代-2，3-二氫吲哚-5-基)、喹啉基(如3-或6-喹啉基)；(12)苯并噁唑基(如苯并噁唑-2-基)；(13)二氫苯并噻唑基、被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫苯并噻唑基(如3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑-5-基)；(14)苯并呋喃基(如2-或5-苯并呋喃基)、二氫苯并呋喃基(如2，3-二氫-5-苯并呋喃基)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(如1，3-二氧雜二氫茚-5-基)；(15)苯并噻吩基(如2-或3-或5-苯并噻吩基)、低級(jí)烷基苯并噻吩基(如5-甲基-2-苯并噻吩基)、低級(jí)烷氧基苯并噻吩基(如5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基)、鹵代苯并噻吩基(如5-或6-氟2-苯并噻吩基)。
適合的“被護(hù)羧基”包括酯化羧基，其中“酯化羧基”如下定義。
酯化羧基的酯部分的適合例子有低級(jí)烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯等)，其可具有至少一個(gè)適合的取代基。取代的低級(jí)烷基酯的例子有低級(jí)烷酰氧基(低級(jí))烷基酯[如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、1-(或2-)乙酰氧基乙酯、1-(或2-或3-)乙酰氧基丙酯、1-(或2-或3-或4-)乙酰氧基丁酯、1-(或2-)丙酰氧基乙酯、1-(或2-或3-)丙酰氧基丙酯、1-(或2-)丁酰氧基乙酯、1-(或2-)異丁酰氧基乙酯、1-(或2-)新戊酰氧基乙酯、1-(或2-)己酰氧基乙酯、異丁酰氧基甲酯、2-乙基丁酰氧基甲酯、3，3-二甲基丁酰氧基甲酯、1-(或2-)戊酰氧基乙酯等]、低級(jí)烷烴磺?；?低級(jí))烷基酯(如2-甲磺酰基乙酯等)、一(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)；三甲基甲硅烷基(低級(jí))烷基酯(如2-三甲基甲硅烷基乙酯等)；低級(jí)烷氧基羰氧基(低級(jí))烷基酯[如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基甲酯、丙氧基羰氧基甲酯、叔丁氧基羰氧基甲酯、1-(或2-)甲氧基羰氧基乙酯、1-(或2-)乙氧基羰氧基乙酯、1-(或2-)異丙氧基羰氧基乙酯等]、苯并[c]呋喃酮亞基(低級(jí))烷基酯、(5-低級(jí)烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)(低級(jí))烷基酯[如(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙酯等]；低級(jí)烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)；低級(jí)炔基酯(例如乙炔基酯、丙炔基酯等)；可具有至少一個(gè)適合取代基的芳(低級(jí))烷基酯(如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、二(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基芐基酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等)；可具有至少一個(gè)適合取代基的芳基酯(如苯酯、4-氯苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、2，4，6-三甲苯基酯、枯烯基酯等)；2-苯并[c]呋喃酮基酯等。
這里定義的被護(hù)羧基的更優(yōu)選例子可以是三甲基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基羰基和低級(jí)烷氧基苯基(低級(jí))烷氧基羰基，并且最優(yōu)選的是2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和對(duì)甲氧基芐氧基羰基。
適合的“離去基團(tuán)”可包括鹵素(如氯、溴、氟、碘等)、酰氧基如磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)、烷氧基(如叔丁氧基等)、芳烷氧基(如芐氧基等)等，優(yōu)選鹵素，最優(yōu)選溴和碘。
優(yōu)選化合物(I)的實(shí)例為(1)下式的化合物或其鹽 其中R1為被下列基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基(如丁基、戊基等)、氨基、低級(jí)烷基脲基(如丙基脲基等)、羥基、低級(jí)烷氧基(如丙氧基等)、低級(jí)環(huán)烷基(如環(huán)己基等)、苯基(低級(jí))烷氧基(如芐氧基等)、噁唑基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基(如乙氧基苯基等)和氰基苯基；萘基；或雙環(huán)雜環(huán)基(如喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基等)，且R2為羧基或被護(hù)羧基(如三甲基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基等)；優(yōu)選(2)上面(1)的化合物或其鹽，其中R1為低級(jí)烷基苯基(如丁基苯基、戊基苯基等)、氨基苯基、低級(jí)烷基脲基苯基(如丙基脲基苯基等)、羥基苯基、低級(jí)烷氧基苯基(如丙氧基苯基等)、低級(jí)環(huán)烷基苯基(如環(huán)己基苯基等)、苯基(低級(jí))烷氧基苯基(如芐氧基苯基等)、噁唑基苯基、聯(lián)苯基、低級(jí)烷氧基聯(lián)苯基(如乙氧基聯(lián)苯基等)、氰基聯(lián)苯基、萘基或雙環(huán)雜環(huán)基(如喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基等)，且R2為羧基或被護(hù)羧基(如三甲基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基等)；更優(yōu)選(3)上面(2)的化合物，其中R1為丁基苯基(如4-丁基苯基等)、戊基苯基(如4-正戊基苯基等)、丙基脲基苯基(如3-(正丙基脲基)苯基等)、丙氧基苯基(如3-丙氧基苯基等)、環(huán)己基苯基(如4-環(huán)己基苯基等)、芐氧基苯基(如4-芐氧基苯基等)、噁唑基苯基(如4-(1，3-噁唑-2-(或4-或5-)基)苯基等)、聯(lián)苯基(如4-聯(lián)苯基等)、乙氧基聯(lián)苯基(如4′-乙氧基-4-聯(lián)苯基等)、氰基聯(lián)苯基(如4′-氰基-4-聯(lián)苯基等)、萘基(如2-萘基等)、喹啉基(如3-(或4-)喹啉基等)、苯并呋喃基(如苯并呋喃-2-(或5-)基等)、二氫苯并呋喃基(如2，3-二氫苯并呋喃-5-基等)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(如1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基等)或苯并噻吩基(如苯并噻吩-2-基等)，且R2為羧基；并且其它優(yōu)選的例子有(4)如權(quán)利要求書(shū)中所述的化合物。
其中R2為羧基的本發(fā)明化合物(I)可特別用于治療炎性呼吸疾病。
MMP的抑制活性可通過(guò)如下所述的常規(guī)試驗(yàn)方法測(cè)定。
試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法1人MMP-1的抑制活性由用白介素-1β(1ng/ml)刺激的人皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基制備人膠原酶。通過(guò)在37℃與胰蛋白酶(200μg/ml)一起溫育60分鐘激活潛伏膠原酶，并通過(guò)加入大豆胰蛋白酶抑制劑(800μg/ml)停止反應(yīng)。用FITC-標(biāo)記的小牛皮I型膠原測(cè)定膠原酶活性。在37℃，將FITC-膠原(2.5mg/ml)與活化的膠原酶和受試化合物一起在50mM Tris緩沖液(含5mM CaCl2、200mM NaCl和0.02％NaN3，pH7.5)中溫育120分鐘。通過(guò)加入等體積的70％乙醇-200mM Tris緩沖液(pH 9.5)停止酶反應(yīng)，然后將反應(yīng)混合物離心，通過(guò)在495nm(激發(fā))和520nm(發(fā)射)測(cè)量上清液的熒光強(qiáng)度評(píng)估膠原酶活性。
試驗(yàn)方法2人MMP-9的抑制活性使用商品試劑盒(Yagai，日本)測(cè)量受試化合物對(duì)人體MMP-9的抑制活性。通過(guò)監(jiān)測(cè)在42℃溫育4小時(shí)后FITC-標(biāo)記牛IV型膠原的降解測(cè)定膠降解活性。通過(guò)在495nm(激發(fā))和520nm(發(fā)射)測(cè)量熒光強(qiáng)度評(píng)估降解膠原的量。
試驗(yàn)方法3人MMP-13的抑制活性使用裝有截?cái)嘈问降娜酥亟MMMP-13和熒光肽底物的商品試劑盒(Chondrex，美國(guó))分析受試化合物對(duì)人體MMP-13的抑制潛力。通過(guò)監(jiān)測(cè)在35℃溫育1小時(shí)后熒光肽底物的降解測(cè)定人MMP-13的活性，并通過(guò)在495nm(激發(fā))和520nm(發(fā)射)測(cè)量降解肽底物的熒光強(qiáng)度評(píng)估人體MMP-13的活性。
試驗(yàn)方法4人MMP-8的抑制活性使用裝有重組人pro-MMP-8和作為底物的FITC標(biāo)記無(wú)端肽可溶性牛I型膠原的商品試劑盒(Chondrex，美國(guó))分析受試化合物對(duì)人MMP-8的抑制潛力。通過(guò)與汞化合物和蛋白酶一起在35℃順序溫育1小時(shí)激活重組人pro-MMP-8。將含有活化MMP-8、底物和受試化合物的反應(yīng)混合物在35℃溫育2小時(shí)。通過(guò)加入停止溶液(鄰二氮雜菲)停止酶反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物離心，并通過(guò)在490nm(激發(fā))和520nm(發(fā)射)測(cè)量上清液的熒光強(qiáng)度評(píng)估MMP-8的活性。
試驗(yàn)方法5對(duì)小鼠由脂多糖(LPS)引起的肺損傷的影響將小鼠麻醉并經(jīng)氣管注入LPS溶液。24小時(shí)后，將小鼠殺死并經(jīng)氣管插管重復(fù)三次支氣管肺泡灌洗(BAL)。將BAL液冷凍-融化并超聲處理成包括紅細(xì)胞的溶解細(xì)胞。通過(guò)測(cè)量作為肺損傷指標(biāo)的406nm光密度測(cè)定細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的血紅蛋白含量。用牛血紅蛋白作成標(biāo)準(zhǔn)曲線。受試化合物或載體經(jīng)口服(p.o)給藥4次，LPS注入前24、16和1小時(shí)加上注入后7小時(shí)。
對(duì)于治療目的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以藥物制劑的形式使用，該藥物制劑含有與藥學(xué)上可接受的載體如適于經(jīng)口、胃腸外或外部給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑相混合的作為活性成分的一種所述化合物。所述藥物制劑可以是膠囊、片劑、糖衣丸、顆粒劑、溶液、混懸劑、乳狀液、舌下片、栓劑、軟膏等。如果需要，在這些制劑中可包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑及其它常用的添加劑。
雖然所述化合物的劑量根據(jù)患者年齡和癥狀不同而不同，但對(duì)于治療MMP或TNFα-介導(dǎo)疾病來(lái)說(shuō)，在靜脈內(nèi)給藥的情況下，通常為每kg人體重0.01-100mg活性成分的日劑量，在肌內(nèi)給藥的情況下，每kg人體重的日劑量通常為0.05-100mg，而在口服給藥情況下，日劑量通常為每kg人體重0.1-100mg。
為了說(shuō)明本發(fā)明化合物的有用性，在下面給出了所述化合物的代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
MMP的抑制活性1.試驗(yàn)方法如上所述測(cè)定人體MMP-9的抑制活性。
2.受試化合物實(shí)施例3、35、51、97和179的化合物。
3.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果顯示于下表中。

為了詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，提供了下面的制備和實(shí)施例。
制備1在氮?dú)鈿夥障?、?水浴中，向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(2.0g)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.62ml)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(69mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳亞胺(WSCD)鹽酸鹽(1.41g)。30分鐘后，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。攪拌8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)用己烷-乙酸乙酯＝5-1、4-1、3-1和2-1洗脫的快速硅膠柱層析(硅膠，200ml)，得到2.66g無(wú)色膠狀的[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯。
NMR(CDCl3，δ)0.01(9H，s)，0.75-0.89(2H，m)，1.72-2.24(4H，m)，2.62-2.81(2H，m)，2.99-3.18(3H，m)，3.34(1H，d，J＝15Hz)，3.95-4.09(2H，m)，6.96-7.06(2H，m)
制備2-1)在環(huán)境溫度下，向4-溴苯基硼酸(600mg)和4-溴芐腈(1.63g)在二噁烷(12ml)中的混合物中加入二氯二(三苯膦)合鈀(II)(63mg)和2M碳酸鈉(12ml)。將混合物在80℃加熱12小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物濃縮到約1/4體積。向其中加入氯仿和水。分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)以己烷-氯仿＝5-1作為洗脫液的快速硅膠層析(硅膠，100ml)純化，接著用異丙醚研磨而得到無(wú)色固體形式的4-溴-4′-氰基聯(lián)苯(452mg)。
NMR(CDCl3，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.56-7.70(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)制備2-2)在氮?dú)鈿夥?、環(huán)境溫度下，向乙酸鉀(175mg)的二噁烷(1ml)懸浮液中加入4-溴-4′-氰基聯(lián)苯(115mg)、二硼酸二(頻哪醇酯)[bis(pinacolato)diborane](113mg)和二氯二(三苯膦)合鈀(II)(9mg)。將混合物在80℃加熱16小時(shí)，得到粗制4′-氰基-4-聯(lián)苯基硼酸頻哪醇環(huán)酯，將其不經(jīng)純化直接用于下一反應(yīng)。
制備3-1)以與制備2-1)類似的方式，用4-乙氧基苯基硼酸獲得4-溴-4′-乙氧基聯(lián)苯(800mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.35(3H，t，J＝8Hz)，4.06(2H，q，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.54-7.64(6H，m)制備3-2)以與制備2-2)類似的方式，用4-溴-4′-乙氧基聯(lián)苯(123mg)獲得4′-乙氧基-4-聯(lián)苯基硼酸頻哪醇環(huán)酯。
以與制備2-2)類似的方式獲得下面的化合物。
制備4-1苯并呋喃-5-硼酸頻哪醇環(huán)酯制備4-2)萘-2-硼酸頻哪醇環(huán)酯制備4-3)4-(2-噁唑基)苯硼酸頻哪醇環(huán)酯制備4-4)4-(5-噁唑基)苯硼酸頻哪醇環(huán)酯制備54-(2-噁唑基)苯硼酸頻哪醇環(huán)酯制備62，3-二氫苯并呋喃-5-硼酸頻哪醇環(huán)酯制備7-1)在冰-水冷卻下，向4-溴苯酚(5.09g)和碳酸鉀(6.10g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入芐基溴(5.18g)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，并在60℃下攪拌1小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)而得到1-芐氧基-4-溴苯無(wú)色無(wú)定形粉末(7.0g)。
NMR(CDCl3，δ)5.03(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8Hz)，7.29-7.46(7H，m)制備7-2)在干冰-丙酮冷卻下，向1-芐氧基-4-溴苯(5.00g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入1.5N正丁基鋰-己烷溶液(14ml)，并將混合物在-60℃攪拌0.5小時(shí)。在-60℃加入硼酸三異丙酯(4.65g)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入0.3N鹽酸(50ml)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)眉和檠心ザ玫?-芐氧基苯硼酸無(wú)色無(wú)定形粉末(4.12g)。
NMR(DMSO-d6，δ)5.12(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.28-7.50(5H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，s)制備8以與制備2-2)類似的方式獲得喹啉-3-硼酸頻哪醇環(huán)酯。
制備9以與制備2-2)類似的方式獲得喹啉-6-硼酸頻哪醇環(huán)酯。
制備10在室溫下向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(5.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺縮二叔丁醇(11.5g)。在50℃攪拌過(guò)夜后，將混合物真空濃縮。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?100ml)中并將溶液用1M碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化而得到油狀的[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸叔丁酯(2.66g)。
將該產(chǎn)物立即用于下一步。
以與制備2-2)類似的方式獲得下面的化合物。將這些產(chǎn)物立即用于下一反應(yīng)。
制備114-(2-噻吩基)苯基硼酸頻哪醇酯制備12苯并噻吩-5-硼酸頻哪醇酯制備136-甲氧基羰基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備146-甲氧基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備156-甲酰基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備16-1)將2-溴-6-萘甲醛(1.41g)、對(duì)甲苯磺酰基甲胩(1.21g)和碳酸鉀(1.24g)在甲醇(14ml)中的混合物回流3小時(shí)(在氮?dú)鈿夥障?。冷卻后，將甲醇蒸發(fā)掉。殘?jiān)盟♂尣⒂靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C(jī)層用飽和氯化銨水溶液、水、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶4)洗脫而得到2-溴-6-(噁唑-5-基)萘(670g)無(wú)色晶體。
NMR(CDCl3，δ)7.48(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.73-7.84(3H，m)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，s)MS(m/z)274(M+)，276(M++2)，115(bp)以與制備2-2)類似的方式獲得下面的化合物。將這些產(chǎn)物立即用于下一步驟。
制備16-2)6-(噁唑-5-基)萘-2-硼酸頻哪醇酯制備176-羥基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備18苯并噻吩-3-硼酸頻哪醇酯制備196-氰基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備206-乙氧基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備211-甲基-2，3-二氫-2-氧代吲哚-5-硼酸頻哪醇酯制備226-甲氧基甲氧基萘-2-硼酸頻哪醇酯制備23在-78℃，向5-氟苯并噻吩(1g)的四氫呋喃(10)攪拌溶液中加入正丁基鋰(1.59M，5.8ml)，將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)，在0℃攪拌30分鐘。在-60℃加入硼酸三異丙酯(2.12ml)，并在-60℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)和在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液淬滅并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌。水層用12N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。固體物用乙酸乙酯和正己烷洗滌而得到5-氟苯并噻吩-2-硼酸(950mg)棕色結(jié)晶。
NMR(CDCl3，δ)4.74(2H，s)，7.15(1H，ddd，J＝7.5，7.5，2Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝7.5，4Hz)制備24以與制備2-2)類似的方式獲得6-(甲基氨基羰基)萘-2-硼酸頻哪醇酯。
制備25將溴苯甲酸甲酯(1g)、亞苯基二硼酸(phenylenebisboronicacid)(2.34g)、四(三苯膦)合鈀(107mg)和2M碳酸氫鈉水溶液(15ml)在1，4-二噁烷(15ml)中的混合物在80℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，將水(50ml)加入到該混合物中并過(guò)濾。將殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌。將濾液用鹽酸酸化到pH 2。收集沉淀物而得到4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基硼酸(672mg)固體物。
NMR(DMSO-d6，δ)3.34(3H，s)，7.73(4H，s)，8.02(4H，s)制備26-1)以與制備25類似的方式獲得N-甲基-4-(4-溴苯)苯磺酰胺。
NMR(CDCl3，δ)2.71(3H，d，J＝7Hz)，4.34(1H，q，J＝7Hz)，7.44-7.53(2H，m)，7.58-7.80(4H，m)，7.90-7.97(2H，m)制備26-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯硼酸頻哪醇酯。
制備27以與制備25類似的方式獲得4-(吡嗪-2-基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，d，J＝8Hz)，8.21(2H，s)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)，9.28(1H，s)制備28-1)以與制備37-1)類似的方式獲得5-(4-溴苯基)嘧啶。
NMR(CDCl3，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.93(2H，s)，9.23(1H，s)制備28-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(嘧啶-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。制備29-1)向4′-溴苯甲酰甲基溴(3.00g)的乙醇溶液中加入硫代乙酰胺(973mg)并將該混合物加熱回流4小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c溶液間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用氯仿和己烷(1∶2-1∶1)的混合物洗脫而得到4-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑無(wú)色粉末(2.44g)。
NMR(CDCl3，δ)2.77(3H，s)，7.31(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.76 (2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)254，256(M+H)制備29-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備30-1)在140℃下將4′-溴乙酰苯(2.00g)的二甲基甲酰胺縮二甲醇(60ml)溶液攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇(100∶1-20∶1)的混合物洗脫而得到1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮橙色粉末(2.30g)。
NMR(CDCl3，δ)2.87-3.05(3H，br)，3.05-3.27(3H，br)，5.66(1H，d，J＝15Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝15Hz)MS(m/z)254，256(M-H)制備30-2)向1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(2.43g)的甲醇(20ml)溶液加入鹽酸羥胺(997mg)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c溶液間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脫而得到5-(4-溴苯基)異噁唑淡黃色粉末(1.80g)。
NMR(CDCl3，δ)6.53(1H，d，J＝2Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)制備31以與制備2-2)類似的方式獲得4-(異噁唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備32-1)向乙酸鉈(III)(1.99g)的乙腈(160ml)溶液中加入三氟甲磺酸(3.39g)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。加入4′-溴乙酰苯(1.00g)并將混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)诼确潞退g分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脫。粗產(chǎn)物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-2-甲基噁唑無(wú)色粉末(953mg)。
NMR(CDCl3，δ)2.54(3H，s)，7.22(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)制備32-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備33-1)向1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(2.46g)的乙醇(25ml)溶液加入甲基肼(892mg)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌8小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和鹽水間分配。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脫。粗產(chǎn)物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-1-甲基吡唑黃色粉末(1.00g)。
NMR(CDCl3，δ)3.88(3H，s)，6.30(1H，d，J＝2Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.4 9(1H，d，J＝2Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)制備33-2)以與制備2-2)類似方式獲得4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備34-1)向4-溴苯甲醛(1.80g)和對(duì)甲苯磺?；纂?2.10g)的甲醇(20ml)溶液加入碳酸鉀(2.02g)并將混合物加熱回流5小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配。分離有機(jī)層，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脫。粗產(chǎn)物用己烷研磨而得到5-(4-溴苯基)-4-甲基噁唑淡棕色粉末(1.64g)。
NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)MS(m/z)238，240(M+H)制備34-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備35-1)向4-溴-2-甲基苯甲酸(4.00g)的四氫呋喃(40ml)溶液滴加2M硼烷二甲硫基醚絡(luò)合物溶液(18.6ml)并將混合物加熱回流2小時(shí)。加入1N鹽酸并將所述混合物加熱回流0.5小時(shí)，并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)而得到為黃色油的4-溴-2-甲基苯甲醇(4.02g)。
NMR(CDCl3，δ)1.63(1H，br)，2.32(3H，s)，4.63(2H，s)，7.18-7.37(3H，m)制備35-2)在干冰-丙酮冷卻下向草酰氯(2.09ml)的二氯甲烷(80ml)溶液滴加二甲基亞砜(3.69ml)并將混合物在-60℃攪拌15分鐘。向該溶液滴加4-溴-2-甲基苯甲醇(4.02g)并將混合物在-60℃攪拌1小時(shí)。分部分添加三乙胺(9.75ml)并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌2小時(shí)。將溶液用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(20∶1-10∶1)洗脫而得到4-溴-2-甲基苯甲醛無(wú)色油(3.66g)。
NMR(CDCl3，δ)2.66(3H，s)，7.46(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)， 0.22(1H，br)制備36-1)向4-溴-2-甲基苯甲醛(3.46g)和對(duì)甲苯磺?；纂?3.50g)的甲醇(50ml)溶液中加入碳酸鉀(3.60g)并將混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配。分離有機(jī)層，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶1)的混合物洗脫而得到5-(4-溴-2-甲基苯基)噁唑淡黃色粉末(3.48g)。
NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，7.26(1H，m)，7.36-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，s)制備36-2)以與制備2-2)類似的方式獲得3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備37-1)向4-氯苯基硼酸(5.00g)、1，4-二溴苯(15.1g)和二氯二(三苯膦)合鈀(II)(PdCl2PPh3)2(673mg)的1，4-二噁烷溶液加入2M碳酸氫鈉溶液(64ml)并將混合物在80℃攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，加入乙酸乙酯和水，將不溶物過(guò)濾掉。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷洗脫而得到4-溴-4′-氯聯(lián)苯無(wú)色粉末(3.12g)。
NMR(CDCl3，δ)7.36-7.52(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)制備37-2)在干冰-丙酮冷卻下，向4-溴-4′-氯聯(lián)苯(6.61g)的四氫呋喃(100ml)溶液滴加1.5M正丁基鋰己烷溶液(18ml)并將混合物在-60℃攪拌0.5小時(shí)。向該混合物滴加硼酸三異丙酯(7.41ml)并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。加入0.5N鹽酸，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。將殘?jiān)眉和檠心ィ玫?-(4-氯苯基)苯基硼酸無(wú)色粉末(4.00g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，s)制備38-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-乙基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.70(2H，q，J＝7Hz)，7.28(2H，m)，7.35-7.57(6H，m)制備38-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-乙基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.64(2H，q，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制備39-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-三氟甲基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.74(6H，m)制備39-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-三氟甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.92(4H，m)，8.16(2H，s)
制備40-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-甲硫基代聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.38-7.57(6H，m)制備40-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-甲硫基代苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.55-7.70(4H，m)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)制備41以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-乙?；交?苯基硼酸頻哪醇酯。
制備42以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-叔丁基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.61(4H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制備43-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-氟聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)7.06-7.16(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.45-7.58(4H，m)制備43-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-氟苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO6，δ)7.20-7.33(2H，m)，7.55-7.75(4H，m)，7.80-7.95(2H，m)，8.08(2H，br)
制備44-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-甲氧基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.43-7.54(4H，m)制備44-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-甲氧基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)3.80(3H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.56-7.67(4H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，br)制備45以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-羥苯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備46-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-三氟甲氧基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)7.22-7.30(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.47-7.57(4H，m)制備46-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，s)制備47-1)向次氯酸鈣(3.48g)的水(14mL)懸浮液中加入碳酸鉀(2.52g)和氫氧化鉀(838mg)在水(7ml)中的混合物并將不溶物濾除。在冰-水冷卻下向?yàn)V液加入4-(4-溴苯基)乙酰苯(2.00g)的1，4-二噁烷(20ml)溶液，將該混合物在0℃攪拌3小時(shí)。加入亞硫酸鈉(4.3g)后，將溶液用50％硫酸酸化。收集產(chǎn)生的粉末并用水、甲醇和乙醚洗滌，得到4-(4-溴苯基)苯甲酸無(wú)色粉末(1.93g)。
NMR(DMSO-d6，δ)7.70(4H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，13.04(1H，br)MS(m/z)275，277(M-H)制備47-2)在冰-水冷卻下，向4-(4-溴苯基)苯甲酸(600mg)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(504mg)和1-羥基苯并三唑(439mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入鹽酸甲胺(175mg)，將該混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。向混合物中加入水并收集形成的沉淀，用水洗滌而得到N-甲基-4-(4-溴苯基)苯甲酰胺無(wú)色粉末(543mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.80(3H，d，J＝7Hz)，7.66-7.74(4H，m)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.51(1H，br)制備48以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-甲基氨基甲?；交?苯基硼酸頻哪醇酯。
制備49-1)以與制備47-2)類似的方式獲得N，N-二甲基-4-(4-溴苯基)苯甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.68(4H，s)，7.73(2H，d，J＝8Hz)制備49-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-二甲基氨基甲?；交?苯基硼酸頻哪醇酯。
制備50-1)以與制備47-2)類似的方式獲得4-(4-溴苯基)苯甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)7.41(1H，br)，7.64-7.72(4H，m)，7.76(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，br)制備50-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-氨基甲?；交?苯基硼酸頻哪醇酯。
制備51-1)向4-(4-溴苯基)苯甲酸(600mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(456mg)并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。向混合物中加入甲磺酰胺(309mg)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(494mg)，就該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)靡颐蜒心ザ玫絅-(4-(4-溴苯基)苯甲?；?甲磺酰胺無(wú)色粉末(692mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.39(3H，s)，7.66-7.79(4H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，8.04(2H，d，J＝8Hz)，12.22(1H，br).
MS(m/z)352，354(M-H)制備51-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-甲基磺?；被驶交?苯基硼酸頻哪醇酯。
制備52-1)以與35-1)類似的方式獲得4-(4-溴苯基)苯甲醇。
NMR(CDCl3，δ)1.69(1H，t，J＝7Hz)，4.76(2H，d，J＝7Hz)，7.45(4H，m)，7.55(4H，m)制備52-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-羥甲基苯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備53-1)以與制備35-2)類似的方式獲得4-(4-溴苯基)苯甲醛。
NMR(CDCl3，δ)7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)，10.06(1H，s)制備53-2)以與制備36-1)類似的方式獲得5-(4-(4-溴苯基)苯基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)7.39(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.54-7.66(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s)制備54以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備55-1)向4-溴苯基苯甲酸(1.30g)的叔丁醇(20ml)溶液中加入三乙胺(0.937ml)和二苯基磷?；B氮化物(1.45ml)，將該混合物加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，加入乙酸乙酯和水。過(guò)濾掉不溶物，分離濾液的有機(jī)層，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，真空蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用氯仿和己烷(1∶2)的混合物洗脫，得到4-溴-4′-叔丁氧基羰基氨基聯(lián)苯無(wú)色粉末(1.35g)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.49(9H，s)，7.52-7.65(8H，m)，9.48(1H，s)制備55-2)以與制備2-2)類似的方式獲得4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備56-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-4′-甲基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)2.40(3H，s)，7.18-7.27(2H，m)，7.37-7.48(4H，m)，7.48-7.58(2H，m)制備56-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(4-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.35(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，t，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.07(2H，s)制備57-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-3′-甲基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)2.42(3H，s)，7.30-7.36(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)制備57-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(3-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.38(3H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，t，J＝8Hz)，7.45-7.53(2H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)
制備58-1)以與制備37-1)類似的方式獲得4-溴-2′-甲基聯(lián)苯。
NMR(CDCl3，δ)2.25(3H，s)，7.12-7.26(6H，m)，7.53(2H，d，J＝8Hz)制備58-2)以與制備37-2)類似的方式獲得4-(2-甲基苯基)苯基硼酸。
NMR(DMSO-d6，δ)2.23(3H，s)，7.17-7.33(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，s)制備59以與制備2-2)類似的方式獲得4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備60-1)在干冰-丙酮冷卻下，向(E)-4-溴肉桂酸乙酯(5.00g)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加1M氫化二異丁基鋁甲苯溶液(58.8ml)，將該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)眉和檠心ザ玫?E)-4-溴肉桂醇無(wú)色粉末(3.89g)。
NMR(CDCl3，δ)1.48(1H，br)，4.32(2H，m)，6.81-6.92(1H，dt，J＝7Hz，15Hz)，6.56(1H，d，J＝15Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)制備60-2)以與制備35-2)類似的方式獲得(E)-4-溴肉桂醛。
NMR(CDCl3，δ)6.66-6.76(1H，dd，J＝7Hz，15Hz)，7.42(1H，d，J＝15Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，9.71(1H，d，J＝7Hz)
制備60-3以與制備36-1)類似的方式獲得(E)-5-(2-(4-溴苯基)乙烯基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)6.91(1H，d，J＝15Hz)，7.04(1H，d，J＝15Hz)，7.08(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)MS(m/z)250，252(M+H)制備60-4以與制備2-2)類似的方式獲得(E)-4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備61-1)以與制備35-2)類似的方式獲得4-溴苯氧基乙醛。
NMR(CDCl3，δ)4.56(2H，s)，6.76-6.86(2H，m)，7.34-7.45(2H，m)，9.83(1H，s)制備61-2)以與制備36-1)類似的方式獲得5-(4-溴苯氧基甲基)噁唑。
NMR(CDCl3，δ)5.05(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)制備61-3以與制備2-2)類似的方式獲得4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備62-1)向(E)-4-溴肉桂酸乙酯(5.00g)的乙醇(50ml)溶液中加入2M氫氧化鈉溶液(15ml)，將該混合物在60℃攪拌1小時(shí)。將溶液用1M鹽酸酸化并收集得到的沉淀物，用水洗滌，得到(E)-4-溴肉桂酸無(wú)色粉末(4.30g)。
NMR(DMSO-d6，δ)6.58(1H，d，J＝15Hz)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.58-7.69(4H，m)MS(m/z)227(M-H)制備62-2)以與制備47-2)類似的方式獲得(E)-N-甲基-4-溴肉桂酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，d，J＝7Hz)，6.62(1H，d，J＝15Hz)，7.38(1H，d，J＝15Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，8.06(1H，br)制備62-3以與制備2-2)類似的方式獲得(E)-4-(2-(甲基氨基甲?；?乙烯基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備63-1)向4-溴苯胺(5.00g)和三乙胺(6.08ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(3.44ml)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)谝宜嵋阴ズ?N鹽酸間分配。分離有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)眉和楹鸵宜嵋阴?5∶1)的混合物研磨而得到4′-溴-2-乙酰氧基-N-乙酰苯胺淡棕色粉末(7.50g)。
NMR(CDCl3，δ)2.24(3H，s)，4.69(2H，s)，7.46(4H，s)，7.78(1H，br)制備63-2)向4′-溴-2-乙酰氧基-N-乙酰苯胺(7.00g)的甲醇(50ml)和四氫呋喃(30ml)溶液中加入2M氫氧化鈉溶液(20ml)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑后，水層用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)眉和楹鸵宜嵋阴サ幕旌衔?5∶1)研磨而得到4′-溴-2-羥基-N-乙酰苯胺無(wú)色粉末(5.64g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.98(2H，s)，5.69(1H，br)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)228，230(M-H)制備63-3以與制備35-2)類似的方式獲得4′-溴乙醛酰苯胺。
NMR(CDCl3，δ)7.30-7.56(4H，m)，8.85(1H，s)MS(m/z)226，228(M-H)制備63-4以與制備36-1)類似的方式獲得N-(4-溴苯基)噁唑-5-甲酰胺。
NMR(DMSO-d6，δ)7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.68(1H，s)，10.58(1H，br)制備63-5以與制備2-2)類似的方式獲得4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基硼酸頻哪醇酯。
制備64-1)向5-(4-溴苯基)噁唑(2g)和三乙胺(6.3ml)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(2.63g)、PdCl2(Ph3P)2(125mg)和CuI(碘化亞銅)(68mg)，并將混合物在50℃加熱6小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠層析純化(洗脫液己烷-AcOEt＝20-1)而得到5-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}噁唑(1.27g)。
NMR(CDCl3，δ)0.26(9H，s)，7.38(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，s)MS(ESI)m/z 242(M+1)
制備64-2)向5-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-噁唑(1g)的甲醇(20ml)溶液中加入1M K2CO3水溶液(1.5ml)，并將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化而得到5-(4-乙炔基苯基)噁唑(682mg)。
NMR(CDCl3，δ)3.17(1H，s)，7.40(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，s)MS(ESI)m/z 170(M+1)制備65-1)將2，4′-二溴乙酰苯(5.0g)和甲酰胺(5.67g)的混合物在130℃加熱2小時(shí)，然后在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)的混合物洗脫，得到4-(4-溴苯基)噁唑(1.37g)淡黃色結(jié)晶。
NMR(CDCl3，δ)7.54(2H，dd，J＝2，7Hz)，7.63(2H，dd，J＝2，7Hz)，7.94(1H，s)，7.96(1H，s)制備65-2)將4-(4-溴苯基)噁唑(300mg)、二硼酸二(頻哪醇酯)(340mg)、四(三苯膦合)鈀(O)(46.4mg)和乙酸鉀(526mg)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在80℃加熱2小時(shí)，得到[4-(噁唑-4-基)苯基]硼酸頻哪醇酯的粗產(chǎn)物。該反應(yīng)混合物未經(jīng)分離而用于下一步驟。
制備66-1)將2，4′-二溴乙酰苯(5.0g)、五硫化二磷(8.0g)和甲酰胺(9.7g)在1，4-二噁烷(20ml)中的混合物在130℃加熱4小時(shí)。分離上清液，然后在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶5)的混合物洗脫，得到4-(4-溴苯基)噻唑(1.50g)淡黃色結(jié)晶。
NMR(CDCl3，δ)7.54(2H，d，J＝2Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，8.88(1H，s)制備66-2)以與制備2-2)類似的方式獲得[4-(噻唑-4-基)苯基]硼酸頻哪醇酯。
制備67-1)將多磷酸(8.6g)在氯苯(100ml)中的懸浮液加熱到回流并用2小時(shí)加入1-[(2，2-二乙氧基乙基)硫代]-3-氟苯(7.0g)的氯苯(25ml)溶液。將混合物回流攪拌1小時(shí)后，潷析上清液并蒸發(fā)。殘?jiān)谝颐押?.1N氫氧化鈉間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷洗脫，得到6-氟苯并噻吩黃色油(1.79g)。
NMR(CDCl3，δ)7.13(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.55(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.75(1H，dd，J＝5，9Hz)制備67-2)在-65℃向6-氟苯并噻吩(705mg)的溶液中加入1.6N丁基鋰的己烷(4.05ml)溶液，將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在40℃攪拌30分鐘。將混合物冷卻到-65℃，然后加入硼酸三異丙酯(1.22g)。讓混合物升溫到0℃并在0℃攪拌1小時(shí)，然后在20℃攪拌1小時(shí)。加入1N鹽酸后，將混合物在20℃攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘?jiān)卯惐佳心?，得?6-氟苯并噻吩-2-基)硼酸(340mg)黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)7.25(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.86(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.92(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.94(1H，s)，8.51(2H，s)制備68向((2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸(12.5g)、4-甲氧基苯甲醇(9.78g)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(10.2g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(432mg)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶而得到((2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯無(wú)色晶體(13.3g)。
NMR(CDCl3，δ)1.73-1.97(2H，m)，2.03-2.24(2H，m)，2.56-2.78(2H，m)，2.98-3.16(2H，m)，3.10(1H，d，J＝15Hz)，3.36(1H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，4.86-4.97(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)制備69在環(huán)境溫度下向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸叔丁酯(300mg)、1，4-苯二硼酸(364mg)的二噁烷(10ml)溶液中加入二氯二(三苯膦)合鈀(II)(15.4mg)和2M碳酸鈉(6ml)。在80℃攪拌3小時(shí)后，將混合物真空濃縮。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?10ml)中并將溶液用水、0.5M HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。獲得的粗制4-{5-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基甲基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]噻吩-2-基}苯基硼酸，將其不經(jīng)純化而用于隨后的反應(yīng)。
實(shí)施例1在環(huán)境溫度下，向[(2S)-2-[5-(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)噻吩-s-基]-1，1-二氧代-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(110mg)中加入三氟乙酸(0.3ml)。攪拌2小時(shí)后，真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到無(wú)色固體(110mg)。將該固體用乙酸乙酯研磨，得到為無(wú)色固體的[(2S)-2-[5-(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(58mg)。
NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.77-2.06(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.74-2.91(2H，m)，3.09-3.25(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.7Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.78(6H，m)下面化合物以與實(shí)施例1類似的方式獲得。
實(shí)施例2[(2S)-2-[5-(4′-乙氧基-4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2基]乙酸(50mg)。
NMR(CDCl3-CD3OD，δ)1.45(3H，t，J＝8Hz)，1.77-2.05(2H，m)，2.07-2.24(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.09-3.14(3H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.09(2H，q，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.50-7.59(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)469(M-1)
實(shí)施例3[(2S)-2-[5-[4-(5-噁唑基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(53mg)。
NMR(CDCl3-CD30D，δ)1.77-2.04(2H，m)，2.07-2.24(2H，m)，2.71-2.89(2H，m，overlapped with H2O)，3.11-3.25(3H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.37(1H，s)，7.65(4H，s)，7.97(1H，s)MS(ESI+)418(M+1)實(shí)施例4[(2S)-2-[5-(4-正丁?；?butylyl)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(18mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.27-1.44(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.70-2.24(4H，m)，2.61(2H，t，J＝8Hz)，2.65-2.90(2H，m)，2.99-3.24(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，7.12-7.25(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)405(M-1)實(shí)施例5[(2S)-2-[5-[3-(3-正丙基脲基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(27.5mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.93(2H，m)，1.53(2H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.16(2H，m)，2.80(2H，m)，3.14-3.20(5H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.24(5H，m)，7.49(1H，s)MS(ESI+)451.27(MH)MS(ESI-)449.40(M-H)
實(shí)施例6[(2S)-2-[5-(4-環(huán)己基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(33.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.22-1.49(6H，m)，1.74-2.17(10H，m)，2.51(1H，m)，2.67-2.88 (2H，m)，3.01-3.20(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.23(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)431.47(M-H)實(shí)施例7[(2S)-2-[5-(2-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(23.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.79-2.89(6H，m)，3.03-3.23(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，6.88(1H，s)，7.20-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝7Hz)MS(ESI+)399.49(MH)MS(ESI-)779.16(2M-H)實(shí)施例8[(2S)-2-[5-(4-丙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(4.8mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.76-2.15(8H，m)，2.76(2H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.46(3H，d，J＝15Hz)，3.94(2H，t，J＝7Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝5Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)
實(shí)施例9[(2S)-2-[5-(4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(17.3mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.79-2.19(4H，m)，2.71-2.91(2H，m)，3.04-3.23(3H，m)，3.51(1H，d，J＝15Hz)，7.29(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.45(2H，t，J＝8Hz)，7.59-7.68(6H，m)MS(ESI-)851.33(2M-H)實(shí)施例10[(2S)-2-[5-(2-萘基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(37.2mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.80-2.18(4H，m)，2.71-2.92(2H，m)，3.05-3.23(3H，m)，3.53(1H，d，J＝5Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.37(1H，d，J＝4Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2 and 9Hz)，7.80-7.84(3H，m)，8.05(1H，s)MS(ESI-)799.19(2M-H)實(shí)施例11在室溫下向在制備6-3)獲得的4-(2-噁唑基)苯硼酸頻哪醇環(huán)酯的粗制混合物中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(400mg)的二噁烷(10ml)溶液、二氯二(三苯膦)合鈀(II)(29.8mg)和2M碳酸鈉溶液(2.84ml)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)后，將溶液真空濃縮除去二噁烷。殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。水層用4N鹽酸酸化到pH2并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)反相HPLC純化(洗脫液含0.1％三氟乙酸的30-80％乙腈水溶液，線性梯度法)，得到[(2S)-2-[5-[4-(2-噁唑基)-苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸固體物(190mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.10(4H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.84(1H，d，J＝11Hz)，3.09-3.27(2H，d，J＝15Hz)，3.47-3.63(2H，m)，7.24(1H，d，J＝4Hz)，7.41(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，s)MS(ESI+)416(M+H)以與實(shí)施例11類似的方式獲得下面的化合物。
實(shí)施例12[(2S)-2-[5-(5-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(37.5mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.20(4H，m)，2.35-2.60(1H，m)，2.77-3.00(1H，m)，3.13-3.73(4H，m)，7.00(1H，br)，7.20(1H，br)，7.46(1H，br)，7.64(2H，m)，7.94(1H，br)，8.04(1H，br)，12.56(1H，br)MS(m/z)389(M-H)實(shí)施例13由3，4-亞甲二氧基苯硼酸制備[(2S)-2-[5-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(245mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m) 2.35-2.48(1H，m)，2.72-2.86(1H，m)，3.16(2H，d，J＝15Hz)，3.44-3.60(2H，m)，6.06(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.07-7.65(2H，m)， 7.26(1H，s)，7.36(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI-)393(M-H)
實(shí)施例14由苯并噻吩-2-硼酸制備[(2S)-2-[5-(苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(120mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.11(4H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.72-2.89(1H，m)，3.12-3.37(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.69(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)405(M-H)實(shí)施例15由4-正戊基苯硼酸制備[(2S)-2-[5-(4-正戊基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(125mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝8Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.51-1.64(2H，m)，1.70-2.08(4H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.58(2H，t，J＝8Hz)，2.75-2.87(1H，m)，3.11-3.23(2H，m)，3.44-3.62(2H，m)，7.16(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)419(M-H)實(shí)施例16[(2S)-2-[5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(166mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.08(4H，m)，2.34-2.49(1H，m)，2.74-2.86(1H，m)，3.07-3.28(4H，m)，3.46-3.62(2H，m)，4.56(2H，t，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.31-7.42(1H，m)，7.53(1H，s)MS(ESI-)419(M-H)
實(shí)施例17由4-芐氧基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-芐氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(150mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.46-3.66(2H，m)，5.14(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.28-7.48(5H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)以與實(shí)施例1類似的方式制備下列化合物。
實(shí)施例18[(2S)-2-[5-(3-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(137mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.14(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.14-3.32(2H，m)，3.52-3.68(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.68(1H，t，J＝7Hz)，7.82(2H，m)，8.03-8.14(2H，m)，8.72(1H，d，J＝2Hz)，9.33(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)402(M+H)實(shí)施例19[(2S)-2-[5-(6-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(172mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.17(4H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.48-3.68(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.65-7.75(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8Hz)，8.97(1H，m)實(shí)施例20在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障?，向在制?-2獲得的4′-氰基-4-聯(lián)苯基硼酸頻哪醇環(huán)酯的粗制混合物中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(100mg)二噁烷(2mL)溶液、二氯二(三苯膦)合鈀(II)(5mg)和2M碳酸鈉(2ml)。將混合物在80℃加熱3小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水間分配，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)快速硅膠層析(硅膠，40ml)純化，以己烷-乙酸乙酯5∶1、3-1和2-1洗脫，并用異丙醚研磨，獲得[(2S)-2-[5-(4′-氰基-4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯無(wú)色固體物(121mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.86(2H，m)，1.76-2.24(4H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.09(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.65-7.76(6H，m)MS(ESI+)552(M+1)下面化合物以與實(shí)施例20類似的方式獲得。
實(shí)施例21[(2S)-2-[5-(4′-乙氧基-4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(88mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.86(2H，m)，1.44(3H，t，J＝8Hz)，1.75-2.25(4H，m)，2.68-2.93(2H，m)，2.96-3.21(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.93-4.14(4H，m)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.20-7.31(2H，m，與CDCl3重疊)，7.49-7.67(6H，m)
實(shí)施例22[(2S)-2-[5-[4-(5-噁唑基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(93mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.86(2H，m)，1.75-2.25(4H，m)，2.70-2.91(2H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.14(2H，m)，7.21-7.32(2H，m)，7.37(1H，s)，7.61-7.68(4H，m)，7.92(1H，s)MS(ESI+)518(M+1)實(shí)施例23由4-正丁基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-正丁基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(30mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.74-0.85(2H，m)，0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.20-1.44(2H，m)，1.49-1.66(2H，m)，1.75-2.25(4H，m)，2.60(2H，t，J＝8Hz)，2.69-2.93(2H，m)，2.99-3.20(3H，m)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.95-4.07(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)507(M+1)實(shí)施例24由4-環(huán)己基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-環(huán)己基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(56.1mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.79(2H，m)，1.25-1.49(4H，m)，1.74-2.18(10H，m)，2.50(1H，m)，2.70-2.91(2H，m)，3.01-3.19(3H，m)，3.40(1H，d，J＝15Hz)，4.00(2H，m)，7.18-7.24(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)533.23(MH)
實(shí)施例25由苯并呋喃-2-硼酸制得[(2S)-2-[5-(2-苯并呋喃基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(53.7mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.81(2H，m)，1.81-2.20(3H，m)，2.72-2.92(2H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.31(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.10(1H，m)，7.19-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2 and 7Hz)實(shí)施例26由4-羥基苯硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-羥基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(132mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.81(2H，m)，1.81-2.19(4H，m)，2.71-2.87(3H，m)，3.03-3.21(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，4.03(1H，s)，5.15(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)實(shí)施例27由4-聯(lián)苯基硼酸制得[(2S)-2-[5-(4-聯(lián)苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(30.6mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.82(2H，m)，1.83-2.18(4H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.03-3.20(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，4.03(2H，m)，7.29(2H，m)，7.36(1H，t，J＝7Hz)，7.45(1H，t，J＝8Hz)，7.59-7.68(6H，m)
實(shí)施例28[(2S)-2-[5-(2-萘基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(64.8mg)NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.82(3H，m)，1.85-2.21(4H，m)，2.74-2.95(2H，m)，3.04-3.22(3H，m)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.04(2H，m)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.38(1H，d，J＝4Hz)，7.44-7.52(2H，m)，7.73-7.85(3H，m)，7.80-7.85(3H，m)，8.05(1H，s)實(shí)施例29由3-氨基苯硼酸鹽酸鹽制得[(2S)-2-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(174mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.88(2H，m)，1.76-2.18(4H，m)，2.71-2.90(2H，m)，3.01-3.19(3H，m)，3.40(1H，d，J＝15Hz)，3.69(2H，br s)，4.01(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.19(3H，m)MS(ESI+)466.31(MH)實(shí)施例30[(2S)-2-[5-(3-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(350mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.96(2H，m)，1.81-2.31(4H，m)，2.76-3.00(2H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.14(2H，m)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，t，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，s)，9.18(1H，s)MS(m/z)502(M+H)
實(shí)施例31[(2S)-2-[5-(6-喹啉基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(372mg)NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.91(2H，m)，1.81-2.11(2H，m)，2.12-2.31(2H，m)，2.78-2.97(2H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.10(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.39-7.58(3H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.93-8.01(1H，m)，8.08-8.17(1H，m)，8.87(1H，m)MS(m/z)502(M+H)實(shí)施例32在室溫下將[(2S)-2-[5-(3-氨基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(64.5mg)和異氰酸正丙酯(13.0mg)的氯仿(1ml)溶液攪拌1小時(shí)。加入異氰酸正丙酯(10.0mg)，rrhz jg得到的混合物在室溫下再攪拌25小時(shí)。向混合物中加入乙酸乙酯(10ml)，將溶液用3％檸檬酸、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)而得到淡黃色膠。硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3到1/0)得到[(2S)-2-[5-[3-(3-正丙基脲基)苯基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯白色固體(57.7g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.82(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.77-2.19(4H，m)，2.71-2.90(2H，m)，2.79(2H，m)，3.09-3.26(5H，m)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，4.02(2H，m)，4.84(1H，m)，6.47(1H，s)，7.21(4H，m)，7.49(1H，s)實(shí)施例33向[(2S)-2-[5-(4-羥苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(20.2mg)和正丙基碘(8.83mg)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸鉀(12.0mg)。將得到的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。加入正丙基碘(6.7mg)后將混合物再攪拌2小時(shí)。向混合物中加入乙酸乙酯(10ml)，并將溶液用1N鹽酸(5ml)、水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4到1/2)得到[(2S)-2-[5-(4-正丙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯淡黃色膠(13.8g)。
NMR(CDCl3，δ)-0.07(9H，s)，0.78(2H，m)，1.02(3H，t，J＝8Hz)，1.74-2.16(6H，m)，2.67-2.93(2H，m)，2.99-3.16(3H，m)，3.38(1H，d，J＝15Hz)，3.91(2H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，m)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.18(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)下面化合物以與實(shí)施例94類似的方式獲得。
實(shí)施例34((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-4-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.11(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.15-3.26(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.68(1H，d，J＝4Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝8Hz)，8.18-8.29(2H，m)，8.87(2H，br)MS(ESI+)428(M+H)實(shí)施例35((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-3-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d3，δ)1.71-2.06(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.46-3.62(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.54-7.83(7H，m)
實(shí)施例36((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-2-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.40-2.53(1H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.46-3.64(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，7.75-7.86(3H，m)，7.92-8.04(3H，m)MS(ESI-)432(M-H)實(shí)施例37((2S)-1，1-二氧代-2-(5-[4-(吡啶-3-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.11(4H，m)，2.36-2.50(1H，m)，2.76-2.70(1H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.47-3.65(2H，m)，7.24(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，7.75-7.95(5H，m)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，8.76(1H，br)，9.16(1H，br)MS(ESI+)428(M+H)實(shí)施例38((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-2-基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.34-2.48(1H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.11-3.26(2H，m)，3.51-3.65(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.33-7.42(1H，m)，7.58(1H，d，J＝4Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.86-7.95(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.16(2H，d，J＝8Hz)，8.68(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI+)428(M+H)
實(shí)施例39{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.82-2.89(2H，m)，3.19(2H，d，J＝15Hz)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.52(1H，dd，J＝5，4Hz)，7.68(1H，dd.J＝8，1Hz)，7.82(2H，d，J＝7Hz)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝1Hz)，8.28(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)405(M+-H，bp)實(shí)施例40{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基羰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.22(2H，d，J＝15Hz)，3.61(2H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，7.72(1H，d，J＝56Hz)，7.94-8.00(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，s)，8.63(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)458(M+-H)，175(bp)實(shí)施例41{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.09(4H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，3.89(3H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.54(1H，d，J＝4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)，8.10(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)430(M+-H)，137(bp)
實(shí)施例42{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲?；?2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.80-2.05(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.75-2.89(2H，m)，3.05-3.19(3H，m)，3.24(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.80-8.00(4H，m)，8.09(1H，s)，8.30(1H，s)，10.15(1H，s)MS(m/z)427(M+-H，bp)實(shí)施例43((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[6-(噁唑-5-基)萘2-基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸mp260-265℃NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.60(2H，d，J＝15Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.09(2H，t，J＝8Hz)，8.23(1H，s)，8.28(1H，s)，8.55(1H，s)MS(m/z)466(M+-H)，82(bp)實(shí)施例44{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-羥基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，7.08-7.12(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.71(2H，s)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，8.04(1H，s)，9.85(1H，broad s)MS(m/z)415(M+-H，bp)
實(shí)施例45{(2S)-2-[5-(苯并噁唑-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.83-2.09(2H，m)，2.14-2.24(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.10-3.17(2H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.51-3.60(1H，m)，7.34(2H，dd，J＝7，2Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.84(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)390(M+-H，bp)實(shí)施例46{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-3-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.72-2.87(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.54(2H，d，J＝15Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.53(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.5，1Hz)MS(m/z)405(M+-H，bp)實(shí)施例47{(2S)-2-[5-(6-氰基萘-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸酯mp235-238℃NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.60(2H，d，J＝15Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.73(1H，d，J＝4Hz)，7.8(1H，d，J＝8Hz)，8.00-8.19(3H，m)，8.34(1H，s)，8.57(1H，s)MS(m/z)424(M+-H，bp)
實(shí)施例48{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-乙氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp219-222℃NMR(DMSO-d6，δ)1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.73-2.10(4H，m)，2.41(3H，s)，2.72-2.89(2H，m)，3.17(2H，d，J＝15Hz)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.54(1H，d，J＝2Hz)，7.75-7.90(3H，m)，8.10(1H，s)MS(m/z)443(M+-H)，118(bp)實(shí)施例49{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(1-甲基-2，3-二氫-2-氧-吲哚-5-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(CDCl3，δ)1.75-2.03(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.07-3.20(3H，m)，3.21(3H，s)，3.46(2H，s)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.4 4(1H，s)， 7.50(1H，d，J＝7.5Hz)MS(m/z)419(M+-H)，127(bp)實(shí)施例50{(2S)-2-[5-(5-甲基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp209-213℃NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.10(4H，m)，2.41(3H，s)，2.72-2.88(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)419(M+-H，bp)
實(shí)施例51{(2S)-2-[5-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp215-218℃NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.09(4H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.18(2H，d，J＝15Hz)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，6.99(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.40(2H，m)，7.60(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)435(M+-H)，391(bp)實(shí)施例52{(2S)-2-[5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp232-235℃NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.10(4H，m)，2.71-2.86(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.57(2H，d，J＝15Hz)，3.83(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.17(1H，t，J＝2Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8Hz)MS(m/z)435(M+-H，bp)實(shí)施例53{(2S)-2-[5-(5-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp219-221℃NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.05(4H，m)，2.71-2.87(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.44(1H，d，J＝4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.67(1H，s)，7.99-8.04(1H，m)MS(m/z)423(M+-H，bp)
實(shí)施例54{(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{6-[甲基氨基甲?；鵠萘-2-基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp230-232℃NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.10(4H，m)，2.70-2.91(2H，m)，2.84(3H，d，J＝5Hz)，3.20(2H，d，J＝15Hz)，3.59(2H，d，J＝15Hz)，7.25(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.89-7.95(2H，m)，8.02-8.07(2H，m)，8.24(1H，s)，8.41(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5Hz)MS(m/z)456(M+-H，bp)實(shí)施例55((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(吡嗪-2-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.48-3.70(2H，m)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝3Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)，9.31(1H，s)MS(m/z)427(M-H)實(shí)施例56((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.42-2.55(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.47-3.55(2H，m)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.60(1H，d，J＝3Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，9.20(3H，m)
實(shí)施例57((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.73(3H，s)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.26(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)MS(m/z)448(M+H)實(shí)施例58((2S)-2-(5-(4-(異噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.33(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，7.09(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝3Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.68(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)416(M-H)實(shí)施例59((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.30(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，s)，7.66-7.82(4H，m)MS(m/z)430(M-H)，432(M+H)
實(shí)施例60((2S)-2-(5-(4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.78-2.92(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，3.89(3H，s)，6.47(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，d，J＝3Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)429(M-H)，431(M+H)實(shí)施例61((2S)-2-(5-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.40(3H，s)，2.40-2.58(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)430(M-H)實(shí)施例62((2S)-2-(5-(3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.13(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.50(3H，s)，2.78-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.56(2H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.73(1H，m)，8.52(1H，s)，12.56(1H，br)MS(m/z)430(M-H)，432(M+H)
實(shí)施例63((2S)-2-(5-(4-(4-氯苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.16-3.26(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.48-7.56(3H，m)，7.73-7.79(6H，m)，12.58(1H，br)實(shí)施例64((2S)-2-(5-(4-(4-乙基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.72-2.15(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.67(2H，q，J＝7Hz)，2.79-2.92(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.72(4H，s)實(shí)施例65((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.13(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.58(1H，d，J＝3Hz)，7.78-7.93(6H，m)，7.96(2H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例66((2S)-2-(5-(4-(4-甲硫基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.4 0-2.58(1H，m)，2.50(3H，s)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.73(4H，s)，12.58(1H，br)實(shí)施例67((2S)-2-(5-(4-(4-乙?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.92(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.23(1H，d，J＝3Hz)，7.57(1H，d，J＝3Hz)，7.76-7.92(6H，m)，8.05(2H，d，J＝8Hz)，12.56(1H，br)MS(m/z)467(M-H)實(shí)施例68((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.32(9H，s)，1.82-2.14(4H，m)，2.42-2.60(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.48-3.66(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.72(4H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)481(M-H)
實(shí)施例69((2S)-2-(5-(4-(4-氟苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.40-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.31(2H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝3Hz)，7.68-7.83(6H，m)，12.58(1H，br)MS(m/z)443(M-H)實(shí)施例70((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.45-2.65(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.81(3H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.67-7.74(6H，m)，12.56(1H，br)MS(m/z)455(M-H)實(shí)施例71((2S)-2-(5-(4-(4-羥基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.13-3.28(2H，m)，3.50-3.68(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.50(1H，d，J＝3Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.62-7.75(4H，m)，9.60(1H，br)，12.54(1H，br)MS(m/z)441(M-H)
實(shí)施例72((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.17(4H，m)，2.42-2.67(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.48-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.76(4H，s)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，12.58(1H，br)MS(m/z)509(M-H)實(shí)施例73((2S)-2-(5-(4-(4-甲基氨基甲?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.14(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.81(3H，d，J＝7Hz)，2.70-2.90(1H，m)，3.14-3.28(2H，m)，3.40-3.68(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.73-7.86(6H，m)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，8.52(1H，br)，12.57(1H，br)MS(m/z)484(M+H)實(shí)施例74((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基甲?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.15(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)，2.93-3.10(6H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.49-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.50(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.75-7.85(6H，m)，12.56(1H，br)
實(shí)施例75((2S)-2-(5-(4-(4-氨基甲酰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.68(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.39(1H，br)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.74-7.84(6H，m)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，br)，12.57(1H，br)MS(m/z)468(M-H)實(shí)施例76((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺?；被驶交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.40(3H，s)，3.50-3.67(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.58(1H，d，J＝3Hz)，7.76-7.94(6H，m)，8.06(2H，d，J＝8Hz)，12.20(1H，br)，12.56(1H，br)MS(m/z)546(M-H)實(shí)施例77((2S)-2-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.43-2.57(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3Hz)，7.55(1H，d，J＝3Hz)，7.73-7.88(9H，m)，8.49(1H，s)
實(shí)施例78((2S)-2-(5-(4-(4-乙酰胺基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.10(4H，m)，2.07(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.65-7.77(8H，m)，10.07(1H，s)，12.57(1H，s)MS(m/z)482(M-H)，484(M+H)實(shí)施例79((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.12(4H，m)，2.42-2.58(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.95(6H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.46(1H，d，J＝3Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.66(4H，m)，12.54(1H，br)MS(m/z)470(M+H)實(shí)施例80((2S)-2-(5-(4-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.75-2.15(4H，m)，2.40-2.55(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.07-3.27(4H，m)，3.50-3.60(2H，m)，6.13(1H，m)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.45-7.53(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.69(4H，m)，8.56(1H，s)，12.56(1H，br)
實(shí)施例81((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺?；被交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.42-2.57(1H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.03(3H，s)，3.16-3.28(2H，m)，3.52-3.67(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.68-7.78(6H，m)，9.90(1H，s)，12.56(1H，br)實(shí)施例82((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.14(4H，m)，2.42-2.58(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.45-3.65(2H，m)，3.69(3H，s)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.70(4H，s)，9.78(1H，s)，12.55(1H，br)MS(m/z)499(M-H)實(shí)施例83((2S)-2-(5-(4-(4-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.35(3H，s)，2.40-2.54(1H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.14-3.23(2H，m)，3.46-3.63(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.70(4H，m)
實(shí)施例84((2S)-2-(5-(4-(3-氰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.15(4H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.79-2.95(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，7.22(1H，m)，7.57(1H，m)，7.64-7.76(1H，m)，7.76-7.88(5H，m)，8.06-8.15(1H，m)，8.23(1H，br)，12.56(1H，br)實(shí)施例85((2S)-2-(5-(4-(3-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.12(4H，m)，2.39(3H，s)，2.42-2.53(1H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.18(2H，m)，7.33(1H，t，J＝8Hz)，7.46-7.53(3H，m)，7.73(4H，s)實(shí)施例86((2S)-2-(5-(4-(2-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.15(4H，m)，2.27(3H，s)，2.42-2.58(1H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.47-3.67(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)441(M+H)
實(shí)施例87((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(2-苯基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.14(4H，m)，2.43-2.58(1H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，7.62-7.76(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.15-8.27(4H，m)，12.58(1H，br)MS(m/z)493(M-H)實(shí)施例88((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.75-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.26(2H，m)，3.47-3.66(2H，m)，7.06-7.14(1H，d，J＝15Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.33(1H，d，J＝15Hz)，7.29(1H，s)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.63-7.72(4H，m)，8.40(1H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)442(M-H)實(shí)施例89((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H， m)，2.38-2.54(1H，m)，2.76-2.90(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.45-3.62(2H，m)，5.22(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.36(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，s)MS(m/z)446(M-H)
實(shí)施例90((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(甲基氨基甲?；?乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.53(1H，m)，2.71(3H，d，J＝7Hz)，2.79-2.93(1H，m)，3.14-3.27(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝15Hz)，7.54(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，m)，12.56(1H，br)MS(m/z)432(M-H)實(shí)施例91((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.13(4H，m)，2.41-2.53(1H，m)，2.77-2.93(1H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.43(1H，d，J＝3Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，s)，8.68(1H，s)，10.55(1H，s)，12.55(1H，br)MS(m/z)459(M-H)實(shí)施例92((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噁唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.20(4H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.28(1H，d，J＝15Hz)，3.30-3.70(2H，m)，3.67(1H，d，J＝15Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，8.69(1H，s)，8.79(1H，s)
實(shí)施例93((2S)-1，1-二氧-2-{5-[4-(噻唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.15(4H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.90-3.00(1H，m)，3.27(1H，d，J＝15Hz)，3.60-3.70(2H，m)，3.66(1H，d，J＝15Hz)，7.28(1H，d，J＝5Hz)，7.62(1H，d，J＝5Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，8.12(2H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，9.29(1H，d，J＝2Hz)實(shí)施例94將{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯(150mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中并加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(2ml)。在20℃攪拌過(guò)夜后，將混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備薄層層析(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)純化并用己烷研磨而得到{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸無(wú)色晶體(82mg)。
mp179-180℃NMR(CDCl3，δ)0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.54(2H，sxtet，J＝7Hz)，1.70-2.20(6H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)以與實(shí)施例94類似的方式獲得下面的化合物。
實(shí)施例95{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-戊氧基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸mp183-185℃NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.50(4H，m)，1.70-2.20(6H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例96((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸mp 184-185℃NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.57(1H，septet，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例97{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.10(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.82(1H，d，J＝10Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4Hz)，7.28(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.39(1H，d，J＝4Hz)，7.68(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝5，9Hz)，7.91(2H，dd，J＝2，9Hz)
實(shí)施例98在室溫、3atm下將{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯(216mg)的甲醇(5ml)溶液在氨氧化鈀(100mg)上氫化8小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾催化劑并將濾液真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠快速層析純化，以甲醇和氯仿(1∶30)的混合物洗脫，得到{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸白色無(wú)定形物(147mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.74-2.10(4H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.43(2H，s)，3.58(2H，d，J＝15Hz)，5.33(2H，s)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.56(1H，d，J＝4Hz)，7.77-7.88(2H，m)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)MS(m/z)459(M+-H)，45(bp)以與制備94類似的方式獲得下面化合物。
實(shí)施例99((2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.15(4H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.67(2H，m)，6.64(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝3Hz)，7.57-7.69(4H，m)實(shí)施例100((2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸鹽酸鹽NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.12(4H，m)，2.40-2.56(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，3.14-3.27(2H，m)，3.48-3.65(2H，m)，7.15-7.26(3H，m)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.67-7.78(6H，m)MS(m/z)440(M-H)實(shí)施例101向苯并噻吩-5-硼酸頻哪醇酯(574mg)的1，4-二噁烷(10ml)溶液中加入[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(500mg)、二氯二(三苯膦)合鈀(II)(23.2mg)和2M碳酸鈉水溶液(2.2ml)。在80℃攪拌8小時(shí)后，將混合物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘?jiān)诠枘z上層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合物洗脫，得到{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-5-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯白色粉末(343mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.81(2H，t，J＝7Hz)，1.78-2.06(2H，m)，2.10-2.21(2H，m)，2.71-2.89(2H，m)，3.06-3.16(3H，m)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.07(2H，m)，7.27-7.29(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7Hz)，7.47(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H；d，J＝2Hz)以與實(shí)施例101類似的方式獲得下面化合物。
實(shí)施例102{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基羰基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.82-2.10(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.77-2.99(2H，m)，3.14-3.24(3H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，4.04(3H，s)，4.05-4.12(2H，m)，7.37(1H，d，J＝4Hz)，7.48(1H，d，J＝4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.95(2H，AB，J＝8，7.5Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.63(1H，s)實(shí)施例103{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.82(2H，t，J＝7Hz)，1.77-2.07(2H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.72-3.95(2H，m)，3.08-3.18(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.93(3H，s)，3.99-4.06(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.32(1H，d，J＝4Hz)，7.65-7.74(3H，m)，7.97(1H，s)MS(m/z)532(M++H)，79(bp)實(shí)施例104{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲?；?2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.83(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.05(2H，m)，2.11-2.25(2H，m)，3.10-3.19(3H，m)，2.77-2.89(2H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.08(2H，m)，7.32(1H，d，J＝2Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.81-8.02(4H，m)，8.10(1H，s)，8.31(1H，s)，10.15(1H，s)實(shí)施例105{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[6-(噁唑-5-基)萘-2-基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.07(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.78-3.00(2H，m)，3.13-3.23(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.13(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.67(2H，s)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，s)MS(m/z)529(M++H)，115(bp)實(shí)施例106{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-羥基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ))0.05(9H，s)，0.88(2H，t，J＝7Hz)，1.83-2.09(2H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，3.10-3.28(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.13(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.65(2H，s)，7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95(1H，s)MS(m/z)515(M+-H)，115(bp)實(shí)施例107{(2S)-2-[5-(苯并噻吩-3-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.81(2H，t，J＝7Hz)，1.79-2.04(2H，m)，2.11-2.23(2H，m)，2.73-2.93(2H，m)，3.05-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，4.03(2H，dd，J＝8，7.5Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.36-7.46(2H，m)，7.53(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.12(1H，dd，J＝7，2Hz)實(shí)施例108{(2S)-2-[5-(6-氰基萘-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.84-2.10(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.80-3.93(2H，m)，3.16-3.25(3H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，4.05-4.14(2H，m)，7.37(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.87-7.97(2H，m)，8.13(1H，s)，8.25(1H，s)實(shí)施例109{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-乙氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.55(3H，t，J＝7Hz)，1.80-2.09(2H，m)，2.14-2.28(2H，m)，2.75-3.01(2H，m)，3.09-3.24(3H，m)，3.49(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.12(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.24-7.39(2H，m)，7.72-7.80(3H，m)，8.05(1H，s)實(shí)施例110{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(1-甲基-2，3-二氫-2-氧代吲哚-5-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.83(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.06(2H，m)，2.11-2.22(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.08-3.15(3H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.54(2H，s)，4.00-4.07(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.48(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例111{(2S)-2-[5-(5-甲基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.78-2.06(2H，m)，2.12-2.26(2H，m)，2.49(3H，s)，2.70-2.95(2H，m)，3.08-3.20(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.03-4.11(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.24(2H，s)，7.37(1H，s)，7.55(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例112{(2S)-2-[5-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.87(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.08(2H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.73-2.95(2H，m)，3.10-3.24(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.91(3H，s)，4.04-4.10(2H，m)，6.99(2H，dd，J＝8，1Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.36(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例113{(2S)-2-[5-(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.10-3.18(3H，m)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，4.04-4.10(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，7.22(2H，AB，J＝8，3Hz)，7.27-3.01(1H，m)，7.35(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例114{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-甲氧基甲氧基萘-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，1.78-2.03(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.05-3.19(3H，m)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.54(3H，s)，3.59(3H，s)，4.90(2H，AB，J＝8，8Hz)，6.68(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19-7.27(3H，m)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.64-7.7 9(3H，m)，7.96(1H，s)實(shí)施例115{(2S)-2-[5-(5-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.03(9H，s)，0.85(2H，t，J＝7Hz)，1.82-2.08(2H，m)，2.11-2.28(2H，m)，2.74-2.94(2H，m)，3.10-3.20(3H，m)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.10(2H，m)，7.10(1H，ddd，J＝8，8，2Hz)，7.25(1H，s)，7.39(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.73(1H，dd，J＝8，4Hz)實(shí)施例116{(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{6-[甲基氨基甲?；鵠-2-萘-2-基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.05(9H，s)，0.82(2H，t，J＝7Hz)，1.80-2.05(2H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.04-3.18(3H，m)，3.09(3H，d，J＝7Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.07(2H，m)，6.24-6.29(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.75-7.92(4H，m)，8.05(1H，s)，8.24(1H，s)MS(m/z)556(M+-H)，153(bp)實(shí)施例117[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{4′-(甲氧基羰基)-4-聯(lián)苯基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸酯mp258-259℃(dec.)NMR(CDCl3，δ)1.60-2.00(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.72-2.89(2H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.21(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.95(3H，s)，7.27-7.33(2H，m)，7.60-7.69(6H，m)，8.11(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)(M+-H)，174(bp)實(shí)施例118[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{4′-[甲基氨基磺?；鵠-4-聯(lián)苯基}-4-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸NMR(CDCl3，δ)1.83-2.05(3H，m)，2.13-2.24(2H，m)，2.80-2.88(2H，m)，3.13-3.25(2H，m)，3.50(1H，d，J＝15Hz)，3.69(3H，s)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.70(2H，d，J＝7.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)518(M+-H)，127(bp)實(shí)施例119((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(吡嗪-2-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.80-2.30(4H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.04-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.35(1H，d，J＝3Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，8.04(2H，d，J＝8Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)，9.05(1H，s)實(shí)施例120((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(嘧啶-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.03(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.26(4H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，8.98(2H，s)，9.20(1H，s)MS(m/z)529(M+H)實(shí)施例121((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.91(2H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.11-2.29(2H，m)，2.72-3.04(2H，m)，2.79(3H，s)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.10(2H，m)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)548(M+H)實(shí)施例122((2S)-2-(5-(4-(異噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.89(2H，m)，1.80-2.09(2H，m)，2.09-2.28(2H，m)，2.73-2.94(2H，m)，3.05-3.24(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，6.54(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.34(1H，d，J＝3Hz)，7.69(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)實(shí)施例123((2S)-2-(5-(4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.26(4H，m)，2.54(3H，s)，2.72-2.91(2H，m)，3.02-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.29(3H，m)，7.61(4H，m)MS(m/z)532(M+H)實(shí)施例124((2S)-2-(5-(4-(1-甲基吡唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.78-2.29(4H，m)，2.75-2.94(2H，m)，3.06-3.21(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.92(3H，s)，3.96-4.10(2H，m)，6.33(1H，d，J＝2Hz)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，d，J＝3Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例125((2S)-2-(5-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.72-0.86(2H，m)，1.71-2.23(4H，m)，2.47(3H，s)，2.69-2.90(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.93-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.53-7.63(3H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例126((2S)-2-(5-(3-甲基-4-(噁唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.86(2H，m)，1.78-2.27(4H，m)，2.52(3H，s)，2.72-2.93(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.08(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)，7.52(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，s)實(shí)施例127((2S)-2-(5-(4-(4-氯苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.87(2H，m)，1.74-2.05(2H，m)，2.06-2.26(2H，m)，2.71-2.91(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.51-7.56(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例128((2S)-2-(5-(4-(4-乙基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.72-0.90(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.71-2.24(4H，m)，2.69(2H，q，J＝7Hz)，2.71-2.92(2H，m)，2.99-3.20(2H，m)，3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.92-4.06(2H，m)，7.28-7.29(5H，m)，7.45-7.65(5H，m)實(shí)施例129((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.89(2H，m)，1.78-2.29(4H，m)，2.72-2.95(2H，m)，3.03-3.23(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.11(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.63-7.76(6H，m)實(shí)施例130((2S)-2-(5-(4-(4-甲硫基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.75-0.84(2H，m)，1.78-2.25(4H，m)，2.49(3H，s)，2.69-2.91(2H，m)，3.02-3.21(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.41(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.04(2H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.45-7.74(6H，m)實(shí)施例131((2S)-2-(5-(4-(4-乙?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.03(9H，s)，0.74-0.86(2H，m)，1.76-2.25(4H，m)，2.62(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，3.02-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.12(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)，7.59-7.72(6H，m)，8.01(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例132((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.75-0.89(2H，m)，1.37(9H，s)，1.75-2.30(4H，m)，2.68-2.97(2H，m)，3.00-3.23(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.94-4.10(2H，m)，7.27(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.68(6H，m)
實(shí)施例133((2S)-2-(5-(4-(4-氟苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)0.04(9H，s)，0.78-0.89(2H，m)，1.79-2.28(4H，m)，2.72-2.93(2H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.65(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)543(M-H)實(shí)施例134((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.71-0.84(2H，m)，1.72-2.24(4H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.99-3.19(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.39(1H，d，J＝15Hz)，3.82(3H，s)，3.91-4.04(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，m)，7.52(4H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例135((2S)-2-(5-(4-(4-羥基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.92(2H，m)，1.79-2.28(4H，m)，2.74-2.96(2H，m)，3.06-3.27(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.10(2H，m)，5.50(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.38-7.49(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例136((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(4-三氟甲氧基苯基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.93(2H，m)，1.76-2.28(4H，m)，2.77-2.96(2H，m)，3.02-3.23(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.08(2H，m)，7.26-7.35(4H，m)，7.52-7.70(6H，m)實(shí)施例137((2S)-2-(5-(4-(4-甲基氨基甲?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.79-0.90(2H，m)，1.77-2.30(4H，m)，2.72-2.93(2H，m)，3.05(3H，d，J＝7Hz)，3.10-3.23(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.10(2H，m)，6.21(1H，br)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，7.59-7.72(6H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例138((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基甲?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.89(2H，m)，1.76-2.27(4H，m)，2.73-2.96(2H，m)，3.00-3.23(9H，m)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.08(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.54-7.72(6H，m)MS(m/z)598(M+H)
實(shí)施例139((2S)-2-(5-(4-(4-氨基甲?；交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.73-0.95(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.71-2.95(2H，m)，3.06-3.24(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，7.27(1H，d，J＝3Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)，7.58-7.72(6H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例140((2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺?；被驶交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.93(2H，m)，1.81-2.11(2H，m)，2.12-2.31(2H，m)，2.81-2.94(2H，m)，3.06-3.28(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.39(3H，br)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，4.01-4.12(2H，m)，7.27(2H，m)，7.32-7.71(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)MS(m/z)646(M-H)實(shí)施例141((2S)-2-(5-(4-(4-羥甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.14(4H，m)，2.40-2.58(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，4.55(2H，s)，7.21(1H，d，J＝3Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.74(4H，s)，12.58(1H，br)MS(m/z)455(M-H)
實(shí)施例142((2S)-2-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.03(2H，m)，2.07-2.23(2H，m)，2.65-2.88(2H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.68(3H，s)，4.83-4.96(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝3Hz)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.41(1H，s)，7.58-7.76(8H，m)，7.95(1H，s)實(shí)施例143((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.54(9H，s)，1.80-2.25(4H，m)，2.72-2.95(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.07(2H，m)，6.54(1H，s)，7.26(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.58(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例144((2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基)苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.55(9H，s)，1.78-2.05(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.66-2.88(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，4.84-4.96(2H，m)，6.53(1H，br)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.61(6H，m)
實(shí)施例145((2S)-2-(5-(4-(4-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.88(2H，m)，1.79-2.09(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.45(3H，s)，2.71-2.92(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.27(2H，m)，7.48-7.68(8H，m)實(shí)施例146((2S)-2-(5-(4-(3-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.09-2.29(2H，m)，2.43(3H，s)，2.69-2.98(2H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.09(2H，m)，7.16(1H，m)，7.26(2H，m)，7.32(1H，m)，7.40(2H，m)，7.53-7.68(4H，m)實(shí)施例147((2S)-2-(5-(4-(2-甲基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.91(2H，m)，1.78-2.26(4H，m)，2.05(3H，s)，2.70-2.98(2H，m)，3.01-3.22(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.08(2H，m)，7.22-7.40(8H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例148((2S)-1，1-二氧代-2-(5-(4-(2-苯基四唑-5-基)苯基)噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.90(2H，m)，1.80-2.28(4H，m)，2.74-2.96(2H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.10(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.46-7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，8.16-8.30(4H，m)實(shí)施例149((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.80-2.04(2H，m)，2.08-2.23(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.06-3.15(2H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.69(3H，s)，4.86-4.97(2H，m)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝15Hz)，7.03-7.10(4H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)MS(m/z)564(M+H)實(shí)施例150((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基甲氧基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.74-2.03(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.61-2.85(2H，m)，3.03-3.13(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.71(3H，s)，4.91(2H，m)，5.11(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8Hz)，6.93-7.19(5H，m)，7.40-7.70(4H，m)，7.93(1H，s)
實(shí)施例151((2S)-2-(5-(4-((E)-2-(甲基氨基甲?；?乙烯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.04(2H，m)，2.08-2.26(2H，m)，2.66-2.97(2H，m)，2.96(3H，d，J＝7Hz)，3.02-3.17(2H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，s)，4.85-4.98(2H，m)，5.63(1H，br)，6.39(1H，d，J＝15Hz)，6.70(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝15Hz)實(shí)施例152((2S)-2-(5-(4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.76-2.04(2H，m)，2.10-2.28(2H，m)，2.64-2.92(2H，m)，3.06-3.21(2H，m)，3.16(1H，d，J＝15Hz)，3.48(1H，d，J＝15Hz)，3.72(3H，s)，4.86-4.98(2H，m)，6.74(2H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，8.00(2H，s)MS(m/z)579(M-H)實(shí)施例153{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-丙基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.67(2H，m)，1.70-2.07(4H，m)，2.38-2.61(3H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.45-3.61(2H，m)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 391(M-1)
實(shí)施例154((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)(1.71-2.07(4H，m)，2.36-2.49(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.21(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，6.98(1H，d，J＝16Hz)，7.10(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.16-24(2H，m)，7.36(1H，d，J＝16Hz)，7.60-7.68(2H，m)MS(ESI)m/z 393(M-1)實(shí)施例155((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噁唑-4-基)苯基]-噻吩-2-基}3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.01(9H，s)，0.75-0.85(2H，m)，1.80-2.05(4H，m)，1.10-2.25(2H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.12(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.06(2H，m)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)，7.98(1H，s)實(shí)施例156((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.01(9H，s)，0.80-0.90(2H，m)，1.80-2.20(4H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.16(1H，d，J＝1Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.04-4.10(2H，m)，7.31(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，8.93(1H，d，J＝2Hz)
實(shí)施例157{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-羥基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.00(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.24(1H，d，J＝15Hz)，3.45-3.60(1H，m)，3.65(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，4.92(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例158{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(6-氟苯并噻吩-2-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.80-0.90(2H，m)，1.80-2.30(4H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，4.02-4.15(2H，m)，7.13(1H，dt，J＝2，9Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.40(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.69(1H，dd，J＝5，9Hz)實(shí)施例159{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.80-2.19(4H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.60-3.72(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.29(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，d，J＝4Hz)，7.64-7.69(2H，m)，7.74-7.83(4H，m)MS(ESI-)431(M-H)下面化合物以類似于制備2-2)和實(shí)施例101的方式獲得。
實(shí)施例160{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-6-基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.72-2.11(4H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.77-2.90(1H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.42(3H，s)，3.48-3.63(2H，m)，7.17(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，s)MS(ESI)m/z 436(M-1)實(shí)施例161((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.09(4H，m)，2.41-2.48(1H，m)，2.68(3H，d，J＝5Hz)，2.81-2.88(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.48-3.62(2H，m)，7.23(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 431(M-1)實(shí)施例162在環(huán)境溫度下，向在制備69獲得的4-{5-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基甲基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]噻吩-2-基}苯基硼酸的粗制混合物中加入4-溴吡啶鹽酸鹽(715mg)的二噁烷(10ml)溶液、二氯二(三苯膦)合鈀(II)(15.4mg)和2M碳酸鈉溶液(3ml)。在80℃攪拌3小時(shí)后，將混合物真空濃縮。殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?10ml)中并將溶液用水、0.5M HCl、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯，1∶2)純化而得到{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-4-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯粉末(136mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.27(9H，s)，1.80-2.05(2H，m)，2.08-2.25(2H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.02-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.42-7.77(6H，m)，8.67(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)484(M+H)下面化合物以與實(shí)施例162類似的方式獲得。
實(shí)施例163((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻吩-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.81-2.05(2H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.68-2.88(2H，m)，3.02-3.20(3H，m)，3.37(1H，d，J＝16Hz)，7.22-7.32(3H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.50-7.72(5H，m)MS(ESI+)433(M+H)實(shí)施例164{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.80-2.25(4H，m)，2.67-2.87(2H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.62-7.76(3H，m)，7.84-8.02(3H，m)MS(ESI+)490(M+H)
實(shí)施例165{(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-3-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.27(9H，s)，1.72-2.25(4H，m)，2.68-2.88(2H，m)，3.02-3.19(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.34-7.41(1H，m)，7.59(2H，d， J＝8Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.87-7.96(1H，m)，8.60(1H，d，J＝4Hz)，8.85-8.94(1H，m)MS(ESI-)482(M-H)實(shí)施例166((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(吡啶-2-基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸叔丁酯NMR(CDCl3，δ)1.26(9H，s)，1.80-2.06(2H，m)，2.10-2.24(2H，m)，2.66-2.88(2H，m)，3.02-3.18(3H，m)，3.38(1H，d，J＝16Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，d，J＝4Hz)，7.66-7.80(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.70(1H，d，J＝4Hz)MS(ESI+)484(M+H)實(shí)施例167((2S)-2-(5-(4-(3-氰基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.81-2.30(4H，m)，2.72-2.96(2H，m)，3.06-3.24(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.12(2H，m)，7.28(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，d，J＝3Hz)，7.51-7.75(6H，m)，7.81-7.93(2H，m)
實(shí)施例168將[(2S)-2-(5-{(E)-2-[4-(叔丁氧基羰氧基)苯基]乙烯基}噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(350mg)溶解于乙酸乙酯(6ml)中并加入4N鹽酸的乙酸乙酯(2ml)溶液。將混合物在20℃攪拌2小時(shí)并在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備薄層層析(20％甲醇的氯仿溶液)純化并用乙醚研磨而得到[(2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-羥基苯基)-乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(70mg)黃色粉末。
NMR(CDCl3，δ)1.70-1.90(4H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，d，J＝18Hz)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.01(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝18Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例169向[(2S)-2-(5-(4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(150mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入4N鹽酸的乙酸乙酯溶液(3ml)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)而得到[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黃色粉末(120mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.88(2H，m)，1.78-2.30(4H，m)，2.70-2.96(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.12(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.97-4.07(2H，m)，6.76(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例170向[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(114mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入乙酸酐(25.8mg)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將溶液用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，以己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶3)洗脫，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-乙酰胺基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黃色無(wú)定形粉末(102mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.05(9H，s)，0.78-0.93(2H，m)，1.77-2.27(4H，m)，2.21(3H，s)，2.74-2.94(2H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.07(2H，m)，7.26(2H，s)，7.37(1H，s)，7.50-7.65(8H，m)實(shí)施例171向[(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(120mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入異氰酸乙酯(31.5mg)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑后，將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，以己烷-乙酸乙酯(1∶1-1∶5)的混合物洗脫，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-乙基氨基羰基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯無(wú)色無(wú)定形粉末(112mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.89(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7Hz)，1.79-2.08(2H，m)，2.12-2.32(2H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.26-3.38(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.98-4.09(2H，m)，4.92(1H，br)，6.52(1H，br)，7.26(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.42-7.50(4H，m)，7.55(2H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例172在冰-水冷卻下向[(2S)2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(128mg)和三乙胺(35.9mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(28.4mg)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將溶液用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備硅膠柱層析純化，以氯仿和甲醇的混合物(20∶1)洗脫，得到[(2S)-2-(5-(4-(4-甲基磺?；被交?苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯淡黃色無(wú)定形粉末(112mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.78-0.91(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.77-2.89(2H，m)，3.04(3H，s)，3.11-3.28(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，4.00-4.11(2H，m)，6.66(1H，br)，7.26(4H，m)，7.46-7.58(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例173在冰-水冷卻下向[(2S)2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(130mg)的氯仿(3ml)和吡啶(3ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(23.8mg)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將溶液用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備硅膠柱層析純化，以己烷和乙酸乙酯的混合物(3∶1-1∶2)洗脫，得到((2S)-2-(5-(4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基)噻吩2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯黃色油(143mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.77-0.88(2H，m)，1.78-2.28(4H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.03-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，3.80(3H，s)，4.00-4.08(2H，m)，6.68(1H，br)，7.27(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.67(6H，m)實(shí)施例174將{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-羥苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯(200mg)、1-碘丁烷(91mg)和碳酸鉀(114mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在50℃攪拌1小時(shí)，然后在60℃攪拌1小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備薄層層析(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)純化并用異丙醚研磨而得到{(2S)-2-[5-(4-丁氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯無(wú)色結(jié)晶(171mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.99(3H，t，J＝7Hz)，1.47-1.56(2H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.60-2.85(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，3.99(2H，t，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝10Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)
實(shí)施例175以與實(shí)施例174類似的方式獲得{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(4-戊氧基苯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.50(4H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝10Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例176以與實(shí)施例174類似的方式獲得((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸4-甲氧基芐基酯NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝7Hz)，1.80-2.20(4H，m)，2.50-3.00(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.46(1H，d，J＝15Hz)，3.70(3H，s)，4.58(1H，septet，J＝7Hz)，4.89(1H，d，J＝15Hz)，4.91(1H，d，J＝15Hz)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝4Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例177向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(200mg)、PdCl2(Ph3，P)2(19.9mg)、CuI(5.39mg)和二異丙基酰胺(14ml)的混合物中加入乙炔基苯(289mg)，并將混合物回流3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠層析純化而得到{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸(130mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.08(4H，m)，2.35-2.53(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，3.12-3.23(2H，m)，3.48-3.61(2H，m)，7.18(1H，d，J＝4Hz)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.41-7.47(3H，m)，7.53-7.58(2H，m)MS(ESI)m/z 373(M-1)下面化合物以與實(shí)施例177類似的方式獲得。
實(shí)施例178((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[1-戊炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸mp171-172℃NMR(CDCl3，δ)1.02(3H，s)，1.60(2H，sextet，J＝7Hz)，1.75-1.99(2H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.61-2.84(2H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.42(1H，d，J＝15Hz)，7.04(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)MS(m/z)339(M+-H)，127(bp)實(shí)施例179((2S)-2-{5-[(4-氯苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸mp203-204℃NMR(CDCl3，δ)1.73-2.01(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.63-2.86(2H，m)，3.02-3.13(3H，m)，3.18(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，7.17-2.22(2H，m)，7.19(2H，s)，7.31(2H，t，J＝8Hz)，7.40(2H，t，J＝8Hz)MS(m/z)407(M+-H)，127(bp)
實(shí)施例180((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-甲基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸mp172-173℃NMR(CDCl3，δ)1.80-2.02(2H，m)，2.07-2.19(2H，m)，2.37(3H，s)，2.65-2.87(2H，m)，3.05-3.15(3H，m)，3.17(1H，d，J＝15Hz)，3.44(1H，d，J＝15Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，s)，7.38(2H，t，J＝8Hz)MS(m/z)387(M+-H)，145(bp)實(shí)施例181((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-氰基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.74-2.83(1H，m)，3.12-3.24(2H，m)，3.48-3.62(2H，m)，7.21(1H，d，J＝4Hz)，7.45(1H，d，J＝4Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 398(M-1)實(shí)施例182[(2S)-1，1-二氧代-2-(5-{[4-(噁唑-5-基)苯基]乙炔基}噻吩-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.07(4H，m)，2.36-2.54(1H，m)，2.72-2.84(1H，m)，3.13-3.24(2H，m)，3.54-3.64(2H，m)，7.19(1H，d，J＝4Hz)，7.40(1H，d，J＝4Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，s)，8.51(1H，s)MS(ESI)m/z 442(M+1)
實(shí)施例183((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(4-乙氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.06(4H，m)，2.35-2.48(1H，m)，2.72-2.83(1H，m)，3.10-3.23(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.30(1H，d，J＝4Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 417(M-1)實(shí)施例184向[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸(200mg)、Pd(OAc)2(乙酸鈀(II))(6.36mg)、三鄰甲苯膦(17.2mg)和三乙胺(2.4ml)的混合物中加入4-氯苯乙烯(392mg)，并將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠層析純化而得到((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸(20mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.69-2.06(4H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.70-2.87(1H，m)，3.09-3.21(2H，m)，3.46-3.58(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.16(1H，d，J＝4Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.61(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 409(M-1)下面化合物以與實(shí)施例184類似的方式獲得。
實(shí)施例185((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.68-2.06(4H，m)，2.35-2.49(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.08-3.21(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，3.77(3H，s)，6.87-7.02(3H，m)，7.08(2H，s)，7.25(1H，d，J＝16Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 405(M-1)實(shí)施例186((2S)-2-{5-{(E)-2-[4-(叔丁氧基羰氧基)苯基]乙烯基}噻吩-2-基}-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(CDCl3，δ)1.57(9H，s)，1.65-2.00(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.00-3.25(2H，m)，3.15(1H，d，J＝15Hz)，3.45(1H，d，J＝15Hz)，6.90(1H，d，J＝18Hz)，6.98(1H，d，J＝4Hz)，7.10(1H，d，J＝18Hz)，7.14(1H，d，J＝4Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例187以與實(shí)施例184和實(shí)施例94類似的方式獲得{(2S)-1，1-二氧代-2-[5-((E)-2-苯基乙烯基)噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.70-2.07(4H，m)，2.35-2.55(1H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，6.97(1H，d，J＝16Hz)，7.11(1H，d，J＝4Hz)，7.15(1H，d，J＝4Hz)，7.23-7.45(4H，m)，7.58(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 375(M-1)以與實(shí)施例187類似的方式獲得下面的化合物。
實(shí)施例188((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.71-2.06(4H，m)，2.30(3H，s)，2.36-2.49(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.49-3.57(2H，m)，6.92(1H，d，J＝16Hz)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，7.12(1H，d，J＝4Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝16Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI)m/z 389(M-1)實(shí)施例189((2S)-1，1-二氧代-2-{5-[(E)-2-(2-萘基)乙烯基]噻吩-2-基}-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸NMR(DMSO-d6，δ)1.73-2.07(4H，m)，2.39-2.53(1H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.13-3.22(2H，m)，3.47-3.62(2H，m)，7.10-7.22(3H，m)，7.47-7.60(3H，m)，7.83-8.02(5H，m)MS(ESI)m/z 425(M-1)實(shí)施例190在100℃將苯并噁唑(100mg)、[(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基]乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯(761mg)、乙酸鈀(10mg)、硼化銅(320mg)、三苯膦(44mg)、碳酸鈉(356mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4.2ml)中的混合物攪拌8小時(shí)。再加入苯并噁唑(100mg)、乙酸鈀(10mg)、碘化銅(320mg)、三苯膦(22mg)和碳酸鈉(178mg)并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌8小時(shí)。冷卻后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并真空濃縮。殘?jiān)盟♂尣⒂靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠快速柱層析純化，以乙酸乙酯和正己烷的混合物(1∶2)洗脫，而得到{(2S)-2-[5-(苯并噁唑-2-基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基}乙酸2-(三甲基)甲硅烷基乙基酯黃色晶體(92mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.02(9H，s)，0.84(2H，t，J＝7Hz)，1.75-2.00(2H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.02-3.14(3H，m)，3.33(1H，d，J＝15Hz)，3.99-4.08(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.27(4H，s)實(shí)施例191在環(huán)境溫度下向(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(112mg)的二噁烷(1ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(0.266ml)。1小時(shí)后，用1N鹽酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到3并加入水。將混合物用氯仿萃取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)制備TLC純化(氯仿-甲醇＝10-0)而得到(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-乙酸淡棕色無(wú)定形物(15mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.77-2.20(4H，m)，2.62-2.81(2H，m)，2.97-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.81(3H，s)，6.85(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI-)403(M-1)實(shí)施例192向(2S)-2-(5-(4-(4-氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(130mg)、37％甲醛(460mg)和氰基硼氫化鈉(45.2mg)的甲醇(3ml)和乙腈(3ml)溶液中加入乙酸(5滴)，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液間分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1-1∶1)的混合物洗脫，得到黃色無(wú)定形粉末形式的((2S)-2-(5-(4-(4-二甲基氨基苯基)苯基)噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-基)乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(102mg)。
NMR(CDCl3，δ)-0.04(9H，s)，0.76-0.90(2H，m)，1.76-2.26(4H，m)，2.68-2.95(2H，m)，3.01(6H，s)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(1H，d，J＝15Hz)，3.43(1H，d，J＝15Hz)，3.96-4.08(2H，m)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，m)，7.47-7.64(6H，m)實(shí)施例193在環(huán)境溫度下向(2S)-2-[5-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-3-乙醛(65mg)、2-甲基-2-丁烯(53mg)和磷酸二氫鈉二水合物(27mg)在叔丁醇(1ml)、水(1ml)和二噁烷(1ml)中的溶液中加入亞氯酸鈉(53mg)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮到約1/4體積。向混合物中加入水并用1N HCl將pH調(diào)節(jié)到3。將沉淀物過(guò)濾并用水洗滌。固體物用異丙醚研磨而得到(2S)-2-[5-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基]-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-3-乙酸黃色固體物(64mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝8Hz)，1.69-2.10(4H，m)，2.43(1H，m)，2.81(1H，m)，3.09-3.63(4H，m)，4.05(2H，q，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝4Hz)，7.33(1H，d，J＝4Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例194在氮?dú)鈿夥蘸铜h(huán)境溫度下向(2S)-2-(5-溴噻吩-2-基)-1，1-二氧代-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碘化銅(I)(4mg)、乙酸鈀(II)(1.5mg)、三苯膦(7mg)、三乙胺(67mg)和1-乙炔基-4-甲氧基苯(58mg)。將混合物在60℃加熱4小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物濃縮到約1/3體積。殘?jiān)谝宜嵋阴ズ退g分配，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。向殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ゲV除沉淀物。將母液層濃縮并將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速硅膠層析(硅膠，50ml)純化，以己烷-乙酸乙酯(5∶1和2∶1)洗脫，而得到無(wú)色無(wú)定形固體物形式的(2S)-2-[5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基]-3，4，5，6-四氫-2H-噻喃-2-乙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(111mg)。
NMR(CDCl3，δ)0.01(9H，s)，0.77-0.90(2H，m)，1.74-2.25(4H，m)，2.64-2.89(2H，m)，2.99-3.18(3H，m)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.83(3H，s)，3.95-4.10(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，br s)，7.41(2H，d，J＝8Hz)MS(ESI+)505(M+1)
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其鹽 其中R1為任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的雙環(huán)雜環(huán)基、任選取代的低級(jí)烯基或任選取代的低級(jí)炔基，且R2為羧基或被護(hù)羧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基脲基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基(低級(jí))烷氧基、雜環(huán)(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷基氨基甲酰基(低級(jí))烯基、雜環(huán)(低級(jí))烯基、雜環(huán)羰基氨基、任選被低級(jí)烷基和苯基取代的雜環(huán)基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷硫基苯基、氰基苯基、低級(jí)烷?；交Ⅺu代苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交被交?、單或雙(低級(jí))烷基氨基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基、低級(jí)烷酰基氨基苯基、低級(jí)烷基磺?；被交?、低級(jí)烷基脲基苯基、氨基甲?；交?、單或雙(低級(jí))烷基氨基甲?；交⒌图?jí)烷基磺?；被柞；交?、低級(jí)烷氧基羰基苯基、低級(jí)烷基氨基磺?；交?、羥基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基和雜環(huán)-苯基；任選被下面基團(tuán)取代的萘基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基、氰基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；碗s環(huán)基；任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和氧代基取代的雙環(huán)雜環(huán)基；任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)烯基，而C6-C10芳基又任選被低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基羰氧基和低級(jí)烷氧基取代；或任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)炔基，而C6-C10芳基又任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和雜環(huán)基取代；其中上面的雜環(huán)基選自含1-4個(gè)氮原子的不飽和5或6元雜單環(huán)基、含1或2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和5或6元雜單環(huán)基、含1或2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基、含1或2個(gè)硫原子的不飽和3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基、含1-5個(gè)氮原子的不飽和的雙環(huán)的9或10元雜環(huán)基、含1或2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和的雙環(huán)的9或10元雜環(huán)基、含1或2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和的雙環(huán)的9或10元雜環(huán)基、含1或2個(gè)氧原子的不飽和的雙環(huán)的9或10元雜環(huán)基、和含1或2個(gè)硫原子的不飽和的雙環(huán)的9或10元雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基脲基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基(低級(jí))烷氧基、噁唑基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí))烯基、噁唑基(低級(jí))烯基、噁唑基羰基氨基、任選被低級(jí)烷基取代的噁唑基、異噁唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噁二唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噻唑基、吡啶基、任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任選被苯基取代的四唑基、噻吩基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷硫基苯基、氰基苯基、低級(jí)烷?；交?、鹵代苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交?、氨基苯基、單或二(低級(jí))烷基氨基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基、低級(jí)烷?；被交⒌图?jí)烷基磺?；被交⒌图?jí)烷基脲基苯基、氨基甲?；交?、單或二(低級(jí))烷基氨基甲?；交⒌图?jí)烷基磺?；被柞；交⒌图?jí)烷氧基羰基苯基、低級(jí)烷基氨基磺酰基苯基、羥基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基和噁唑基苯基；任選被下面基團(tuán)取代的萘基羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基，氰基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷基氨基甲?；蛧f唑基；苯并呋喃基；二氫苯并呋喃基；二氧代二氫化茚基；任選被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和鹵素取代的苯并噻吩基；喹啉基；任選被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫吲哚基；苯并噁唑基；二氫苯并噻唑基；任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)烯基，而C6-C10芳基又任選被低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基羰氧基和低級(jí)烷氧基取代；或任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)炔基，而C6-C10芳基又任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和噁唑基取代；且R2為羧基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基脲基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基(低級(jí))烷氧基、噁唑基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷基氨基甲酰基(低級(jí))烯基、噁唑基(低級(jí))烯基、噁唑基羰基氨基、任選被低級(jí)烷基取代的噁唑基、異噁唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噁二唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噻唑基、吡啶基、任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任選被苯基取代的四唑基、噻吩基、苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷硫基苯基、氰基苯基、低級(jí)烷?；交?、鹵代苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交被交?、單或二(低級(jí))烷基氨基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基、低級(jí)烷?；被交?、低級(jí)烷基磺?；被交⒌图?jí)烷基脲基苯基、氨基甲?；交位蚨?低級(jí))烷基氨基甲?；交?、低級(jí)烷基磺?；被柞；交?、低級(jí)烷氧基羰基苯基、低級(jí)烷基氨基磺?；交⒘u基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基和噁唑基苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為低級(jí)烷基苯基、氨基苯基、低級(jí)烷基脲基苯基、羥基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)環(huán)烷基苯基、苯基(低級(jí))烷氧基苯基、噁唑基(低級(jí))烷氧基苯基、低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí))烯基苯基、噁唑基(低級(jí))烯基苯基、噁唑基羰基氨基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的噁唑基苯基、被噁唑基和低級(jí)烷基取代的苯基、異噁唑基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的噁二唑基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的噻唑基苯基、吡啶基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基苯基、吡嗪基苯基、嘧啶基苯基、任選被苯基取代的四唑基苯基、噻吩基苯基、苯基苯基、低級(jí)烷氧基苯基苯基、低級(jí)烷基苯基苯基、低級(jí)烷硫基苯基苯基、氰基苯基苯基、低級(jí)烷?；交交Ⅺu代苯基苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交交?、氨基苯基苯基、單或二(低級(jí))烷基氨基苯基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基苯基、低級(jí)烷?；被交交?、低級(jí)烷基磺?；被交交?、低級(jí)烷基脲基苯基苯基、氨基甲?；交交?、單或二(低級(jí))烷基氨基甲?；交交?、低級(jí)烷基磺酰基氨基甲?；交交?、低級(jí)烷氧基羰基苯基苯基、低級(jí)烷基氨基磺?；交交⒘u基苯基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基苯基和噁唑基苯基苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1為4-(正丙基)苯基、4-(正丁基)苯基、4-(正戊基)苯基、4-氨基苯基、4-(正丙基脲基)苯基、4-羥基苯基、4-乙氧基苯基、4-(正丙氧基)苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(丁氧基)苯基、4-(正戊氧基)苯基、4-環(huán)己基苯基、4-芐氧基苯基、4-(5-噁唑基甲氧基)苯基、4-(2-甲基氨基甲?；蚁┗?苯基、4-(2-(噁唑-5-基)乙烯基)苯基、4-(噁唑-5-基羰基氨基)苯基、4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基、4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基、3-甲基-4-(5-噁唑基)苯基、4-(5-異噁唑基)苯基、4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基、4-(2-或4-噻唑基)苯基、2-甲基-4-噻唑基苯基、4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基、4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基、4-(2-吡嗪基)苯基、2-(5-嘧啶基)苯基、4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-苯基苯基、4-(4-甲氧基苯基)苯基、4-(4-乙氧基苯基)苯基、4-(2-或3-或4-甲基苯基)苯基、4-(4-乙基苯基)苯基、4-(4-丁基苯基)苯基、4-(4-甲硫基苯基)苯基、4-(3-或4-氰基苯基)苯基、4-(4-乙?；交?苯基、4-(4-氯苯基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(4-三氟甲基苯基)苯基、4-(4-三氟乙?；交?苯基、4-(4-氨基苯基)苯基、4-(4-二甲基氨基苯基)苯基、4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯基、4-(4-乙?；被交?苯基、4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯基、4-(4-乙基脲基苯基)苯基、4-(4-氨基甲?；交?苯基、4-(4-甲基氨基甲?；交?苯基、4-(4-二甲基氨基甲?；交?苯基、4-(4-甲基磺酰基氨基甲?；交?苯基、4-(4-甲氧基羰基苯基)苯基、4-(4-甲基氨基磺酰基苯基)苯基、4-(4-羥基苯基)苯基、4-(4-羥基甲基苯基)苯基和4-(4-(5-噁唑基)苯基)苯基。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的苯基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷硫基苯基、氰基苯基、低級(jí)烷酰基苯基、鹵代苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交?、氨基苯基、單或二(低級(jí))烷基氨基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基、低級(jí)烷酰基氨基苯基、低級(jí)烷基磺酰基氨基苯基、低級(jí)烷基脲基苯基、氨基甲酰基苯基、單或二(低級(jí))烷基氨基甲酰基苯基、低級(jí)烷基磺?；被柞；交⒌图?jí)烷氧基羰基苯基、低級(jí)烷基氨基磺?；交?、羥基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基、和噁唑基苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為苯基苯基、低級(jí)烷氧基苯基苯基、低級(jí)烷基苯基苯基、低級(jí)烷硫基苯基苯基、氰基苯基苯基、低級(jí)烷?；交交?、鹵代苯基苯基、三鹵代(低級(jí))烷基苯基苯基、三鹵代(低級(jí))烷?；交交?、氨基苯基苯基、單或二(低級(jí))烷基氨基苯基苯基、低級(jí)烷氧基羰基氨基苯基苯基、低級(jí)烷?；被交交?、低級(jí)烷基磺酰基氨基苯基苯基、低級(jí)烷基脲基苯基苯基、氨基甲?；交交?、單或二(低級(jí))烷基氨基甲?；交交?、低級(jí)烷基磺酰基氨基甲?；交交?、低級(jí)烷氧基羰基苯基苯基、低級(jí)烷基氨基磺?；交交?、羥基苯基苯基、羥基(低級(jí))烷基苯基苯基或噁唑基苯基苯基。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的苯基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基脲基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基(低級(jí))烷氧基、噁唑基(低級(jí))烷氧基、低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí))烯基、噁唑基(低級(jí))烯基、噁唑基羰基氨基、任選被低級(jí)烷基取代的噁唑基、異噁唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噁二唑基、任選被低級(jí)烷基取代的噻唑基、吡啶基、任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、任選被苯基取代的四唑基和噻吩基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1為低級(jí)烷基苯基、氨基苯基、低級(jí)烷基脲基苯基、羥基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)環(huán)烷基苯基、苯基(低級(jí))烷氧基苯基、噁唑基(低級(jí))烷氧基苯基、低級(jí)烷基氨基甲酰基(低級(jí))烯基苯基、噁唑基(低級(jí))烯基苯基、噁唑基羰基氨基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的噁唑基苯基、任選被噁唑基和低級(jí)烷基取代的苯基、異噁唑基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的二唑基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的噻唑基苯基、吡啶基苯基、任選被低級(jí)烷基取代的吡唑基苯基、吡嗪基苯基、嘧啶基苯基、任選被苯基取代的四唑基苯基或噻吩基苯基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1為4-(2-或4-或5-噁唑基)苯基、4-(2-或4-甲基-5-噁唑基)苯基、4-(噁唑-5-基)-3-甲基苯基、4-(5-異噁唑基)苯基、4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基、4-(2-或4-噻唑基)苯基、2-甲基4噻唑基苯基、4-(2-或3-或4-吡啶基)苯基、4-(1-甲基-5-吡唑基)苯基、4-(2-吡嗪基)苯基、2-(5-嘧啶基)苯基、4-(2-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基或4-(2-或3-噻吩基)苯基)。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被下面基團(tuán)取代的萘基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基、氰基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；蛧f唑基萘基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為萘基、羥基萘基、低級(jí)烷氧基萘基、低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基萘基、氰基萘基、低級(jí)烷?；粱⒌图?jí)烷氧基羰基萘基、低級(jí)烷基氨基甲?；粱驀f唑基萘基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為2-萘基、6-羥基-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-乙氧基-2-萘基、6-甲氧基甲氧基-2-萘基、6-氰基-2-萘基、6-甲酰基-2-萘基、6-甲氧基羰基-2-萘基、6-甲基氨基甲?；?2-萘基或6-(5-噁唑基)-2-萘基。
15.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為苯并呋喃基；二氫苯并呋喃基；二氧代二氫化茚基；任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的苯并噻吩基；喹啉基；任選被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫吲哚基；苯并噁唑基；二氫苯并噻唑基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氧代二氫化茚基、苯并噻吩基、低級(jí)烷基苯并噻吩基、低級(jí)烷氧基苯并噻吩基、鹵代苯并噻吩基、喹啉基、任選被低級(jí)烷基和氧代基取代的二氫吲哚基、苯并噁唑基或二氫苯并噻唑基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R1為2-或5-苯并呋喃基、2，3-二氫-5-苯并呋喃基、1，3-二氧代二氫化茚-5-基、2-或3-或5-苯并噻吩基、5-甲基-2-苯并噻吩基、5-或6-甲氧基-2-苯并噻吩基、5-或6-氟-2-苯并噻吩基、3-或6-喹啉基、1-甲基-2-氧代-2，3-二氫吲哚-5-基、苯并噁唑-2-基或3-甲基-2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑-5-基。
18.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)烯基，而C6-C10芳基又任選被下面基團(tuán)取代低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基羰氧基和低級(jí)烷氧基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1為苯基(低級(jí))烯基、低級(jí)烷基苯基(低級(jí))烯基、鹵代苯基(低級(jí))烯基、羥基苯基(低級(jí))烯基、低級(jí)烷氧基羰氧基苯基(低級(jí))烯基、低級(jí)烷氧基苯基(低級(jí))烯基或低級(jí)烷氧基羰氧基苯基(低級(jí))烯基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為2-苯基乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-氯苯基)乙烯基、2-(4-氟苯基)乙烯基、2-(4-羥基苯基)乙烯基、2-(4-甲氧基苯基)乙烯基或2-(4-叔丁氧基羰氧基苯基)乙烯基。
21.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為任選被C6-C10芳基取代的低級(jí)炔基，而C6-C10芳基又任選被下面基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基和噁唑基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1為低級(jí)炔基、苯基(低級(jí))炔基、低級(jí)烷基苯基(低級(jí))炔基、低級(jí)烷氧基苯基(低級(jí))炔基、鹵代苯基(低級(jí))炔基、氰基苯基(低級(jí))炔基或噁唑基苯基(低級(jí))炔基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R1為1-戊炔基、苯基乙炔基、4-甲基苯基乙炔基、4-甲氧基苯基乙炔基、4-乙氧基苯基乙炔基、4-氯苯基乙炔基、4-氰基苯基乙炔基或4-(噁唑-5-基)苯基乙炔基。
24.一種制備下式化合物的方法， 該方法包括(1)將下式的化合物 或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的除去反應(yīng)，得到下式的化合物 或其鹽；或(2)使下式的化合物或其鹽 與下式的化合物 反應(yīng)而形成上面式(I)的化合物或其鹽；或(3)使下式的化合物或其鹽 與式(IV)R5-NCO的化合物反應(yīng)而得到下式的化合物或其鹽 或(4)使下式的化合物或其鹽 與式(V)R5-X的化合物反應(yīng)而得到下式的化合物或其鹽 或(5)使下式的化合物或其鹽 進(jìn)行氨基保護(hù)基的除去反應(yīng)而得到下式的化合物或其鹽 或(6)使下式的化合物或其鹽 與式(VII)R6-X的化合物反應(yīng)而得到下式的化合物或其鹽 或(7)將下式的化合物或其鹽 進(jìn)行羥基保護(hù)基的除去反應(yīng)而得到下式的化合物或其鹽 或(8)使下式的化合物或其鹽 與任選取代的低級(jí)炔烴反應(yīng)而形成下式的化合物或其鹽 或(9)使下式的化合物或其鹽 與任選取代的低級(jí)烯烴反應(yīng)而形成下式的化合物或其鹽 或(10)使下式的化合物或其鹽 與下式的化合物 反應(yīng)形成下式的化合物或其鹽 或(11)使下式的化合物或其鹽 與低級(jí)鏈烷酸酐反應(yīng)形成下式的化合物或其鹽 或(12)將下式的化合物或其鹽 烷基化形成下式的化合物或其鹽 或(13)將下式的化合物或其鹽 氧化形成下式的化合物或其鹽 其中R1和R2各如權(quán)利要求1的定義，Ra1為具有被護(hù)氨基部分如低級(jí)烷氧基羰基氨基或低級(jí)烷酰基氨基部分的上述R1，Rb1為具有氨基部分的上述R1，Rc1為具有被護(hù)羥基部分如低級(jí)烷氧基羰氧基部分的上述R1，Rd1為具有羥基部分的上述R1，Re1為任選取代的低級(jí)炔基，Rf1為任選取代的低級(jí)烯基，Rg1為具有低級(jí)烷酰基氨基部分的上述R1，Rh1為具有單-或雙(低級(jí))烷基氨基部分的上述R1，Ra2為被護(hù)羧基，R3和R4分別為羥基、低級(jí)烷基或者組合在一起形成低級(jí)亞烷基，R5為低級(jí)烷基，R6為適合的取代基，和X為離去基團(tuán)。
25.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
26.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
27.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
28.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑或腫瘤壞死因子α(TNFα)抑制劑的用途。
29.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
30.一種治療和/或預(yù)防MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的方法，該方法包括給予人或動(dòng)物權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療和/或預(yù)防MMP-或TNFα-介導(dǎo)疾病的用途。
全文摘要
一種可用于治療和/或預(yù)防MMP－或TNF α－介導(dǎo)疾病的下式的化合物或其鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/422GK1582287SQ02822158
公開(kāi)日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2002年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者閨正博, 澤田昭彥, 大根和彥, 阿部義人, 水谷剛, 石橋直樹(shù), 井上誠(chéng) 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社