專利名稱：S1p受體激動(dòng)劑的劑量方案的制作方法
SI P受體激動(dòng)劑的劑量方案本申請是申請日為2005年11月28日、發(fā)明名稱為“S1P受體激動(dòng)劑的劑量方案” 的中國專利申請200580040968. 6的分案申請。本發(fā)明涉及SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的劑量方案，特別是在治療移植患者或患有自身免疫性疾病或病癥的患者的過程中的劑量方案。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑是作為激動(dòng)劑于一種或多種磷酸鞘氨醇-I受體、例如 SlPl至S1P8發(fā)信號的化合物。與SlP受體結(jié)合的激動(dòng)劑例如可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)異源三聚體 G-蛋白解離成G a -GTP和G β Y -GTP,和/或被激動(dòng)劑占據(jù)的受體的磷酸化增加和下游信號途徑/激酶的活化。對于用于治療哺乳動(dòng)物、尤其是人的各種病癥的藥物的制備而言，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑是有價(jià)值的化合物。例如，已經(jīng)在大鼠(皮膚、心、肝、小腸)、狗(腎)和猴子 (腎)模型中證明了其在移植中的功效。與環(huán)孢菌素A的聯(lián)合試驗(yàn)顯示在大鼠的皮膚和心臟移植模型以及猴子的腎移植模型中存在協(xié)同作用。SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑與依維莫司 (everolimus)聯(lián)合可延長心臟(大鼠)和腎(猴子)同種移植物的存活。由于其免疫調(diào)節(jié)功效，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑還可用于治療炎癥和自身免疫疾病。在以下公開物中可以發(fā)現(xiàn)SlP受體激動(dòng)劑的其它特性Brinkmann V, Chen S, Feng L等人(2001), “FTY720在不誘導(dǎo)全身免疫抑制的情況下改變淋巴細(xì)胞歸巢并保護(hù)同種移植物”，Transplant Proc ；33 :530_531。Brinkmann V,Pinschewer D,Feng L 等人(2001), “FTY720 :通過改變淋巴細(xì)胞運(yùn)輸而導(dǎo)致同種移植物保護(hù)(綜述)”，Transplantation ；72 :764_769。Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B 等人(2000) ,“FTY720 免疫抑制在不影響感應(yīng)、膨脹和存儲的情況下?lián)p害了效應(yīng)器T-細(xì)胞外周歸巢”，J Immunol ；164 :5761。Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H等人(1998)一種新型免疫抑制劑 FTY720 通過加速大鼠體內(nèi)淋巴細(xì)胞歸巢而誘導(dǎo)循環(huán)的成熟淋巴細(xì)胞的隔離II. FTY720通過降低T細(xì)胞浸潤至移植物但不產(chǎn)生細(xì)胞因子而延長皮膚同種移植物的存活”，J Immunol. ；160(11) 5493-9?，F(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)特定的劑量方案、例如負(fù)荷劑量(loading dose)將提供進(jìn)一步預(yù)想不到的益處?？梢栽谝韵略囼?yàn)中測定SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑對各個(gè)人SlP受體的結(jié)合親合就化合物對人SlP受體SlPp SlP2, S1P3、SlP4和SlP5的SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑活性進(jìn)行了試驗(yàn)。通過對化合物誘導(dǎo)的GTP [Y-35S]與膜蛋白的結(jié)合進(jìn)行定量來對功能受體活化進(jìn)行評估，所述膜蛋白由穩(wěn)定表達(dá)適合人SlP受體的被轉(zhuǎn)染的CHO或RH7777細(xì)胞制得。所用的試驗(yàn)技術(shù)是SPA(閃爍親近測定法)。簡言之，將用DMSO溶解的化合物系列稀釋，并在 50mM HepesUOOmM NaClUOmM MgCl2'10 μ M GDP、0. I %無脂肪 BSA 和 0. 2ηΜ GTP [ Y -35S] (1200Ci/mmol)存在下將其加入到 SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達(dá)SlP受體的膜蛋白中(10-20 μ g/孔)。在96孔微量滴定板中于RT培養(yǎng)120分鐘后，通過離心步驟分離未結(jié)合的GTP[ Y -35S]。用TOPcount板式讀數(shù)器(Packard)對由膜結(jié)合的 GTP[ Y-35S]觸發(fā)的SPA小珠的熒光進(jìn)行定量。用標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合軟件計(jì)算EC5tlt5在該試驗(yàn)中，SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑對SlP受體優(yōu)選具有< 50nM的結(jié)合親合性。優(yōu)選的SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑是例如除其SlP結(jié)合性質(zhì)外還具有加速淋巴細(xì)胞歸巢性質(zhì)的化合物，例如引起淋巴細(xì)胞減少一由淋巴細(xì)胞從循環(huán)向次級淋巴組織的再分配、優(yōu)選可逆再分配而產(chǎn)生一但是不會引起廣泛性免疫抑制的化合物。原初細(xì)胞被隔離； 血液的⑶4和⑶8 T-細(xì)胞以及B-細(xì)胞被刺激而遷移到淋巴結(jié)(LN)和集合淋巴小結(jié)(PP) 中。可以在以下血液淋巴細(xì)胞消耗試驗(yàn)中測量其淋巴細(xì)胞歸巢性通過管飼法將SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或基質(zhì)口服給藥于大鼠。在第I天取尾血用于血液學(xué)監(jiān)測，獲得各基線值，并且在應(yīng)用后第2、6、24、48和72 小時(shí)取尾血。在該試驗(yàn)中，當(dāng)以例如< 20mg/kg的劑量給藥時(shí)，SlP受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑將外周血淋巴細(xì)胞消耗了例如50%。SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑通常是鞘氨醇類似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，
3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基團(tuán)的化合物，
Z
-CH2R1z(X)
^3z^2z^其中Z是H、CV6烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被I至3個(gè)選自鹵素、c3_8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的Cu烷基，或CH2-R4z,其中 R4z是0H、酰氧基或式(a)的殘基，
權(quán)利要求
1.SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑在制備藥物中的用途，其中所述藥物以在不到I周內(nèi)達(dá)到 SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑血液水平穩(wěn)態(tài)的方式被給藥于個(gè)體。
2.SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑在制備藥物中的用途，其中所述藥物以如下方式被給藥于個(gè)體在不到I周內(nèi)達(dá)到SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑血液水平穩(wěn)態(tài)，并且其后以低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量的劑量繼續(xù)治療。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的用途，其中在治療的最初3至6天期間所述SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的劑量被逐步增加至3-至21-倍所述SlP受體激動(dòng)劑的標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的用途，其中最初的時(shí)期為4或5天。
5.提供SlP受體激動(dòng)劑治療的方法，其中所述SlP受體激動(dòng)劑以如下方式被給藥在治療的最初3至6天期間，劑量增加從而使得共計(jì)R-倍標(biāo)準(zhǔn)日劑量被給藥，并且其后以標(biāo)準(zhǔn)日劑量或以低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量的日劑量繼續(xù)治療。
6.在有需要的個(gè)體中抑制移植物排斥或治療自身免疫疾病或病癥的方法，其包括以在不到I周內(nèi)于個(gè)體中達(dá)到SlP受體激動(dòng)劑血液水平穩(wěn)態(tài)的藥學(xué)有效量向所述個(gè)體給予SlP 受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑。
7.在使用SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的治療方法中，所述改善為SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑以如下方式被給藥在治療的最初3至6天期間，劑量增加從而使得共計(jì)R-倍標(biāo)準(zhǔn)日劑量被給藥。
8.在有需要的個(gè)體中抑制移植物排斥或治療自身免疫疾病的方法，其包括在負(fù)載方案后，以低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量的日劑量向所述個(gè)體給予SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑。
9.一種藥盒，含有變化日劑量的SlP受體激動(dòng)劑的每日單位藥物，其中治療的最初3至 6天期間所述SlP受體激動(dòng)劑的日劑量增量增加，從而使得對于該最初的時(shí)間段，日單位中存在的總量相當(dāng)于R-倍所述SlP受體激動(dòng)劑的標(biāo)準(zhǔn)日劑量。
10.一種藥盒，含有變化日劑量的SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的每日單位藥物，其中SlP 受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的日劑量分別為SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑最高分劑量的1/4 ；1/2 ;和 3/4 ;和4x SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的維持劑量，還包含用于SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑的標(biāo)準(zhǔn)日劑量的單位，或用于隨后以低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量的日劑量治療的單位。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)的用途、方法或藥盒，其中SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑包含式X的基團(tuán)，
12.根據(jù)權(quán)利要求13的用途、方法或藥盒，其中SlP受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑是2-氨基_2-[2-(4-羊基苯基)乙基]丙燒_1，3- _■醇、2-氣基-2-[4-(3-節(jié)氧基苯氧基)-2-氣苯基]乙基_1，3-丙燒-_■醇、2-氣基-2-[4-(節(jié)氧基苯硫基)-2-氣苯基]乙基-1，3-丙烷-二醇或I- {4- [I- (4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸，其為游離形式或可藥用鹽的形式。
全文摘要
S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑按照一種劑量方案被給藥，其中在治療的最初3至6天期間，日劑量增加從而使得共計(jì)R-倍(R是累積因子)標(biāo)準(zhǔn)日劑量被給藥，并且其后以標(biāo)準(zhǔn)日劑量或低于標(biāo)準(zhǔn)日劑量的日劑量繼續(xù)治療。
文檔編號A61P17/06GK102600472SQ20121008464
公開日2012年7月25日 申請日期2005年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者J·M·科瓦里克, S·阿佩爾-丁厄曼斯 申請人:諾瓦提斯公司