專利名稱：一種crth2 拮抗劑的胺鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了 {4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5_基}乙酸的胺鹽、制備方法、及其藥物組合物。還提供了所述化合物用于治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。
背景技術(shù)：
CRTH2是一種在Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、和嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)的趨化因子受體(Nagata et al. , J. Immunol. 1999, 162, 1278-1286 ；Hirai et al.，J. Exp. Med.，2001, 193，255-261)。肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要炎癥介質(zhì) 前列腺素D2 (POT2)是CRTH2的天然配體。近來(lái)，已顯示通過(guò)POT2激活CRTH2可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移和活化，提示CRTH2可能在過(guò)敏性疾病中起到促炎癥作用(Hirai et al. , J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261 ；Gervais et al. , JJ.Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988)。還已經(jīng)顯示，在特應(yīng)性皮炎患者中，表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞有所增加，這種增加與所述疾病的嚴(yán)重性相關(guān)(Cosmi etal.,Eur.J. Immunol. ,2000,30,2972-2979 ； Iwazaki et al.,J. InvestigativeDermatology, 2002, 119，609-616)。已經(jīng)進(jìn)一步在小鼠哮喘模型中顯示POT2在引發(fā)和保持過(guò)敏性炎癥中的作用，所述模型顯示通過(guò)PGD2合成酶在體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量PGD2可加重氣管炎癥(Fujitani et al.，J. Immunol. 2002，168，443-449)。因此，CRTH2 拮抗劑可以用于治療CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病，例如過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、支氣管狹窄、特應(yīng)性皮炎、或全身炎癥病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 {4，6_雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽，所述酸具有結(jié)構(gòu)式I :
權(quán)利要求
1.式I的{4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的結(jié)晶膽堿鹽
2.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求I所述的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為口服、鼻內(nèi)、支氣管、或表面施用。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為單一劑型。
5.權(quán)利要求I所述的鹽在制備用于治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求I所述的鹽在制備用于治療、預(yù)防、或改善嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求I所述的鹽在制備用于治療、預(yù)防、或改善嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病的一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所述的鹽在制備用于治療、預(yù)防、或改善炎性疾病的一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述疾病選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎、食物過(guò)敏、嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、肥大細(xì)胞增多癥、高IgE綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性硬化、同種移植排斥、再灌注損傷、變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎、鼻竇炎、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、濕疹、慢性阻塞性肺疾病以及關(guān)節(jié)炎。
10.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述疾病為哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
11.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述疾病為變應(yīng)肉芽腫性脈管炎或鼻竇炎。
12.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中該疾病為過(guò)敏性哮喘或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘。
13.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中該疾病為常年性過(guò)敏性鼻炎或季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎。
14.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中該疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
15.一種制備如權(quán)利要求I所述的鹽的方法，所述方法包括下列步驟 (a){4，6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶_5_基}乙酸與所述胺在溶劑中在第一預(yù)定溫度下反應(yīng)生成所述胺鹽；和 (b)在第二預(yù)定溫度下沉淀所述胺鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一溫度為-10到150°C。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第一溫度為20到100°C。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二溫度為-50到50°C。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二溫度為-23到35°C。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、四氫呋喃、水、或者上述各溶劑的混合物。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其中在所述沉淀步驟加入抗溶劑以實(shí)現(xiàn)沉淀。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述抗溶劑選自水、烷烴、醚、芳香烴、或者上述各溶劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了{(lán)4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲基)嘧啶-5-基}乙酸的胺鹽、所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療、預(yù)防、或改善CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀中的用途。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102898381SQ20121032137
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月21日
發(fā)明者泰·緯·利 申請(qǐng)人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司