專利名稱：注射用莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本明涉及一種具有廣譜抗菌作用的注射用莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑及其制備方法，解決了莫西沙星溶液劑因需加入等滲調(diào)節(jié)劑而導(dǎo)致不穩(wěn)定，易出現(xiàn)亞可視微粒，且在貯存期間易形成無定形顆粒等的技術(shù)難題。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin)為第四代新型超廣譜喹諾酮類抗菌藥，其結(jié)構(gòu)如下 1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸這種新型喹諾酮藥物除保持強(qiáng)大的抗革蘭陰性菌活性外，對(duì)革蘭陽性菌和其他非典型致病菌也具較強(qiáng)抗菌活性。對(duì)于卡他莫拉菌，衣原體，脆弱擬桿菌，葡萄球菌，鏈球菌，腸桿菌和厭氧菌的抗菌活性較環(huán)丙沙星和氧氟沙星強(qiáng)。其抗菌譜覆蓋了全部呼吸道主要致病菌，最突出的一種就是肺炎鏈球菌。本品作用機(jī)制與其他喹諾酮類藥物相似，主要是抑制拓樸異構(gòu)酶IV和DNA螺旋酶，但對(duì)個(gè)別基因突變的影響或耐藥性的產(chǎn)生，卻較其他喹諾酮類藥物為少。
莫西沙星的溶液制劑在制備過程發(fā)現(xiàn)加入5％葡萄糖或其它糖或糖醇、2.5％的甘油得到的莫西沙星溶液劑均不穩(wěn)定，在溶液中出現(xiàn)亞可視微粒，在貯存期間，形成棕色無定形顆粒。研究認(rèn)為顆粒產(chǎn)生的原因是莫西沙星和/或其鹽、離子、或糖或甘油等三重作用引起的。申請(qǐng)?zhí)?0811427.7專利公開了莫西沙星/氯化鈉制劑，采用氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑，雖說使亞可視微粒減少，但還是易在不同程度上出現(xiàn)亞可視微粒，特別是在貯存溫度較高，溶液中有一定鐵含量的條件下(藥物在生產(chǎn)過程中因接觸容器、生產(chǎn)線等，易帶入一定量的鐵)，如實(shí)施例1中，溶液鐵含量540ppb下，40℃貯存4周后出現(xiàn)粒徑大于25μm的顆粒的數(shù)目為0.13粒/ml，貯存8周后出現(xiàn)出現(xiàn)粒徑大于25μm的顆粒的數(shù)目為0.17粒/ml；實(shí)施例2中，溶液在25℃貯存95周后出現(xiàn)出現(xiàn)粒徑大于25μm的顆粒的數(shù)目為0.16粒/ml，這就必須嚴(yán)格控制莫西沙星氯化鈉制劑的貯存條件如低溫，同時(shí)也在某種程度上限定了有效期。此外，在氯化鈉存在條件下，鹽酸莫西沙星的溶解性太差，必須用窄濃度的活性化合物和等滲調(diào)節(jié)劑，才能得到一定濃度的莫西沙星溶液，這為工業(yè)制備生產(chǎn)帶來不便。
本發(fā)明采用冷凍干燥技術(shù)，制成的凍干劑質(zhì)量穩(wěn)定，加入溶媒后溶解迅速，溶液澄明度好，解決了莫西沙星溶液劑的上述難題，且工業(yè)生產(chǎn)、臨床使用、攜帶和運(yùn)輸都很方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)光、熱、氧、水等性能穩(wěn)定，無污染，并便于工業(yè)生產(chǎn)、操作、運(yùn)輸和儲(chǔ)藏，應(yīng)用范圍廣、適合規(guī)?；a(chǎn)的注射用莫西沙星或其鹽凍干粉針劑，從而解決了莫西沙星或其鹽溶液劑不穩(wěn)定，易在溶液中出現(xiàn)亞可視微粒，在貯存期間，形成棕色無定形顆粒的技術(shù)性難題。
本發(fā)明的另一目的在于提供該粉針劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提出的莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑包含的原料成分和在凍干前溶液中所占含量百分比為莫西沙星或其鹽，折合成莫西沙星為1～40％(g/100ml，w/v)，賦形劑 0～80％(g/100ml，w/v)。
pH調(diào)節(jié)劑適量其中，所述賦形劑為乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、門冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、纈氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、果糖、枸椽酸鈉、磷酸鈉鹽等其中的一種、任何兩種或兩種以上的混合物。優(yōu)選乳糖、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖之中一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明還提出了莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑的制備方法，該方法過程如下在無菌條件下，取處方量莫西沙星或其鹽和賦形劑，加入注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至適當(dāng)范圍，補(bǔ)注射用水至足量，過0.22μm微孔濾膜，測(cè)定含量后，灌裝于管制西林瓶中；按一定的工藝流程與參數(shù)進(jìn)行冷凍干燥，然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
其中，所述的pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、門冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、纈氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種、任何兩種或兩種以上的混合物。優(yōu)選鹽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉之中一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明所設(shè)計(jì)莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑的質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，成品含水量低，有利于長期貯存，解決了莫西沙星或其鹽溶液劑不穩(wěn)定，易在溶液中出現(xiàn)亞可視微粒，在貯存期間，形成棕色無定形顆粒的技術(shù)性難題。本發(fā)明所提出的莫西沙星或其鹽的制作方法是采用真空低溫冷凍干燥工藝，在密閉容器中制取藥品，保證藥物不易氧化發(fā)生變質(zhì)，亦克服生產(chǎn)過程中因高溫而導(dǎo)致藥物分解等的問題。
制劑中莫西沙星或其鹽的含量可根據(jù)需要而定，可以制成每瓶中含50mg、100mg、200mg、400mg的莫西沙星或其鹽(折合成莫西沙星)，或根據(jù)需要超過這個(gè)范圍。
本發(fā)明的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)4500Lx光照10天、60℃保溫10天，外觀色澤及分解產(chǎn)物均無變化。在將溶媒加入本發(fā)明的凍干制劑后，凍干物迅速溶解，溶解完全，值得一提的是沒有微粒出現(xiàn)，溶液澄明度好。本發(fā)明的制劑可注射用于治療人或動(dòng)物細(xì)菌性感染，毒副作用低。
以說明而不是限制本發(fā)明的方式，提供下列實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明所述的莫西沙星或其鹽粉針劑及其制備方法。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在無菌條件下，稱取鹽酸莫西沙星(折合成莫西沙星)20.0g、甘露醇20.0g，取所述重量的鹽酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，攪拌使鹽酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的甘露醇，攪拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉粉末調(diào)pH值至5.5，加入注射用水至溶液總體積為200mL，用0.45μm微孔濾膜初濾，濾液用0.22μm微孔濾膜精濾。將所得濾液分裝于5mL的管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥，工藝流程與參數(shù)如下


然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
所得莫西沙星凍干制劑為白色塊狀物，質(zhì)地疏松，每瓶中含有活性藥物鹽酸莫西沙星折合成莫西沙星為200mg。
實(shí)施例2在無菌條件下，稱取鹽酸莫西沙星(折合成莫西沙星)為10g、葡萄糖20g，取所述重量的鹽酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，攪拌使鹽酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的葡萄糖，攪拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉粉末調(diào)pH值至5.0，加入注射用水至溶液總體積為200mL，用0.45μm微孔濾膜初濾，濾液用0.22um微孔濾膜精濾。將所得濾液分裝于5mL的管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥，凍干工藝同實(shí)施例1。然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
所得莫西沙星凍干制劑為類白色塊狀物，質(zhì)地疏松，每瓶中含有活性藥物鹽酸莫西沙星折合成莫西沙星為100mg。
實(shí)施例3在無菌條件下，稱取鹽酸莫西沙星(折合成莫西沙星)5g、乳糖10g，取所述重量的鹽酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，攪拌使鹽酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的乳糖，攪拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉粉末調(diào)pH值至5.3，加入注射用水至溶液總體積為200mL，用0.45μm微孔濾膜初濾，濾液用0.22μm微孔濾膜精濾。將所得濾液分裝于5mL的管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥，凍干工藝同實(shí)施例1。然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
所得莫西沙星凍干制劑為類白色塊狀物，質(zhì)地疏松，每瓶中含有活性藥物鹽酸莫西沙星折合成莫西沙星為50mg。
實(shí)施例4在無菌條件下，稱取鹽酸莫西沙星(折合成莫西沙星)為40g、右旋糖苷15g，取所述重量的鹽酸莫西沙星，向其中加入200ml的注射用水，攪拌使鹽酸莫西沙星全部溶解，加入所述重量的右旋糖苷，攪拌使之全部溶解，加入1mol/L的碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉粉末調(diào)pH值至6.0，加入注射用水至溶液總體積為400mL，用0.45μm微孔濾膜初濾，濾液用0.22μm微孔濾膜精濾。將所得濾液分裝于5mL的管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥，凍干工藝同實(shí)施例1。然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
所得莫西沙星凍干制劑為類白色塊狀物，質(zhì)地疏松，每瓶中含有活性藥物鹽酸莫西沙星折合成莫西沙星為400mg。
實(shí)施例5在無菌條件下，稱取鹽酸莫西沙星(折合成莫西沙星)20g，取所述重量的鹽酸莫西沙星，向其中加入100ml的注射用水，攪拌使鹽酸莫西沙星全部溶解，加入1mol/L的碳酸氫鈉溶液或碳酸氫鈉粉末調(diào)pH值至5.5，加入注射用水至溶液總體積為200mL，用0.45μm微孔濾膜初濾，濾液用0.22μm微孔濾膜精濾。將所得濾液分裝于5mL的管制抗生素西林瓶?jī)?nèi)，每瓶灌裝2ml，真空冷凍干燥，凍干工藝同實(shí)施例l。然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
所得莫西沙星凍干制劑為淡黃色塊狀物，質(zhì)地疏松，每瓶中含有活性藥物鹽酸莫西沙星折合成莫西沙星為200mg。
權(quán)利要求
1一種注射用莫西沙星或其鹽凍干粉針劑及其制備方法，其特征是該凍干粉針劑組成包括莫西沙星或其鹽、賦形劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中各種成分在凍干前溶液中所占含量百分比為莫西沙星或其鹽1～40％(g/100ml，w/v)；賦形劑0～80％(g/100ml，w/v)；pH調(diào)節(jié)劑適量。
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的莫西沙星或其鹽的凍干粉針劑，其特征是其中莫西沙星的鹽包括例如酸加成鹽如鹽酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、門冬氨酸鹽等，以及與堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的鹽。
3根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的莫西沙星或其鹽凍干粉針劑，其特征是本發(fā)明特別優(yōu)選的是莫西沙星鹽酸鹽(鹽酸莫西沙星)。
4根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的莫西沙星或其鹽粉針劑，其特征在于，所述賦形劑為乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明膠、山梨醇、門冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、纈氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸精氨酸、氯化鈉、氯化鈣、蔗糖、果糖、枸椽酸鈉、磷酸鈉鹽等其中的一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
5根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4所述的莫西沙星或其鹽粉針劑，其特征在于賦形劑優(yōu)選乳糖、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖之中一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
6根據(jù)權(quán)利要求1的莫西沙星或其鹽凍干制劑的制備方法，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、構(gòu)椽酸、硼酸、酒石酸、蘋果酸、門冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、纈氨酸、鹽酸半膚氨酸、鹽酸精氨酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等中的一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
7根據(jù)權(quán)利要求1、6的莫西沙星或其鹽凍干制劑的制備方法，其特征在于pH值調(diào)節(jié)劑優(yōu)選鹽酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉之中一種、任何兩種或兩種以上的混合物。
8根據(jù)權(quán)利要求1、6、7所述莫西沙星或其鹽粉針劑及其制備方法，其特征在于在無菌條件下，取處方量莫西沙星或其鹽和賦形劑，加入注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓胮H調(diào)節(jié)劑調(diào)pH至適當(dāng)范圍，補(bǔ)注射用水至足量，過0.22μm微孔濾膜，測(cè)定含量后，灌裝于管制西林瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，然后出箱、加塞、軋蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
9根據(jù)權(quán)利要求1、6、7、8所述的凍干粉針劑制備方法，其特征在于其pH值在2～8之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種注射用莫西沙星或其鹽凍干粉針劑及其制備方法。莫西沙星或其鹽凍干粉針劑是由莫西沙星或其鹽、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水經(jīng)冷凍干燥制作而成。莫西沙星溶液制劑因需加入等滲調(diào)節(jié)劑而導(dǎo)致不穩(wěn)定，易出現(xiàn)亞可視微粒，且在貯存期間易形成無定形顆粒。本發(fā)明制成的凍干劑質(zhì)量穩(wěn)定，加入溶媒后溶解迅速，溶解后不出現(xiàn)亞可視微粒，溶液澄明度好，解決了莫西沙星溶液劑的上述難題，且工業(yè)生產(chǎn)、臨床使用、攜帶和運(yùn)輸都很方便。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1729978SQ20051009359
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者吳祥根 申請(qǐng)人:吳祥根