專利名稱：癌癥的體內(nèi)成像方法
癌癥的體內(nèi)成像方法
發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及體內(nèi)成像，具體來說是外周苯并二氮雜衣受體(PBR)的體內(nèi)成像。具體而言，本發(fā)明提供可用于診斷和監(jiān)測癌癥的方法。
相關(guān)技術(shù)描述 外周苯并二氮雜/f1:受體(PBR，亦稱作易位蛋白(TSPO))是涉及細(xì)胞增殖的線粒體蛋白。已知PBR主要位于周緣組織和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但其生理功能有待闡明清楚。已知PBR在亞細(xì)胞水平位于線粒體外膜上，這表明其在調(diào)節(jié)線粒體功能和在免疫系統(tǒng)中的潛在作用。已進(jìn)一步假定，PBR涉及細(xì)胞增殖、類固醇生成、鈣流和細(xì)胞呼吸。
已觀察到PBR表達(dá)和癌癥病理生理學(xué)之間的聯(lián)系。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，已表征PBR密度與增強(qiáng)的致瘤性和細(xì)胞增殖速率(Veenman等，BiochemPharmacol 2004; 68:689-98)以及癌癥的轉(zhuǎn)移潛能兩者(Rechichi 等，Biochim Biophys Acta 2008; 1782:118-25)之間的高度相關(guān)性。在乳腺腫瘤的動物模型中，在非侵略性腫瘤中PBR的總表達(dá)([3H] Ro5-4864的Bmax)增加了 56%,但在侵略性腫瘤中顯著更多(128%) (Mukhopadhyay等，Glycoconj J 2006; 23: 199-207)。同樣地，Hunakova 等(Neoplasma 2007; 54: 541-8)將乳腺癌以及卵巢癌細(xì)胞系中的PBR表達(dá)與腫瘤侵略性關(guān)聯(lián)。其顯示出與線粒體濃度極少相關(guān)，但與惡性腫瘤進(jìn)展有極強(qiáng)的相關(guān)性。高PBR密度還顯示是順鉬-敏感性和非敏感性卵巢癌細(xì)胞系之間的顯著差異標(biāo)記。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中顯示了 PBR和腫瘤侵略性之間的直接聯(lián)系，所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞與野生型細(xì)胞相比，過量表達(dá)表現(xiàn)出增強(qiáng)增殖、運(yùn)動性和遷移能力的受體(Rechichi 等，Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 118-25)。Zheng 等(MolPharmaceutics 2011; 8: 823-2)使用免疫組化發(fā)現(xiàn),相當(dāng)大部分的腫瘤間質(zhì)PBR表達(dá)與F4/80陽性巨噬細(xì)胞共定位。在高度侵略性MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞系中，通過siRNA敲除PBR的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖的減少(Li等，Biochem Pharmacol 2007; 73: 491-503)。這些研究提示腫瘤侵略 性和PBR表達(dá)之間的聯(lián)系是一種直接的而非繼發(fā)性的或附帶的病理生理聯(lián)系。這進(jìn)一步提示，可能通過PBR表達(dá)的減少來反映成功治療，所述表達(dá)的減少是在乳腺、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝癌細(xì)胞系中觀察到的研究結(jié)果(Pretner等，Anticancer Res 2006;26: 9-22)。
上述體外觀察結(jié)果已在體內(nèi)反映，證實了 PBR、腫瘤侵略性和患者存活之間的聯(lián)系。Maaser等(Clin Cancer Res.2002; 8: 3205-9)在組織學(xué)上檢查了切除的III期結(jié)腸直腸癌。將患者再分為‘高’和‘低’ PBR表達(dá)組，作者顯示了平均存活期差異30個月，推斷出PBR過表達(dá)是這種癌癥的獨(dú)立預(yù)后因素。Miettnen等(Cancer Res 1995; 55: 2691-5)顯示86例星形細(xì)胞腦腫瘤的嚴(yán)重性等級與PBR表達(dá)的強(qiáng)度之間緊密相關(guān)(P〈0.0012)，由此在37例IV級腫瘤(最嚴(yán)重的)中，86%為PBR ‘中等或更高’表達(dá)，64%為‘極高’表達(dá)。相比之下，在9例I級腫瘤中，66% ‘幾乎沒有或沒有’PBR表達(dá)，并且無一具有‘極高’表達(dá)。亦在PBR表達(dá)和增殖指數(shù)(通過K1-67免疫組化來確定)之間觀測到明確的相關(guān)性。分析‘低或無表達(dá)’組與‘中等至極高表達(dá)’組的患者存活，將PBR表達(dá)與較弱的結(jié)果顯著關(guān)聯(lián)。同樣地，Vlodavsky 和 Soustiel (J Neurooncol 2007; 81: 1-7)將 PBR 表達(dá)與存活負(fù)相關(guān)，而與腫瘤惡性、增殖和凋亡指數(shù)正相關(guān)。
在乳腺癌中，Galiegue等(ClinCancer Res 2004; 10: 2058-64)顯示，PBR在腫瘤細(xì)胞中與在正常組織中相比增加，且與增殖標(biāo)記K1-67緊密相關(guān)。通過分析‘高’和‘低’表達(dá)組的存活，作者亦提示PBR作為淋巴結(jié)陰性患者的預(yù)后標(biāo)記的有用性。
Nagler 等(Biochim Biophys Acta 2010; 1802(5): 454-61)在患有口腔癌的患者的研究中證明，PBR表達(dá)增加和存活時間減少之間直接相關(guān)。五年存活概率從PBR陰性腫瘤患者中的65%降至高度表達(dá)PBR的患者中的7% (P < 0.001)。
Fafalios 等(Clin Cancer Res 2009; 15(19): 6177-84)顯示，與正常前列腺組織及良性前列腺增生癥比較，在前列腺上皮內(nèi)瘤、原發(fā)性前列腺癌和轉(zhuǎn)移灶中PBR表達(dá)增力口。亦見到惡性疾病進(jìn)展與觀察到的隨Gleason分?jǐn)?shù)增加而增加的PBR水平相關(guān)。此外，前列腺癌轉(zhuǎn)移灶在所有檢測的組織中顯示出最高的PBR表達(dá)水平。
亦已報道PBR表達(dá)和纖維肉瘤腫瘤之間的聯(lián)系(Yamasaki等，J Radiat Res2010; 51: 57-65 和 Nucl Med Biol 2009; 36(7): 801-9)。
本領(lǐng)域已知許多靶向PBR的體內(nèi)成像劑。一直認(rèn)為[nC]PK11195是針對PBR的金標(biāo)準(zhǔn)PET配體，并且已將其用于很多臨床和臨床前研究。然而，[nC]PK11195遭受高的和可變的血漿蛋白結(jié)合和高親脂性，導(dǎo)致相對低的和可變的腦攝取和相對高水平的非特異性結(jié)合，這可導(dǎo)致不一致的成像結(jié)果(Lockhart 等，Nucl Med Biol 2003; 30 (2): 199-206)。
最近在針對[11C]PKl1195的臨床前和臨床情境中研究了 DPA、DAA和其它系列的11C和18F衍生物，并已做出主張:這些化合物具有較高的特異性攝取。選擇的這些成像劑圖示如下:
權(quán)利要求
1.用于在受試者中鑒定和/或監(jiān)測癌癥的方法，其中所述癌癥特征為外周苯并二氮雜受體(PBR)的異常表達(dá)，其中所述方法包括以下步驟: (a)將式I的體內(nèi)成像劑給予所述受試者:
2.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述癌癥選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、纖維肉瘤、口腔癌和結(jié)腸直腸癌。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2任一項定義的方法，其中所述體內(nèi)成像劑作為包含所述體內(nèi)成像劑連同藥理學(xué)上可接受的載體的放射性藥物組合物來給予。
4.權(quán)利要求1-3中任一項定義的方法，其中所述適于體內(nèi)成像的放射性同位素選自nC、18F 和 123I。
5.權(quán)利要求1-4中任一項定義的方法，其中式I的R1為甲基或C2_3氟烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項定義的方法,其中式I的R2為氫、齒素、C1-燒氧基或C1-氟燒氧基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項定義的方法，其中式I的R3和R4獨(dú)立為甲基、乙基或芐基。
8.權(quán)利要求1-6中任一項定義的方法，其中式I的R3和R4與其所連接的氮一起形成含氮的C5_6脂肪族環(huán)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項定義的方法，其中式I的Y1為CH2。
10.權(quán)利要求1-9中任一項定義的方法，其中式I的Y2為CH2-CH2。
11.權(quán)利要求1定義的方法，其中所述體內(nèi)成像劑具有式Ia:
12.權(quán)利要求11定義的方法，其中對于式Ia: R3a和R4a 二者均為乙基；或R3a為甲基，R4a為芐基；或與其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)庚燒基環(huán)； R2a為氫、甲氧基或氟；Y2a 為 CH2-CH2 或 CH(CH3) -CH2 ;和η為2。
13.權(quán)利要求12定義的方法，其中所述體內(nèi)成像劑具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu):
14.權(quán)利要求13定義的方法，其中所述體內(nèi)成像劑為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的經(jīng)純化的對映異構(gòu)體:
15.權(quán)利要求1-14中任一項定義的方法，在用于所述受試者的治療方案的進(jìn)程期間反復(fù)實施所述方法，所述方案包括給予藥物以抵抗癌癥，其中所述癌癥如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2任一項所定義。
16.用于權(quán)利要求1-15中任一項定義的方法的權(quán)利要求1或3-14的任一項方法中所定義的體內(nèi)成像劑。
17.權(quán)利要求1或3-14的任一項的方法中所定義的體內(nèi)成像劑在制備用于權(quán)利要求1-15中 任一項定義的方法的如權(quán)利要求3的方法中所定義的放射性藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于診斷和監(jiān)測其中有異常PBR表達(dá)的癌癥的方法。本發(fā)明方法特別可用于評估癌癥的嚴(yán)重性，例如，PBR表達(dá)與細(xì)胞增殖速率、轉(zhuǎn)移潛能、腫瘤侵略性、惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)。因此，本發(fā)明的方法可應(yīng)用于確定可能的疾病進(jìn)展和做出相關(guān)的預(yù)后。此外，本發(fā)明的方法可應(yīng)用于確定某些治療方法的可能的成功或應(yīng)用于評估某些提出的新療法的功效。
文檔編號A61K51/04GK103179991SQ201180047309
公開日2013年6月26日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者P.A.瓊斯 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司