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  本專利申請(qǐng)涉及式(I)的化合物:
  權(quán)利要求
  1.式⑴的化合物:
  2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物由式(II)表示；
  3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，所述化合物選自于由下述化合物所組成的組: 2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-3-苯基-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮(化合物編號(hào)D ;2_ {(E) -2-(卩比卩定-3-基)乙稀基} -3- (4- 二氣甲基)苯基-4H-卩比唳并[I，2_a]喃啶-4-酮(化合物編號(hào)2)； 2-[(E)-2-(2-噻吩基)乙烯基]_3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)3)； 2-[ (E) -2-(1, 3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙烯基]-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)4)； 4- {2- [ (E) -2- [2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)5)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)6)； 4-{2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-丙氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)7)； 2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)8)； 2- [ (E) -2- [2_ 丁氧基-3-甲氧基苯基)乙稀基]-3- [4- ( 二氣甲氧基)苯基]-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)9)； 4-{2-[(E)-2-[(2-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)10)； 2-[(E)-2-[(3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)11)； 4-{2-[(E)-2-[3-甲氧基-2-戊氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)12)； 2-[ (E) _2_ [ (2_己氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3-[4_ ( 二氣甲基)苯基]-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)13)； 4-{2-[(E)-2-[(2-己氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)14)； 2-[(E)-2-{2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}乙烯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(化合物編號(hào)15)； 2_{(E)_2_[2_(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)16)； 2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)17)； 2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)18)； 4-{2-[(E)-2-[(2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)19)； 2_{(E) _2_[2_(環(huán)戍氧基)_3_甲氧基苯基]乙稀基}-3-苯基-4H-卩比唳并[l,2_a]喃啶-4-酮(化合物編號(hào)20)； 2_ {(E) _2_[2_ (環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙稀基} _3_ (3, 5- 二氣)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)21)；2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)22)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)23)； 2- {(E) -2- [ (2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (4-三氟甲氧基)苯基-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)24)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(3-輕基)苯基-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)25)； 2-{(E) -2-[ (2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基} -3- (3-甲氧基)苯基-4H-卩比唳并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)26)； 3-(3-異丙氧基苯基)_2_[ (E) -2- (2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-卩比唳并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)27)； 4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)28)； 4-{4-氧代-2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-3-基}苯甲酸(化合物編號(hào)29)； 2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3-(4-硝基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)30)； N-(3-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物編號(hào)31)； N-(4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}苯基)乙酰胺(化合物編號(hào)32)； 3-(4-乙?；交?-2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)33)； 2_ {(E) _2_ [ (2_環(huán)戍氧基_3_甲氧基)苯基]乙稀基}-3-(4-硫代甲基)苯基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)34)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-3_吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)35)； 2-{(E)-2-[2-(環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-3-(6-氟)卩比唳-3-基-4H-批啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)36)； 3-(I,3-苯并間二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-2-[ (E)-2-(2-環(huán)戍氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)37)； 2- [ (E) ~2~ (2-環(huán)戍氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-3- (2,3- _■氧-1,4-苯并_■ tl惡英-6-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)38)； 2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-3-喹啉-6-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)39)； 2-{(E)-2-[(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基]乙烯基}-9_甲基-3-(4-三氟甲基)苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物編號(hào)40)； 4-{2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-9-甲氧基_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)41)； 4-{7-氯-2- [ (E) -2- [ (2-環(huán)丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]_4_氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)42);和 4-{7-氯-2-[ (E) -2- (2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基)苯基乙烯基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-3-基}芐腈(化合物編號(hào)43);或者 化合物1-43的立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽也在考慮之列。
  4.包含如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物，所述化合物為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的形式，優(yōu)選所述藥學(xué)上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
  5.在有需要的受試者體內(nèi)預(yù)防、改善或治療香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中優(yōu)選所述香草素受體介導(dǎo)的疾病、障礙或綜合征為由TRPV3介導(dǎo)的疼痛或炎性疾病、障礙或綜合征。
  6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中與TRPV3功能有關(guān)的疾病、障礙、綜合征或病癥的癥狀選自于由下述癥狀所組成的組:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經(jīng)性疼痛；術(shù)后疼痛；牙痛； 癌癥疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關(guān)節(jié)痛；神經(jīng)病變；神經(jīng)痛；三叉神經(jīng) 痛；神經(jīng)損傷；糖尿病神經(jīng)病變；神經(jīng)退行性疾??；視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)性皮膚障礙；中風(fēng)；膀胱過敏癥；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺??；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢癥，如尿毒癥瘙癢；發(fā)熱；肌肉痙攣；嘔吐；運(yùn)動(dòng)障礙；抑郁癥；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS);癡呆；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；糖尿??；肥胖癥；蕁麻疹；光化性角化?。唤腔ち?；脫毛癥；美尼爾氏?。欢Q；聽覺過敏；焦慮癥；和良性前列腺增生。
  7.在有需要的受試者體內(nèi)治療疼痛的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中優(yōu)選所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術(shù)后疼痛。
  8.在有需要的受試者體內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛或炎癥的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物。
  9.制備式(I)的化合物的方法:
  10.制備式(II)的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的方法:
  全文摘要
  本發(fā)明涉及用作瞬時(shí)受體電位香草素3(TRPV3)受體的稠合嘧啶衍生物，還涉及治療由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。本發(fā)明具有式(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的制備方法，其中所有可變因素如本文所述。
  文檔編號(hào)A61P3/10GK103172631SQ20111043596
  公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
  發(fā)明者維·薩·普拉薩達(dá)奧·林加姆, 亞伯拉罕·托馬斯, 達(dá)塔古魯·阿南德拉奧·莫爾, 賈維德·優(yōu)素?！たㄍ? 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格 申請(qǐng)人:格蘭馬克藥品股份有限公司
  

  產(chǎn)品知識(shí)

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