專利名稱：一種治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)功效的內(nèi)服藥物，能夠用于治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥的中成藥及其制劑。
背景技術(shù)：
目前，已公開的關(guān)于治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物及其制劑，有申請日1990年10月16日，公開號1060605“一種強力溶栓膠囊的制作方法”是由當(dāng)歸、紅花、水蛭、馬錢子等大劑量中藥組成；有申請日2000年12月1日，公開號1304763“治療硬皮病的藥物及其制備方法”是由羚羊角、鹿角、水牛角、人參、雷丸、葛根、當(dāng)歸、川芎、輕粉、麝香制成的外用藥；申請日2002年3月15日，公開號1369297“四參通脈合劑及其制備方法”其以西洋參、玄參、金銀花、地龍、炮山甲、丹參、川芎、木通、通草、菟絲子、補骨脂、仙茅、女貞子、制鱉甲、百合、天冬、枸杞子、梔子、黃芪、沙參、知母、地丁、雞血藤、西紅花、皂角刺、元胡、土鱉蟲、當(dāng)歸、蜈蚣、熟地黃、白芍、水蛭為原料組成，藥味較多?？傊F(xiàn)有藥物外用藥占一定比例，而內(nèi)服藥藥味較多，且制造成本高，有的藥物中還含有毒性組分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于是用精心選擇的中藥材制成較現(xiàn)有組方藥味少，安全有效的治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥的內(nèi)服藥物及其制劑。
為了達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥發(fā)病機理的認識和治療原則，篩選活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)中藥材，按照中醫(yī)理論組方。
本發(fā)明藥物還可由下列組分制成(用量為重量份)藥劑丹參20-30份 雞血藤20-30份 郁金5-15份乳香2-6份沒藥2-6份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是丹參25份 雞血藤25份 郁金10份乳香4份 沒藥4份本發(fā)明藥物其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
本發(fā)明藥物其特征在于所說的藥劑是片劑、膠囊劑。
將上述各組分制備成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是乳香、沒藥、郁金粉碎成細粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時，第二、三次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細粉，混勻，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
本發(fā)明的治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物(亦稱“脈管復(fù)康片”)經(jīng)藥效學(xué)實驗研究、急性毒性與長期毒性實驗資料及臨床等研究證明具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)作用，對治療上述疾病療效顯著，且無毒副作用；茲將實驗研究介紹如下。
脈管復(fù)康片與治療作用有關(guān)的藥效學(xué)實驗資料根據(jù)脈管復(fù)康片功能主治，設(shè)計相關(guān)動物實驗，結(jié)果如下1實驗材料動物大鼠 購于北京醫(yī)科大學(xué)實驗動物部。
小鼠 購于天津醫(yī)科大學(xué)動物室。
藥品脈管復(fù)康片 天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供。
本實驗設(shè)劑量為6g/kg、3g/kg、1.5g/kg。
2方法與結(jié)果2.1對小鼠血液粘度和紅細胞電泳的影響小鼠，昆明種20±2g，雌雄各半，60只。隨機分為4組，對照組給同體積水，連續(xù)給藥10天，于末次給藥后1小時，摘除眼球取血，分別測全血粘度和紅細胞電泳時間，結(jié)果見表1。
表1對小鼠全血粘度(比)和紅細胞電泳時間的影響

各實驗組與對照組相比較*p＜0.052.2對大白鼠血小板聚集實驗的影響大鼠雄性50只，體重200-220g。各實驗組連續(xù)口服給藥一周，給藥劑量及分組情況見表2。按常規(guī)制備健康大鼠富血小板血漿(PRP)，貧血小板血漿(PPP)，用B-S631型北京生化儀器廠測定血小板聚集百分率。結(jié)果見表2。
表2對大鼠血小板聚集的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較**p＜0.01*p＜0.052.3對大鼠實驗性血栓形成的影響Wistar大鼠，雌雄兼用，雌者不孕，240±20g，連續(xù)口服給藥一周，于末次給藥后1小時，腹腔注射戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，仰臥固定，氣管插管，分離左頸外及右頸總動脈。取三段聚乙烯管組成的套管，其中段置有一根長6cm稱重的4#絲線。以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，將絲線固定的一端套管插入頸總，另一端插入頸外靜脈，由腹靜脈注入肝素(50μI)，開放血流15min后，立即中斷血流，迅速取出絲線稱重?？傊亓繙p去絲線重量即為血栓濕重，按公式計算血栓形成抑制率(分組情況見表3)。

表3對大鼠實驗性血栓形成的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較*p＜0.052.4對巴豆油所致小鼠耳廓炎癥的影響將體重18-22g雄小鼠隨機分組，分組情況見表4，連續(xù)口服藥7天，于末次給藥1小時后于右耳廓兩側(cè)均勻點滴巴豆油混合致炎液0.05ml/每耳，用9mm打孔器取耳片稱重。以左右耳片重量之差為腫脹度，結(jié)果見表4。
表4對小鼠鼠耳腫脹的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較**p＜0.012.5對凝血時間的影響取健康小鼠40只，隨機分4組，每天口服給藥連續(xù)5天，最后一次給藥后1小時，用內(nèi)徑1mm玻璃毛細管插入鼠眼球后靜脈叢取血，置毛細玻璃管內(nèi)，血栓達5cm。每隔30秒折斷毛細管一段，檢查有無出現(xiàn)血凝絲，計算從毛細玻璃管采血到出現(xiàn)血凝絲的時間，即為凝血時間。結(jié)果見表5。
表5對小鼠凝血時間的影響 X±SD

各實驗組與對照組相比較*p＜0.052.6對大鼠后肢肌肉組織血流的影響取Wistar大鼠雌雄兼用，40支，連續(xù)口服藥一周(分組情況見表6)，于末次給藥1小時后戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，仰臥固定剪開左后肢內(nèi)上側(cè)皮膚，小心將先處理好的雙極輸入匣，連接于RBF-II電解式人組織血流儀(日本)，穩(wěn)定10分鐘，按文獻方法測定組織血流(電解血流20mA，電解時間25S，靈敏度IV)，結(jié)果見表6。
表6對大鼠后肢肌肉組織血流的影響 X±SD

各實驗組與對照組相比較*p＜0.052.7鎮(zhèn)痛實驗(小鼠扭體實驗)取昆明種小鼠40只，18-20g，雌性，生理鹽水(0.2ml/10g)，阿司匹林(0.2g/kg)試藥三劑量(6g/kg、3g/kg、1.5g/kg)，口服給藥連續(xù)5天，于末次給藥1小時后，腹腔注射5％乙酸溶液，0.2ml/每只，觀察小鼠15分鐘內(nèi)扭體的次數(shù)，結(jié)果見表7。
表7對乙酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響 X±SD


各實驗組與對生理鹽水組相比較*p＜0.053小結(jié)本實驗結(jié)果證實，“脈管復(fù)康片”具有體外抑制大鼠血栓形成和抗血小板聚集作用，能夠降低全血粘度和紅細胞電泳時間，增加大鼠后肢血流量，降低凝血時間；并對抗炎、鎮(zhèn)痛實驗也有一定作用。以上實驗結(jié)果表明，該藥確具活血化瘀改善血液循環(huán)作用，有助于脈管炎、硬皮病等疾患的康復(fù)和癥狀改善。
脈管復(fù)康片小鼠急性毒性試驗1實驗材料1.1動物昆明種健康小鼠18-22g。將小鼠隨機分成三組，每組10只，雌雄各半，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物組中心提供。
1.2藥物脈管復(fù)康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供。
2實驗方法分28.8g/kg、14.4g/kg、7.2g/kg三個劑量組，用于口服途徑實驗。先將小鼠禁食16小時后，一次灌胃給藥0.3ml/10g(小鼠體重)給藥后觀察一周，記錄動物的毒性反應(yīng)情況并進行死亡動物尸檢。按bliss法計算口服途徑的LD50。
3實驗結(jié)果脈管復(fù)康片的口服途徑急性結(jié)果無一動物死亡，動物的飲食、飲水正常，皮毛光澤，體形健壯。將動物處死進行肉眼尸檢，無異常發(fā)現(xiàn)。由于受藥物濃度和體積的限制，口服LD50不能測出。口服方式的最大耐受量為28.8g/kg，是臨床用藥量的240倍。
脈管復(fù)康片大鼠長期毒性試驗1實驗材料1.1動物Wistar大鼠，6周齡，共80只，體重雄性86±10g，n＝40只，雌性，87±10g，n＝40；購自中國醫(yī)科院動物養(yǎng)殖所。
1.2藥物脈管復(fù)康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供，用蒸餾水配制混懸液灌胃給藥。
1.3飼養(yǎng)條件每籠5只，雌雄分養(yǎng)，室溫22±2℃。所用飼料購自天津動物中心。飲用水為自來水。
2實驗方法2.1劑量分組將大鼠隨機分為四組，每組20只，雌雄各半。
a高劑量24g/kg，是用于臨床治療量的200倍。
b中劑量12g/kgc低劑量6g/kgd對照組等容量的蒸餾水。
2.2給藥途徑及時間灌胃給藥，容積為2ml/100g，每日上午8:30-9:30給藥一次，每周6次，連續(xù)給藥3個月(90天)。
2.3觀察及檢測指標a.一般觀察行為活動，外觀體征，糞便性狀，食量及體重變化，實驗前測體重，給藥后定期稱重。
b.血漿學(xué)指標紅細胞計數(shù)，白細胞總數(shù)和分類血紅蛋白，血小板，凝血時間。
c.血液生化指標谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)、總膽固醇(T-CHO)。
d.系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查所用大鼠尸解檢查后，取下列組織器官做組織學(xué)檢查，包括心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、十二指腸、直腸、垂體、胸腺、甲狀腺、腎上腺、胰腺、子宮、卵巢、膀胱、前列腺、睪丸。其中對心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、卵巢、睪丸稱重，計算臟器系數(shù)。
e.各項指標測定時間實驗第90天和停藥觀察2周后，分別按照委托人的要求，測檢有關(guān)上述各項指標。
3實驗結(jié)果3.1一般觀察大鼠活動，進食量的正常，各組體重?zé)o明顯差異。見表1。
3.2血生化檢查與對照組比較，連續(xù)給藥90天及停藥2周后無明顯差異(P＞0.05)。見表2。
3.3血液學(xué)檢查與對照組比較，各給藥組各項指標均無明顯差異(P＞0.05)。見表3。
3.4臟器檢查各組各項臟器系統(tǒng)均正常，且無明顯差異(P＞0.05)。見表4-5。
3.5病理組織學(xué)檢查a.肉眼檢查對照組與各劑量組皮毛正常，肛周未見分泌物，胸、腹未見積氣，積液，漿膜光滑。未見出血點，各臟器位置如常，肉眼檢查未見著變。剪開顱骨，胸膜及腦亦未見著變。
b.鏡下檢查對照組及高、中、低三個劑量給藥組各臟器均未見著變。心臟各組心肌未見肥大、萎縮及斷裂，間質(zhì)未見炎細胞浸潤及纖維組織增生，未見滲出物，冠脈血管未見顯著變化。
肺臟各組鼠各級支氣管及各小葉肺泡均未見著變，肺各血管亦未見著變。
肝臟被膜光滑，肝中央小靜脈、肝小動靜脈及小膽管均未見著變。肝細胞未見變性、壞死，未見結(jié)締組織增生。
腎臟被膜光滑，皮髓質(zhì)界限清楚，腎小球未見減少、肥大或纖維化，近遠曲小管及集合管上皮細胞未見變性、壞死，管腔中未見管型及結(jié)石，腎盂移行上皮光滑。
胰臟小葉結(jié)構(gòu)存在，小葉中漿液性腺泡及導(dǎo)管構(gòu)成的外分泌部未見著變，分散在外分泌腺間的胰島細胞團，大小不等，細胞數(shù)不一，各組之間未見顯著差異。
脾臟被膜未見增厚，紅白髓結(jié)構(gòu)清晰，脾小結(jié)、淋巴鞘、脾竇、脾索等未見著變，脾中央小動脈未見減少及增多，管壁未見增厚。腦、胃、十二指腸、直腸、垂體、胸腺、甲狀腺及淋巴結(jié)、子宮、卵巢、膀胱、前列腺等各組之間均未見著變。
4小結(jié)實驗選用Wistar大鼠80只，雌雄各半，隨機分為四組。給藥劑量分別為成人臨床劑量的200倍、100倍、50倍。給藥觀察90天及停藥后2周，各組動物一般情況沒有改變，動物體征、體重、生化指標、血象、臟器系數(shù)及病理觀察均未見異常，表明該藥使用是安全可靠的。
表1對大鼠體重的影響

表2對大鼠各項生化指標的影響X±SD 經(jīng)統(tǒng)計各劑量組與對照組均無顯著差異p＞0.05
表3對大鼠血象、白細胞分類及凝血時間的影響X±SD 經(jīng)統(tǒng)計各劑量組與對照組均無顯著差異p＞0.05
表4連續(xù)口服給藥90天后對大鼠各臟器系數(shù)的影響X±SDn＝14
表5停藥14天后對大鼠各臟器系數(shù)的影響X±SDn＝6 表4、5各組、各項臟器系數(shù)均正常，且無明顯差異(p＞0.05)脈管復(fù)康片治療慢性動脈閉塞性疾病臨床觀察外周動脈閉塞性疾病主要包括血栓閉塞性脈管炎(簡稱TAO)和動脈硬化性閉塞癥(簡稱ASO)，是臨床上一種常見難治性疾病。選用脈管復(fù)康片治療此類疾病300例，并與燈盞花素片治療150例進行對照，療效較好，觀察結(jié)果如下。
1臨床資料1.1病種脈管復(fù)康片觀察組300例，ASO 180例，TAO 120例；燈盞花素片對照組150例，ASO 90例，TAO 60例。
1.2診斷與分期標準ASO和TAO診斷與分期標準均按照中國中西醫(yī)結(jié)合周圍血管疾病專業(yè)委員會制定的標準(臨床薈萃1990；5增刊39-40)級《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》。兩組病種及病變分期見表1。
表1觀察組及對照組病種及分期比較病種 病期ASOTAO I期II期III期觀察組180120 90 159 51對照組90 60 47 73 30兩組對比無差異1.3一般資料觀察組300例，男180，女120，年齡最大者76歲，最小者27歲，平均58.6歲；對照組150例，男90，女60，年齡最大者75歲，最小者24歲，平均61.3歲。病程，觀察組最長 52個月，最短者4個月，平均14.6個月；對照組最長46個月，最短者3個月，平均15.4個月，兩組一般情況對比無差異。
2觀察方法與觀察項目2.1觀察方法分組臨床隨機分為兩組，觀察組和對照組。
治療用藥觀察組口服脈管復(fù)康片(天津同仁堂股份有限公司提供)，對照組口服燈盞花素片(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所血液病醫(yī)院藥房提供)。
治療方法觀察組口服脈管復(fù)康片，每次8片，每日3次，連續(xù)六周后評定療效；對照組口服燈盞花素片，每次40毫克，每日3次，連續(xù)六周后評定療效。有潰瘍者保持常規(guī)換藥。
2.2觀察指標癥狀與體征主要觀察疼痛、冷感、跛行及潰瘍，為便于比較，統(tǒng)一按下列指數(shù)標準評分。
a肢體疼痛(一般止痛劑指非杜冷丁、嗎啡類成癮藥，如水楊酸類等)0分無疼痛。
1分偶有疼痛，被問時能回憶起。
2分疼痛經(jīng)常出現(xiàn)但能耐受，不用或偶用一般止痛劑。
3分經(jīng)常服用一般止痛劑。
4分因疼痛影響睡眠，用一般止痛劑難于緩解。
b間歇性跛行下肢按正常速度行走(60-70米/分)，相對用藥前行走距離，測定用藥后行走延長距離；以百米為單位，四舍五入。
0分行走＞500米，無間歇性跛行。
1分行走400-499米，有疼痛。
2分行走300-399米，有疼痛。
3分行走100-299米，有疼痛。
4分靜息痛，無法行走，或行走＜100米，有疼痛。
上肢雙臂上舉，以60握/分的頻度，雙手握拳，測定用藥前后的時間。以分鐘為單位，不足30秒不計，超過30秒按1分鐘計。
0分持續(xù)動作＞5分鐘，無疼痛。
1分持續(xù)動作＞4分鐘，＜5分鐘，有疼痛。
2分持續(xù)動作＞3分鐘，＜4分鐘，有疼痛。
3分持續(xù)動作＞1分鐘，＜3分鐘，有疼痛。
4分靜息痛，無法上舉；或持續(xù)動作＜1分鐘，有疼痛。
c肢體冷感0分無。
1分患者偶述受累肢體有發(fā)涼及怕冷感覺。
2分患者經(jīng)常述受累肢體有發(fā)涼及冷感覺。
3分受累肢體明顯冷涼感覺，需采用局部保溫措施，癥狀能得到一定程度的緩解。
4分受累肢體明顯冷涼感覺，采用上述措施無明顯改善。
d缺血性潰瘍用藥前0分無潰瘍形成及潰瘍形成傾向。
2分有潰瘍形成傾向(包括皮膚顏色改變，皮膚硬結(jié)，局部紅腫等)。
4分潰瘍形成。
用藥后0分完全愈合。
1分潰瘍面積縮小50％以上。
2分潰瘍面積縮小20-50％。
3分潰瘍面積變化在±20％以內(nèi)。
4分潰瘍面積增大20％以上。
化驗指標主要觀察全血粉質(zhì)纖維蛋白元含量，膽固醇及甘油三脂。
血流圖觀察四肢末梢血流量及踝肱指數(shù)。
3觀察結(jié)果3.1臨床指數(shù)改善情況見表2、表3、表4，從表中可以看出觀察組和對照組治療后臨床指數(shù)有比較明顯改善，表2顯示，觀察組在疼痛及跛行方面指數(shù)改善優(yōu)于對照組。
表2觀察組治療前后幾種臨床指數(shù)比較X±S疼痛 冷感 跛行 潰瘍治療前 2.48±0.771.86±0.782.47±1.06 2.79±0.97治療后 1.30±0.54**1.29±0.68*1.53±0.85**0.74±0.36**注治療后與治療前對比**p＜0.01，*p＜0.05。
表3對照組治療前后幾種臨床指數(shù)比較X±S疼痛 冷感跛行 潰瘍治療前 2.09±0.961.78±0.672.31±1.37 2.70±1.12治療后 1.54±0.77*1.21±0.57*1.74±0.96*0.53±0.41**注治療后與治療前對比**p＜0.01，*p＜0.05。
表4兩組治療后指數(shù)下降均值比較 X±S例數(shù)疼痛 冷感跛行 潰瘍觀察組 300 0.98±0.47 0.61±0.36 0.95±0.342.01±0.47對照組 150 0.57±0.42*0.59±0.40 0.61±0.31*1.94±0.51注觀察組與對照組對比*p＜0.05。
3.2化驗指標改善情況表5、表6分別表示觀察組與對照組治療前后血液流變學(xué)及血脂水平的變化，表中結(jié)果顯示兩組除全血粘度治療后有所改善外，余均無明顯變化，兩組下降均值比較也無意義。
表5觀察組治療前后血流變指標比較 X±S全血粘度 纖維蛋白原膽固醇甘油三酯治療前 14.76±2.95 3.67±1.21 7.85±3.59 2.45±0.49治療后 11.50±1.84*3.74±1.34 8.14±4.18 2.19±0.51注治療后與治療前對比*p＜0.05。
表6對照組治療前后血流變指標比較 X±S全血粘度 纖維蛋白原膽固醇甘油三酯治療前 13.96±3.73 3.87±1.35 8.14±2.98 2.27±0.37治療后 10.49±1.74*3.76±1.73 8.39±3.47 2.10±0.30注治療后與治療前對比*p＜0.05。
3.3血流圖指標的變化表7、表8分別表示觀察組與對照組前后的血流變化及踝肱指數(shù)改善情況，從兩表中可以看出，兩組治療后均有一定改善作用，但兩組指數(shù)上升均值比較無差異。
表7觀察組治療前后血流(ml)及踝肱指數(shù)指標比較 X±S上肢 下肢 踝肱指數(shù)左右 左右 左 右治療前 6.42± 7.12± 4.21± 3.98± 0.73± 0.68±2.89 2.57 1.96 1.73 0.15 0.11治療后 8.13± 8.54± 5.93± 5.74± 0.88± 0.87±2.10*2.61*1.84*1.96*0.19*0.16*注治療后與治療前對比*p＜0.05。
表8對照組治療前后血流(ml)及踝肱指數(shù)指標比較 X±S上肢下肢 踝肱指數(shù)左 右 左 右 左 右治療前 6.71± 7.33± 4.59± 5.97± 0.69± 0.64±2.932.312.01 2.730.180.13治療后 8.29± 8.67± 6.32±7.82± 0.86± 0.85±2.24*2.14*2.14*2.97*0.17*0.11*注治療后與治療前對比*p＜0.05。
3.4療效分析按照中國中西醫(yī)結(jié)合周圍血管疾病專業(yè)委員會制定的標準(臨床薈萃1990；5增刊39-40)分為近愈、顯效、有效、無效，兩組療效比較見表9，從表9可以看出兩組療效無差異。
表9兩組療效對比例數(shù) 近愈 顯效有效 無效 總有效率觀察組 300 39(12.8％) 141(47.1％) 107(35.8％) 13(4.3％) 95.7％對照組 150 17(11.14％) 60(40％)64(42.9％) 9(5.7％) 94.3％3.5副反應(yīng)無論是觀察組還是對照組，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，無一例因不良反應(yīng)停藥，在治療前后均常規(guī)檢查血、尿、便常規(guī)及肝腎功能均無異常。
4小結(jié)4.1從觀察結(jié)果來看，觀察組脈管復(fù)康片治療ASO.TAO療效比較顯著，總有效率為95.7％，愈顯率為59.9％，均略高于對照組燈盞花素片的94.3％和51.4％，對疼痛、冷感、跛行、潰瘍指數(shù)改善方面非常明顯(p＜0.01或p＜0.05)。
4.2觀察組脈管復(fù)康片對肢體血流及踝肱指數(shù)有比較明顯的改善作用(p＜0.05)，對血粘度有一定改善作用(p＜0.05)，但對纖維蛋白原、膽固醇、甘油三酯無明顯改善作用。
4.3觀察組和對照組在服藥過程中均未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，對血、尿、便三大常規(guī)和肝腎功能檢查表明，脈管復(fù)康片對上述檢查指標無影響。
綜上所述，脈管復(fù)康片是一種治療外周動脈閉塞性疾病的價格低廉，服用方便的純中藥制劑，在臨床上有較為廣泛的運用前景。
脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病84例的療效觀察局限性硬皮病亦屬于結(jié)締組織病范疇，它與系統(tǒng)性硬皮病是否屬于同疾病，目前尚有爭論。本病的病因不明，各家雖有不同的認識，但均無肯定結(jié)論。
從臨床與實驗室觀察，局限性硬皮病病變主要侵犯局部皮膚、皮下組織、肌肉及病損區(qū)或鄰近的關(guān)節(jié)，嚴重者常造成功能障礙或殘疾畸形，影響發(fā)育及至喪失勞動能力，但一般無內(nèi)臟器質(zhì)性損害，故影響生命者少見。
關(guān)于本病的治療，雖文獻上記載有多種方法，但療效均不明顯。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所自1962年6月至1966年3月，在中西醫(yī)結(jié)合的方針指導(dǎo)下，在脈管復(fù)康片治療系統(tǒng)性硬皮病的啟示下，應(yīng)用脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病84例，取得了較為滿意的療效，現(xiàn)將治療結(jié)果總結(jié)如下。
1臨床資料1.1年齡與性別本組患者84例中，男性34例、女性50例。發(fā)病年齡1-60歲不等，平均發(fā)病年齡15歲，以10歲以下者較多見，共38例占45％。病程長短不一，兩周至17年不等。
表1局限性硬皮病的不同年齡與發(fā)病

1.2分型與分期局限性硬皮病形態(tài)表現(xiàn)不一，基本形態(tài)為斑狀、帶狀，發(fā)生于頭部之帶狀稱為劍傷型，而兩種形態(tài)者均有多發(fā)的病例。84例中斑狀型23例，帶狀型26例，劍傷型27例，多發(fā)型者8例。
局限性硬皮病在臨床上也有腫脹、硬化、萎縮之分期，由于本病之自覺癥狀不明顯，因此臨床上發(fā)現(xiàn)時不一定出于腫脹或硬化階段，本組病例中有6例發(fā)現(xiàn)時已處于萎縮階段。
皮膚腫脹為非凹陷性，皮膚硬化時則皮損發(fā)生臘樣光澤，皮皺稀少，不易捏動，病損嚴重者，硬化較深常固定而不能捏動。萎縮時皮膚及皮下組織均萎縮變薄，皮下血管多明顯可見，但多固定于肌肉、骨骼，皮膚移動性差，彈力顯著減退。
皮膚受損區(qū)常有色素的加深或脫失，也有在皮色加深的皮損中出現(xiàn)斑點狀色素減退而呈現(xiàn)花斑狀者。皮膚附屬器大部同時受損，局部毛發(fā)脫落，汗腺、皮脂腺萎縮，功能減退致皮損區(qū)干燥、無汗而失去正常的潤澤。皮膚受損區(qū)的深部肌肉常同時受損，發(fā)生硬化，萎縮而致關(guān)節(jié)、肢體殘廢影響勞動能力。
1.3病理改變對84例中的44例作了皮膚活體組織檢查，病理改變是顯著的，其真皮內(nèi)膠元纖維腫脹、融合，均質(zhì)化改變與系統(tǒng)性硬皮病I型者相同，但也有一些不同的特點，(1)表皮有不同程度的角化現(xiàn)象(32例)，上皮層萎縮不明顯有的反而增厚(10例)；(2)針皮層彈力纖維改變明顯，淺層排列致密(17/24例)且腫脹、粗大、斷裂，深層則排列不均，有呈片狀缺如者；(3)炎細胞浸潤較多且較顯著(18/44例)。
2治療與療效2.1治療方法本組采用口服脈管復(fù)康片，每日三次，每次8片。
治療時間為一個月至3年10個月不等，平均療程為9個月，其中療程半年以內(nèi)者40例，7個月到一年以內(nèi)者23例。
本組84例患者于來院前大部曾應(yīng)用過腎上腺皮質(zhì)激素、丙酸睪丸酮、水楊酸鉍、青霉素等，均未取得療效，當(dāng)來院接受本法治療后則停用—切既往的治療用藥。
2.2療效標準臨床治愈皮損全部消退，色澤、彈性、柔軟度均接近正常皮膚，附屬器恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)(已發(fā)生畸形者例外)?；蛑委熐昂笃つw活體組織檢查，病變恢復(fù)正常者。
顯效皮損大部分變軟，硬化面積縮小，萎縮的皮損明顯隆起豐滿，色素異常明顯好轉(zhuǎn)，皮膚附屬器的功能改善?？傊p恢復(fù)50％以--上者。
有效皮膚硬化變軟，萎縮組織較豐滿，色澤逐漸恢復(fù)。
無效治療一個月以上無進步者。
2.3治療表現(xiàn)治療后皮膚腫脹、硬化及萎縮均可恢復(fù)。服藥后硬化的皮膚及皮下脂肪逐漸變軟，有的可以恢復(fù)到正常；皮膚萎縮凹陷者逐漸豐滿變軟，亦可恢復(fù)正常。
皮膚附屬器變化即毛發(fā)脫落、出汗障礙者、色素變化者，治療后均有不同程度的恢復(fù)。皮膚硬化部位的關(guān)節(jié)、肌肉受損而發(fā)生功能障礙者，治療后隨著皮膚的軟化，其關(guān)節(jié)功能障礙亦有相應(yīng)的不同程度的好轉(zhuǎn)，但一般較難達到顯著好轉(zhuǎn)的程度。(表2)2.4療效評定本組全部病例按療效標準進行評定，均不同程度的顯示了療效，84例中臨床治愈者4例、顯效者36例、有效者44例。(表3)
表2各型局限性硬皮病皮損恢復(fù)情況統(tǒng)計表


表3脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病療效統(tǒng)計

2.4典型病案舉例溫XX，男性，35歲，軍人。
患者自覺左上臂外側(cè)皮膚發(fā)硬、疼痛、皮損逐漸擴大，遠達左側(cè)背部、肩胛、腋下、左前臂、手背及無名指。曾應(yīng)用依地酸鈉鈣、青霉素、奴夫卡因、中藥、理療等治療，但均未能控制病情發(fā)展。
就診時左上臂皮硬如革，呈臘樣光澤，不易捏動。左前臂、肩胛、于背等處皮膚腫脹硬化，左4、5指皮膚固定于指骨不能移動。皮損區(qū)皮膚呈淡褐色、毳毛稀少、無汗干燥。左上肢關(guān)節(jié)功能受限，不能上舉，兩腕之活動范圍明顯縮小。皮膚活檢病理診斷符合于局限性硬皮病皮膚病變，真皮內(nèi)膠元纖維腫脹、融合變粗，均質(zhì)樣變。
入院后一周開始服用“脈管復(fù)康片”，服藥后一周皮膚逐漸變軟，治療三個月后皮損顯著變軟，皮膚可捏動。治療一年九個月后皮損全部變軟，皮下靜脈已全部隆出皮面，毳毛生長良好，臘樣光澤消除，僅殘留有較淺的散在色素斑片，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，于原取皮區(qū)近旁再次進行活檢復(fù)查，真皮膠園纖維束變?yōu)槔w維，皮膚組織形態(tài)完全恢復(fù)正常。
3討論局限性硬皮病目前國內(nèi)外尚無有效療法，根據(jù)我所治療系統(tǒng)性硬皮病的經(jīng)驗，應(yīng)用脈管復(fù)康片治療了一組84例的各型局限性硬皮病取得了肯定的療效。
本組病例在來院治療以前，曾在院外經(jīng)過各種中西醫(yī)的療法而未取得療效；本組應(yīng)用脈管復(fù)康片治療期間，又停止應(yīng)用一切其它中西藥物；用藥后全部病例的皮膚硬化、萎縮、色素改變、毛發(fā)脫落、出汗障礙等皮損表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)功能障礙均有不同程度的好轉(zhuǎn)。以上可以充分肯定脈管復(fù)康片藥物的有效性，并可以排除局限性硬皮病自發(fā)緩解的可能性。其中有的病例經(jīng)病理組織學(xué)的復(fù)查，明確證明膠元硬化的現(xiàn)象已完全恢復(fù)正常，這就又從病理形態(tài)學(xué)的改變上，有力支持了這一療法的有效性。
4結(jié)語本組應(yīng)用活血化瘀藥物脈管復(fù)康片內(nèi)服治療各型局限性硬皮病84列，其中臨床治愈4例，占4.8％，顯效36例、占42.9％，有效44例、占52.3％，取得了肯定的治療效果。硬化的膠元纖維在治療后發(fā)生疏松化的形態(tài)改變，說明膠元纖維的病變是可逆的，并且肯定是由于活血化瘀藥物脈管復(fù)康片作用的結(jié)果。
具體實施例方式
實施例1制備片劑按下述重量配比稱取原料丹參263.12g 雞血藤263.12g 郁金105.25g乳香42.10g 沒藥42.10g制備方法乳香、沒藥、郁金粉碎成細粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時，第二、三次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細粉，混勻，制粒，壓片，制成1000片(每片0.30g，含生藥0.72g)，包衣，即得。用法用量，口服，一次8片，一日3次；經(jīng)期減量，孕婦及肺結(jié)核患者遵醫(yī)囑服用。
實施例2制備膠囊劑按下述重量配比稱取原料丹參210.50g 雞血藤210.50g 郁金52.62g乳香21.05g 沒藥21.05g制備方法乳香、沒藥、郁金粉碎成細粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時，第二、三次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細粉，混勻，制粒，裝膠囊，制成537粒(每粒0.40g，含生藥0.96g)，即得。用法用量，口服，一次6粒，一日3次；經(jīng)期減量，孕婦及肺結(jié)核患者遵醫(yī)囑服用。
權(quán)利要求
1.一種治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于是由下列重量配比的原料制成的藥劑丹參20-30份 雞血藤20-30份 郁金5-15份乳香2-6份沒 藥2-6份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其中各原料最佳重量配比是丹參25份 雞血藤25份 郁金10份乳香4份 沒 藥4份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于所說的藥劑是片劑、膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其制備方法是乳香、沒藥、郁金粉碎成細粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時，第二、三次1小時，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細粉，混勻，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療脈管炎、硬皮病及動脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物及其制劑，它是以丹參、雞血藤、乳香、沒藥、郁金為原料并根據(jù)每味中藥不同特性，分別以粉碎成細粉，用水提取等預(yù)處理后，再按比例混合制成片劑、膠囊劑等劑型；本發(fā)明配方獨特，是一種治療外周動脈閉塞性疾病價格低廉且服用方便的純中藥制劑，療效顯著，無毒副反應(yīng)，值得推廣使用。
文檔編號A61P9/14GK1634353SQ200410072690
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者張彥森 申請人:天津同仁堂股份有限公司