專利名稱：丹參酮iia磺酸鈉的穩(wěn)定藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩(wěn)定藥物組合物的藥物制劑，具體的說，涉及一種以丹參酮IIA磺酸鈉為主要成分，通過添加特定的輔料制成的小容量注射劑。
背景技術(shù)：
丹參酮IIA磺酸鈉是從丹參中提取丹參酮IIA,經(jīng)磺化而得，與丹參酮IIA相比，其水溶性得到了增強(qiáng)，療效更好。丹參酮IIA磺酸鈉臨床上主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療。由于丹參酮IIA磺酸鈉在水溶液中容易氧化，所以丹參酮IIA磺酸鈉注射液中均添加了抗氧劑來防止氧化降解，但由于抗氧劑常會引起患者的不良反應(yīng)，增大了患者使用 該藥的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)己有丹參酮IIA磺酸鈉注射液的生產(chǎn)，其國家標(biāo)準(zhǔn)已公布，標(biāo)準(zhǔn)號為WS-10001-(HD-1014)-2002，規(guī)格為2ml :10mg，本品能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)枝循環(huán)及局部供血。改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下能增強(qiáng)心肌收縮力。可用于冠心病、心絞痛、胸悶。丹參酮IIA磺酸鈉注射液上市用的藥品標(biāo)準(zhǔn)為地方藥品標(biāo)準(zhǔn)上升的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，雖然藥品標(biāo)準(zhǔn)整體水平提高了。但在丹參酮IIA磺酸鈉注射液的制劑穩(wěn)定性仍然需要特別關(guān)注，丹參酮IIA磺酸鈉水溶液穩(wěn)定性差，易變渾濁和/或化學(xué)穩(wěn)定性較差。由于丹參酮IIA磺酸鈉所治療的病癥涉及心腦血管危重疾病，其注射液的穩(wěn)定性的重要性不言而喻。有關(guān)丹參酮IIA磺酸鈉注射液的專利公開得文獻(xiàn)較多，如CN200310111509. 5、CN200510064376. X 、CN200310125178、CN200410002103. 8、CN200310121026. 3、CN200510040386. X 、CN200510035691. X，但采用這些技術(shù)在應(yīng)用于丹參酮IIA磺酸鈉注
射液仍然需要對產(chǎn)品穩(wěn)定性特別關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好藥學(xué)性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性，以期改善藥品的整體質(zhì)量。本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明所述配方組成的包含丹參酮IIA磺酸鈉的穩(wěn)定的組合物穩(wěn)定性不低于添加抗氧劑的處方，有望使藥物在臨床使用過程中的毒副作用降到最小。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、和(C)水。本發(fā)明組合物可以是一種溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物可以是注射液。由此，在制備本發(fā)明組合物時所加入的水可以是注射用水。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其溶氧值低于5mg/L，例如為O. f5mg/L，例如為O. 2 4mg/L，例如為 O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其是經(jīng)過使用生理學(xué)可接受的空氣置換氣體處理后，使得組合物中的溶氧值低于5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中生理學(xué)可接受的空氣置換氣體選自氮?dú)狻⒍趸?、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其pH為2. (Γ7.0，即本發(fā)明組合物的pH為2. 0 7· 0，優(yōu)選3. 0 6· 0，優(yōu)選3. 5 5. 5。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中還包括pH調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量為可以調(diào)節(jié)溶液滲透壓至近似或者高于生理滲透壓的量。例如，通常而言，如果使用葡萄糖作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其在終溶液中的濃度應(yīng)大約為5%或者更高。根據(jù)本發(fā)明第一方面的組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本發(fā)明組合物的pH為2. 0 7. 0，優(yōu)選3. 0 6. 0，優(yōu)選3. 5 5. 5。本發(fā)明第二方面提供了一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、和(C)水。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其是溶液型的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明第二方面的組合物是注射液。由此，在制備本發(fā)明組合物時所加入的水可以是注射用水。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其由以下成分組成(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、(c)水、以及任選的(d)pH調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。優(yōu)選的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、其水溶液、及其組合。酸和堿配合使用是必要的，例如在使用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH時，如果調(diào)節(jié)過量，可以使用氫氧化鈉回調(diào)到期望的范圍。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量為可以調(diào)節(jié)溶液滲透壓至近似或者高于生理滲透壓的量。根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑用量為使得溶液的pH為2. (Γ7. 0，即本發(fā)明組合物的pH為2. 0 7. 0，優(yōu)選3. 0 6. 0，優(yōu)選3. 5 5. 5。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的組合物，其在制備時充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體。在一個實施方案中，本發(fā)明第二方面的組合物在制備時充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體，使得所得組合物溶液的溶氧值低于5mg/L，例如為O. r5mg/L,例如為O. 2^4mg/L,例如為O. 5^2. 5mg/L，例如為I. (Γ2. Omg/L。在一個實施方案中，所述生理學(xué)可接受的空氣置換氣體選自氮?dú)狻⒍趸?、及其組合。本發(fā)明第三方面提供了制備本發(fā)明第一方面或者第二方面所述組合物的方法，其包括以下步驟(i)使水中的溶解氧降低到所述組合物規(guī)定的溶解氧值以下；(ii)向適量水中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑使其溶解，再加入丹參酮IIA磺酸鈉，使其溶解； (iii)任選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至所述組合物規(guī)定的pH值范圍內(nèi)，補(bǔ)加水至配方全量；再任選地測試溶液的溶解氧，必要時使溶液中的溶解氧達(dá)到所述組合物規(guī)定的溶解氧范圍內(nèi)；(iv)使所得溶液過濾并除菌，灌裝到玻璃瓶中，密封，即可。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(i)是通過以下方式實施的將水加熱、或向水中充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體。優(yōu)選地，步驟(i)是通過以下方式實施的向水中充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(ii)中所述適量水例如是配方用水量的約70、8%，例如約80、5%。步驟(ii)中術(shù)語“適量”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含義，由于向水中加入的固體物料存在體積效應(yīng)，因此在制藥工業(yè)上通過先用“適量”的水配制藥液，待加入大部分或全部物料后再用水補(bǔ)充至配方全量。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(ii)中溶解所述滲透壓調(diào)節(jié)劑和/或丹參酮IIA磺酸鈉是通過如下方式進(jìn)行的攪拌、加熱、攪拌并加熱。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(iii)中所述pH調(diào)節(jié)劑是酸或堿的溶液，特別是它們的水溶液，特別是它們的濃溶液。例如f 5M的鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(iii)中，使溶液中的溶解氧達(dá)到所述組合物規(guī)定的溶解氧范圍內(nèi)的操作是通過以下方式實施的將溶液加熱、或向水中充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體。優(yōu)選地，步驟(i)是通過以下方式實施的向水中充入生理學(xué)可接受的空氣置換氣體。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(iv)中，所述除菌是過濾除菌。根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法，其中步驟(iv)中，所述玻璃瓶中預(yù)先用本發(fā)明所述生理學(xué)可接受的空氣置換氣體置換。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。下面對本發(fā)明的各個方面作進(jìn)一步描述。在本發(fā)明中，丹參酮IIA磺酸鈉注射液，為紅色的澄明液體，其活性成分為丹參酮IIA磺酸鈉(Sulfotanshinone Sodium),規(guī)格為2ml :10mg,臨床適應(yīng)癥是用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療。丹參酮IIA磺酸鈉注射液肌內(nèi)注射時4(T80mg/次，一日I次；靜脈注射時4(T80mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀釋；靜脈滴注時4(T80mg，以5%葡萄糖注射液或O. 9%氯化鈉注射液25(T500ml稀釋，一日I次。丹參酮IIA磺酸鈉能增加冠脈流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)支循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，縮小實驗動物缺血心肌梗死面積，在一定劑量下亦能增強(qiáng)心肌收縮力。
在制備本發(fā)明組合物的過程中，特別是在步驟(iv)中，所述玻璃瓶中預(yù)先用本發(fā)明所述生理學(xué)可接受的空氣置換氣體置換。由此，由于玻璃瓶中的氧氣被置換，玻璃瓶中的藥液中所溶解的氧基本上不會變化，即使產(chǎn)品在長期保持后亦基本上不會變化。另外，在溶液中的溶解氧顯著低于平衡值時，其與空氣中的氧交換而會慢慢使溶液中的溶解氧量增力口，最達(dá)到平衡值，這種平衡需要一個過程。通常而言，攪拌可以加速這種溶解氧的平衡，而在非攪拌狀態(tài)下，在室溫下，溶液要從其液面上的空氣中獲得氧而最終達(dá)到平衡，通常而言需要數(shù)小時甚至更長時間。而這個時間足夠用來測定溶液的溶氧值，因為測定溶液的溶氧值的過程通常在半小時內(nèi)即可完成。這樣，本發(fā)明組合物密封在玻璃瓶中，而玻璃瓶液面以上的空間已用本發(fā)明所述生理學(xué)可接受的空氣置換氣體置換，因此玻璃瓶中的藥液的溶氧值基本上可以維持在其制備時的水平；用玻璃瓶密封完整的本發(fā)明組合物在貯藏一段時間后，在需要測定該組合物的溶氧值時，打開玻璃瓶，取出其中的溶液組合物，在組合物與空氣中的氧基本上未進(jìn)行交換的情況下即可完成本發(fā)明溶液組合物的溶氧值的測定。因此，就本發(fā)明的精神和范圍而言，本發(fā)明組合物包括配制時間不長的藥液組合物，還可以包括配制并密封在玻璃中長期保存(例如保存Γ3年，例如約I. 5^2. 5年，例如約2年)的本發(fā)明組合物，只要這些組合物的溶氧值在本發(fā)明期望的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，本發(fā)明組合物為液體組合物例如是注射液，其被密封在玻璃瓶中，術(shù)語“密封”或者類似的表述語，可以理解為任何形式的密封，例如但不限定安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用膠塞密封等方式，只要這種密封可以將玻璃瓶內(nèi)外的氣體/液體隔離即可。在本發(fā)明中，如無另外說明，％是重量/重量的百分?jǐn)?shù)。在本發(fā)明中，術(shù)語“溶氧值”或者“溶解氧”或者類似的表述語，是指溶液中所溶解的氧的量，通?？梢砸悦可芤褐兴醯闹亓?mg/L)表示。在本發(fā)明中，測定溶液中溶解氧的方法有許多，測定儀器也相當(dāng)成熟，例如，一種典型的溶液中溶解氧監(jiān)控儀器為JPBJ-608型便攜式溶解氧分析儀，該儀器的生產(chǎn)廠家為上海精密科學(xué)儀器有限公司；還有一種典型的儀器是HACH LDO(M) II熒光法溶解氧分析儀。在本發(fā)明中，如無另外說明，測定各種溶液中溶解氧的儀器是上述JPBJ-608型便攜式溶解氧分析儀。本發(fā)明組合物中，除了活性成分、滲透壓調(diào)節(jié)劑、必要的pH調(diào)節(jié)劑和溶劑水外，可以基本上不包含其它藥用輔料，例如可以基本上不包含EDTA或其鹽等金屬絡(luò)合劑，可以基本上不包含亞硫酸鈉或其它抗氧劑，可以基本上不包含氯化鈉。當(dāng)然，由于本發(fā)明組合物可以供肌肉注射使用，因此其中可以加入適量的局部止痛劑例如止痛適宜劑量的苯甲醇。盡管本發(fā)明組合物中滲透壓調(diào)節(jié)劑的使用量可以不作特別的規(guī)定，可以通過規(guī)定產(chǎn)生接近生理滲透壓的量來使用，例如使用能夠產(chǎn)生相當(dāng)于O. 9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液所具有的滲透壓的濃度，或者是稍高的濃度。對于本發(fā)明所用滲透壓調(diào)節(jié)劑而言，其通常的濃度為2 20%(w/v)，例如為2. 5 15%(w/v)，例如為Γ 0%( /ν)。例如當(dāng)使用葡萄糖時可以使用的濃度大約為5%、7. 5%、10%等。本發(fā)明組合物中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O. 02^5%(w/v)，例如O. 1^2% (w/v)，例如 O. 2^1% (w/v) ο本發(fā)明組合物中的溶劑水的用量可以不作特別的限定，只要將其添加至100%(體積或重量的百分?jǐn)?shù))即可。因此，在本發(fā)明一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含
O.02 5%(w/v，例如O. I 2%，例如O. 2 1%)的丹參酮IIA磺酸鈉、2 20%(w/v，例如2. 5 15%，例如Γιο%)的滲透壓調(diào)節(jié)劑以及加至100%的水。在本發(fā)明一個實施方案中，本發(fā)明組合物每IOOml中包含0· 02飛克(例如O. Γ2克，例如O. 2^1克)的丹參酮IIA磺酸鈉、2 20克(例如2. 5^15克，例如Γ10克)的滲透壓調(diào)節(jié)劑、以及加至IOOml的水。用發(fā)明組合物所用生理學(xué)可接受的空氣置換氣體可以選自氮?dú)狻⒍趸?、及其組合，當(dāng)然還可以使用其它惰性氣體。從經(jīng)濟(jì)性和可操作性角度而言，氮?dú)夂投趸际莾?yōu)選的，特別優(yōu)選的是氮?dú)?。通常而言，藥用水特別是注射用水中的溶解氧的量在8 15mg/L的范圍，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使本發(fā)明組合物的溶解氧降低到一定范圍以后，其具有良好的物理和/或化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明的目的在于提供一種丹參酮IIA磺酸鈉注射液，該注射液的獨(dú)特配方具有良好的穩(wěn)定性好。實現(xiàn)該目的的方式是通過對注射液溶液用空氣置換劑置換，使溶液中溶解氧控制在本發(fā)明規(guī)定的范圍，同時還可添加滲透壓調(diào)節(jié)劑和必要的PH調(diào)節(jié)劑，保證作為藥品的質(zhì)量。在本發(fā)明的一些實施方案中，該組合物包含
權(quán)利要求
1.一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、和(C)水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其溶氧值低于5mg/L，例如為O.r5mg/L,例如為O.2 4mg/L，例如為 O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其是經(jīng)過使用生理學(xué)可接受的空氣置換氣體處理后，使得組合物中的溶氧值低于5mg/L，例如為O. I 5mg/L，例如為O. 2 4mg/L，例如為O. 5 2. 5mg/L，例如為 I. 0 2· Omg/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中生理學(xué)可接受的空氣置換氣體選自氮?dú)?、二氧化碳、及其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4的組合物，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5的組合物，其pH為2.0 7· 0，優(yōu)選3. 0 6· 0，優(yōu)選3. 5 5. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6的組合物，其中還包括pH調(diào)節(jié)劑；進(jìn)一步地，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鹽、氨水、及其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7的組合物，其中丹參酮IIA磺酸鈉在溶液中的濃度為O.02 5%(w/v)，例如 O. I 2%(w/v)，例如 O. 2 l%(w/v)。
9.一種組合物，其由以下成分組成(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、(c)水、以及任選的(d)pH調(diào)節(jié)劑；進(jìn)一步地，其如說明書第二這方面任一實施方案所述。
10.制備權(quán)利要求I至9所述組合物的方法，其包括以下步驟 (i)使水中的溶解氧降低到所述組合物規(guī)定的溶解氧值以下； ( )向適量水中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑使其溶解，再加入丹參酮IIA磺酸鈉，使其溶解； (iii)任選地用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至所述組合物規(guī)定的pH值范圍內(nèi)，補(bǔ)加水至配方全量；再任選地測試溶液的溶解氧，必要時使溶液中的溶解氧達(dá)到所述組合物規(guī)定的溶解氧范圍內(nèi)； (iv)使所得溶液過濾并除菌，灌裝到玻璃瓶中，密封，即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及丹參酮IIA磺酸鈉的穩(wěn)定藥物組合物。具體地講，本發(fā)明涉及一種組合物，其中包含(a)丹參酮IIA磺酸鈉、(b)滲透壓調(diào)節(jié)劑、和(c)水。本發(fā)明提供的是一種具有良好藥學(xué)性能的包含丹參酮IIA磺酸鈉的藥物組合物，其例如具有良好的物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/58GK102885823SQ201210408928
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月23日
發(fā)明者徐文凱, 陳良強(qiáng), 王榮 申請人:廣東嶺南制藥有限公司