專利名稱：抑制子宮纖維變性的方法
子宮纖維變性在過(guò)去乃至現(xiàn)在都是一個(gè)臨床上的問(wèn)題，其存在方式多種多樣，包括子宮肥大、子宮平滑肌瘤、子宮肌層肥大、子宮纖維變性和纖維變性子宮炎。實(shí)際上，子宮纖維變性是纖維瘤組織在子宮壁上不適宜的沉積這樣一種疾病。
該疾病是婦女痛經(jīng)和不育癥的起因。對(duì)該疾病的準(zhǔn)確起因所制成品甚少，但是有證據(jù)表明它是纖維瘤組織對(duì)雌激素的不適宜應(yīng)答。通過(guò)每日給兔子施用雌激素，經(jīng)3個(gè)月在兔子上誘發(fā)了該疾病。每日給豚鼠施用雌激素，經(jīng)4個(gè)月誘發(fā)了豚鼠的此種疾病。此外，在大鼠中雌激素引起了類似肥大。
子宮纖維變性最通常的治療方法包括外科手術(shù)法，該治療方法昂貴并且有時(shí)造成并發(fā)癥如形成腹部粘連和感染。對(duì)于某些患者，初始治療僅僅是暫時(shí)性的，并且纖維瘤再次生長(zhǎng)。在這些情況下，要進(jìn)行子宮切除術(shù)，以有效地終止纖維瘤并同時(shí)終止患者的生育能力。也可以施用促性腺激素釋放激素拮抗劑，然而由于這類拮抗劑會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，其應(yīng)用應(yīng)適度。
本發(fā)明提供了抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括給需要治療的人或哺乳動(dòng)物服用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，
其中R為氫、羥基、C1-C6烷氧基、式-O-C(O)-Ra基團(tuán)，這里Ra為氫、由氨基、鹵素、羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C7鏈烷酰氧基、氨基甲酰基和/或芳基任意取代的C1-C5烷基，或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基，或者Ra為C3-C7環(huán)烷基，或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意取代的芳基，或者Ra為-O-芳基，該芳基可由羥基C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和/或鹵素任意地取代，或者R為式-O-SO2-Rb基團(tuán)，這些Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R為氨基甲酰氧基，這里氮可以由C1-C6烷基一次或二次取代；或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)基團(tuán)，這里Rc為一個(gè)鍵或C1-C6烷二基；R1為鹵素、C1-C6烷基、由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基或者取代或未取代的C3-C7環(huán)烯基；R2為氧或CH2；R3為CH2或(CH2)2；R4為 、CH2或一個(gè)鍵；以及R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或?yàn)樵谒霏h(huán)上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)。
用于描述式Ⅰ化合物的一般化學(xué)術(shù)語(yǔ)為常用的定義。例如，“烷基”本身或作為另一取代基一部分的“烷基”意指具有所述數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基以及所指的較高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指由氧原子連接的有所述數(shù)目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，并且也包括支鏈結(jié)構(gòu)如異丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C7鏈烷酰氧基”意指基團(tuán)-O-C(O)-Ra，其中Ra為氫或C1-C6烷基，并且包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，也包括支鏈異構(gòu)體如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
當(dāng)R為式-O-C(O)-Rc-O-(C1-C6烷基)基團(tuán)時(shí)，該式包括如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
芳基包括例如苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，就每個(gè)基團(tuán)而論它們可以是未被取代的，或者由羥基、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基單取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氯、氟、溴或碘。
當(dāng)R5為在N-雜環(huán)上具有任意地選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)時(shí)，它包括吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲亞氨基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、3-甲基吡咯烷基、3-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2，3-二氫吲哚基和1，2，3，4-四氫異喹啉基。一般而言，含有氮原子的雜環(huán)為五～六元環(huán)。
取代的C3-C7環(huán)烷基和取代的C3-C7環(huán)烯基是由C1-C6烷基、羥基、-O-C(O)Ra取代的基團(tuán)，這里Ra的定義同前和/或?yàn)檠趸Ｋ龌鶊F(tuán)的實(shí)例有3-甲基環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-乙酰氧基環(huán)己基、4-苯甲酰氧基環(huán)己基、4-氧環(huán)己基和2-甲基環(huán)庚基。
本發(fā)明提供的上述式Ⅰ化合物的具體實(shí)例包括如下(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基吡咯烷基)]乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-硫代嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲磺酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)辛基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-仲丁基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙氧基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙基氨基甲?；?乙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-高哌啶基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(N-嗎啉基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮，[6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基][4-[4-(1-哌啶基)丁基]甲酮，和[6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基][4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物可用于抑制子宮纖維變性。本發(fā)明提供的治療方法是給需要治療病人服用有效抑制子宮纖維變性劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。本發(fā)明方法包括醫(yī)療和/或(如果需要)預(yù)防治療。一般來(lái)講，可以將本發(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起進(jìn)行配制并壓成片劑，或者配制成常用的口服給藥的酏劑或溶液劑；或者配制成肌內(nèi)或靜脈途徑給藥的注射劑。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)皮給藥。
用于本發(fā)明方法的所有化合物可以按既定的或類似的方法制備，如美國(guó)專利4，133，814、4，418，068和4，380，635所述的方法，將它們收編在本申請(qǐng)中作為參考?？赡苄枰獙?duì)上述方法進(jìn)行改進(jìn)，以便適合具體取代基的反應(yīng)官能度。這些改進(jìn)對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的和容易確認(rèn)的。
本發(fā)明上述式Ⅰ化合物或其鹽可以按下述方法制備，例如(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，然后使得到的化合物9以式Ⅳ表示)與R5所示基團(tuán)反應(yīng)， 式Ⅱ中，R11為氫原子或低級(jí)烷基，R1的定義同上， 式Ⅲ中，X1和X2各自為鹵原子，R2、R3和R4的定義同上，
式Ⅳ中，R11、R1、R2、R3、R4和X2的定義同上；或者(b)使上述式Ⅱ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)， 然后(c)需要時(shí)，將得到的式Ⅵ化合物中的R11轉(zhuǎn)變成未取代的或由羥基、酰氧基或N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基，并且需要時(shí)，將得到的化合物轉(zhuǎn)變成鹽。
上述方法(a)的第一步是使上述式(Ⅱ)化合物與上述式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)可按本身已知的Friedel-Crafts酰化反應(yīng)進(jìn)行。在特定的限度內(nèi)，該反應(yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其他鹵代烴；苯、氯苯或其他芳烴；石油醚、己烷或其他烷烴、硝基苯、硝基甲烷或其他硝基烴)中，于催化劑(如氯化鋁、溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、氯化錫或其他路易斯酸)存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為約室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，較好的溫度范圍是室溫至100℃。
相對(duì)于式Ⅱ化合物，式Ⅲ化合物的用量為每摩爾式Ⅱ化合物優(yōu)選至少1摩爾比例的式Ⅲ化合物，更優(yōu)選1.1-5摩爾。
關(guān)于催化劑的用量，每摩爾式Ⅱ化合物應(yīng)用的催化劑的量通常應(yīng)為至少1摩爾的比例，優(yōu)選為約1.5-10摩爾。
由該反應(yīng)得到上述式Ⅳ化合物，然后使該化合物與胺(R5)反應(yīng)。
式Ⅳ化合物與胺(R5)之間的反應(yīng)通常在沒(méi)有溶劑或在惰性溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或其他醚；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其他酰胺；苯、甲苯或其他芳烴；或二甲亞砜)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選的溫度范圍是35℃至反應(yīng)混合物的回流溫度。
相對(duì)式Ⅳ化合物，每摩爾式Ⅳ化合物應(yīng)用的胺(R5)的量為1摩爾，通常為1.5-10摩爾是合適的。如果該反應(yīng)是在沒(méi)有溶劑存在下進(jìn)行，那么可以應(yīng)用過(guò)量的胺(R5)，同時(shí)也用作為溶劑。
上述反應(yīng)優(yōu)選在脫氧劑(如吡啶、三乙胺或其他有機(jī)堿、或碳酸鈣、碳酸鈉或其他無(wú)機(jī)堿)存在下進(jìn)行，但是通常應(yīng)用過(guò)量的上述胺，同時(shí)也將其用作為脫氧劑。
上述方法(b)中使上述式Ⅱ化合物與上述式Ⅴ化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)可以按上述方法(a)中式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物之間反應(yīng)所述相同的方式進(jìn)行。
上述反應(yīng)得到其中式Ⅰ化合物中R為氫或低級(jí)烷基的化合物，即上述式Ⅵ化合物，需要時(shí)可將上述式Ⅵ化合物轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物(其中R為未取代的氨基甲酰氧基，或?yàn)橛闪u基、酰氧基或N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基)。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷是羥基的式Ⅰ化合物可以按下法進(jìn)行使其中R11為低級(jí)烷基的上述式Ⅵ化合物進(jìn)行脫烷基化作用。
所述脫烷基化反應(yīng)通常可按下法進(jìn)行在惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿或其他鹵代烴；或苯、甲苯或其他芳烴)中，于乙硫醇、二甲硫或其他含硫化合物以及氯化鋁、三氟化硼或其他路易斯酸存在下，并在加熱(優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度)下處理。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為酰氧基的式Ⅰ化合物可以容易地按下法進(jìn)行例如按已知方法使其中R為羥基的式Ⅰ化合物與?；u于吡啶中進(jìn)行?；?。
轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷為未取代或由N，N-二低級(jí)烷基取代的氨基甲酰氧基的式Ⅰ化合物也可以容易地按下法進(jìn)行使其中R為羥基的式Ⅰ化合物與取代或未取代的氨基甲酰氯于例如吡啶中反應(yīng)。
本發(fā)明式Ⅰ化合物中，其中R4為-CH2-的化合物也可以按另一方法制備，以下式表示式Ⅶ化合物
將式Ⅶ化合物按下法進(jìn)行還原，例如用氫化鋰鋁于四氫呋喃、二噁烷或其他溶劑中在加熱并回流下進(jìn)行還原。所得到的式Ⅷ化合物可以容易地進(jìn)行氧化作用，例如使式Ⅷ化合物與三氧化鉻于吡啶中進(jìn)行反應(yīng)， 如果本發(fā)明的式Ⅰ化合物中R1為由羥基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基，那么該化合物可以按下法制得例如使其中R1為由氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物用硼氫化鈉或其他復(fù)合金屬氫化物于四氫呋喃或其他溶劑中進(jìn)行還原。
其中R1為由酰氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物可以按已知的方法制備使其中R1為由羥基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅰ化合物進(jìn)行?；Ｔ谠摲磻?yīng)中，如果式Ⅰ化合物中R為羥基，那么R也可以同時(shí)進(jìn)行酰化，并轉(zhuǎn)變成酰氧基。
本發(fā)明化合物的原料式Ⅱ化合物可以按下述反應(yīng)式1合成
在以上反應(yīng)式中，Rd和Re各自為低級(jí)烷基，或者Rd和Re與和它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成可以由氧基或低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基。R11的定義同上。
其中Rd為由羥基或酰氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的式Ⅱ化合物可以按下法合成按以上所述轉(zhuǎn)化式Ⅰ化合物中R1相同的方法，使其中R1為由氧基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
用于本發(fā)明方法的化合物與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，并包括通常用于藥物化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。形成所述鹽的典型無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可用由有機(jī)酸得到的鹽，可以應(yīng)用的有機(jī)酸有例如脂族-和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。所述藥學(xué)上適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、四鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水揚(yáng)酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、灑石酸鹽等。
此外，一些式Ⅰ化合物可與水或有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也打算應(yīng)用于本發(fā)明的方法中。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中沉淀出，經(jīng)過(guò)濾分離，或按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，以及脂族和芳族胺，脂族二胺和羥基烷胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺、環(huán)己胺和乙醇胺。
與衍生它的母化合物比較，藥學(xué)上適用的鹽通常可提高溶解性能，因此常常更適用于配制液體劑或乳劑。
藥用制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將單獨(dú)或與雌激素結(jié)合的化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體進(jìn)行配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；溶解阻滯劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油脂；吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂，以及固態(tài)聚乙基乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明，抑制子宮纖維變性所需的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和有關(guān)因素，這些將由主治醫(yī)生來(lái)確定。一般來(lái)講，每天可接受和有效劑量為約0.1～1000mg，更通常為約200～600mg。需治療的患者服用的上述劑量可為每天1次～約3次，或?yàn)榱擞行У匾种谱訉m纖維變性需要更經(jīng)常地服用。
如同服用帶有堿基(如哌啶子基環(huán))的藥物一樣，通常優(yōu)選服用式Ⅰ化合物的酸加成鹽?？诜景l(fā)明化合物也是有利的。為此下述口服劑形式是有效的。
制劑在以下組合物中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動(dòng)的粉末狀淀粉0-650硅流體(Siliconefluid)(350厘沲)0-15將各成分混合，通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
將各成分混合，壓成片劑。
或者每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法制備制劑2片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45
微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50℃-60℃干燥，并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備制劑3懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量加純化水至5ml
將藥物通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
以下非限制性的試驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的方法。
試驗(yàn)1給3-20位患子宮纖維變性的婦女服用本發(fā)明化合物。服用化合物的量為0.1-1000mg/天，共服用3個(gè)月。
在用藥期間以及停用該化合物最多達(dá)3個(gè)月時(shí)間內(nèi)，觀察對(duì)這些婦女子宮纖維變性的作用。
試驗(yàn)2采用與試驗(yàn)1相同的方法，不同的是服藥6個(gè)月。
試驗(yàn)3采用與試驗(yàn)1相同的方法，不同的是服藥1年。
試驗(yàn)4A.在豚鼠中誘發(fā)纖維瘤。
使用延長(zhǎng)的雌激素刺激，以誘發(fā)性成熟雌性豚鼠的平滑肌瘤。經(jīng)注射每周給動(dòng)物施用3-5次雌二醇，共2-4個(gè)月或者直到腫瘤產(chǎn)生。每天用本發(fā)明化合物或賦形劑治療，共治療3-16周，然后將動(dòng)物處死，取出子宮并分析腫瘤的消退。
B.在裸鼠中植入人子宮纖維瘤組織。
將人的平滑肌瘤組織植入性成熟、閹割過(guò)的雌性裸鼠腹膜腔內(nèi)和/或子宮肌層中。補(bǔ)充外源雌激素，以誘發(fā)植入組織的生長(zhǎng)。在某些情況下，于植入前將所得到的腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)。通過(guò)胃管飼法每天用本發(fā)明化合物或賦形劑治療，共治療3-16周，取出移植物并測(cè)量生長(zhǎng)或消退。將動(dòng)物處死時(shí)，取出子宮并評(píng)估該器官的狀況。
試驗(yàn)5A.收集人子宮纖維瘤組織，并保持于試管內(nèi)作為初始非轉(zhuǎn)化的培養(yǎng)物(primarynontransformedculture)。使外科手術(shù)標(biāo)本通過(guò)無(wú)菌篩或者挑離周圍組織，得到單細(xì)胞懸浮液。將細(xì)胞保持在含10%血清和抗菌素的培養(yǎng)基中。測(cè)定雌激素存在與不存在兩種情況下的生長(zhǎng)速度。分析細(xì)胞產(chǎn)生補(bǔ)體成分C3的能力及其對(duì)生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)激素的應(yīng)答。在體外，對(duì)培養(yǎng)物進(jìn)行評(píng)估，以分析用孕激素、GnRH、本發(fā)明化合物和賦形劑處理后其增殖應(yīng)答。每周評(píng)估類甾醇激素受體的含量，以確定是否在體外保持了重要的細(xì)胞特性。使用了5-25位患者的組織。
至少一種上述試驗(yàn)中的活性表明，本發(fā)明化合物能夠治療子宮纖維變性。
實(shí)施例1向30mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮中加入1ml吡咯烷，將該混合物加熱回流1小時(shí)?；旌衔镌跍p壓下濃縮，以蒸除吡咯烷，然后經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿甲醇=19∶1)，得到28mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CDCL3，δ)0.94-2.47(12H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.94(2H，t，J=6Hz)，3.41(1H，m)，3.84(3H，s)，4.19(2H，t，J=6Hz)，6.69-7.87(7H，m).
MS(m/z)449(M+)，84.
下列化合物可按實(shí)施例1相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，[6-甲氧基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(3-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
實(shí)施例2向0.2ml吡咯烷的THF溶液中加入49mg氫化鈉，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向其中加入54mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-氯乙氧基)苯基]甲酮，并將該混合物加熱回流10小時(shí)。加入水并用乙酸乙酯萃取，該萃取液經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿甲醇=19∶1)，得到12mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]甲酮，
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.10(14H，m)，2.67-2.86(4H，m)，3.00(2H，t，J=5.7Hz)，3.4(1H，m)，3.84(3H，s)，4.23(2H，t，J=5.7Hz)，6.78-7.88(7H，m).
MS(m/z)463(M+)，84.
以下化合物可按實(shí)施例2相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮實(shí)施例3將50mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-氯乙氧基]苯基]甲酮溶于5mlDMF中，加入20mg碘化鉀和0.5ml3-甲基哌啶，該混合物于大約40℃攪拌8小時(shí)，于室溫?cái)嚢?天，于大約50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿)，得到31mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CKCL3，)0.87(3H，d，J=5.7Hz)，1.01-2.76(17H，m)，2.73-3.11(5H，m)，3.84(3H，s)，4.18(2H，t，J=6Hz)，6.75-7.88(7H，m).
MS(m/z)491(M+)，112.
以下化合物可按實(shí)施例3相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮實(shí)施例4將88mg三氧化鉻加入5ml吡啶中，得到有均勻稀糊狀物的黃色溶液，向其中加入105mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲醇的吡啶溶液，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取后，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿甲醇=19∶1)，得到47mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3，δ)1.15-2.09(16H，m)，2.30-2.57(6H，m)，2.62-2.96(4H，m)，3.84(3H，s)，6.78-7.79(7H，m).
MS(m/z)475(M+)，98.
以下化合物可按實(shí)施例4相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-[(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮實(shí)施例5
將50mg(6-甲氧基-2-(4-氧環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于4ml甲醇和0.5mlTHF中，并用冰冷卻。加入6mg硼氫化鈉，該混合物于0℃攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，然后用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇=19∶1)，得到32mg(6-甲氧基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CDCL3)1.10-2.20(14H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.06(2H，t，J=6Hz)，3.60(2H，m)，3.85(3H，s)，4.41(2H，t，J=6Hz)，6.70-7.30(5H，m)，7.80(2H，d，J=9HZ).
MS(m/z)493(M+)，382，323，98.
實(shí)施例6向20ml二氯甲烷中加入200mg氯化鋁，于0℃攪拌混合物時(shí)，滴加0.3ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，并于0℃再攪拌10分鐘。滴加100mg4-苯基丁基吡咯烷的2ml二氯甲烷溶液，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水，有機(jī)層用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮。將殘余物溶于20ml二氯甲烷中，加入100mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩和200mg氯化鋁，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。于25℃或低于25℃下，向反應(yīng)混合物中加入1mlTHF、0.3ml20%鹽酸和1ml水，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以堿化該溶液，有機(jī)層用二氯甲烷萃取，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶正己烷=1∶5)，得到54mg(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基羰基)丙基]苯基]甲酮。
MS(m/z)489(M+)，113。
以下化合物可以按實(shí)施例6相同的方法合成。
(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲基氨基甲?；?丙基]苯基]甲酮實(shí)施例7將35mg(6-甲氧基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮溶于5ml二氯甲烷中，加入65mg氯化鋁和0.03ml乙硫醇，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入0.3mlTHF、0.075ml20%鹽酸和0.3ml水，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以堿化該溶液，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇＝19∶1)，得到21mg(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H-NMR(CD3OD，δ)1.24-2.27(8H，m)，2.37(6H，s)，2.81(2H，t，J=5.5Hz)，4.18(2H，t，J=5.5Hz)，6.68-7.87(7H，m).
MS(m/z)409(M+)，58.
以下化合物可按實(shí)施例7相同的方法合成。
(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-甲基哌嗪基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[2-(1，2，3，4-甲氫異喹啉基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(4-羥基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-[1-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-1-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-1-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-高哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(3-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(3-甲基哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(4-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(1-甲基環(huán)辛烯基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二乙氨基))丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-(3-甲基哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[1-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(二甲氨基)丙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)戊基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基羰基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)十二烷基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮[6-羥基-2-(2-甲基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-吡咯烷基)丁基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基羰基)丙基]苯基]甲酮(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[4-(1-哌啶基)丁基]苯基]甲酮實(shí)施例8將27mg(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮溶于1ml吡啶中，加入0.1ml苯甲酰氯，該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，將該系統(tǒng)攪拌1小時(shí)。有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇=9∶1)，得到37mg(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮1H-NMR(CD3OD，δ)1.17-1.96(16H，m)，2.62-2.73(4H，m)，2.92(2H，t，J=5.6 Hz)，4.25(2H，t，J=5.6Hz)，6.98-8.22(12H，m).
MS(m/z)567(M+)，98.
以下化合物可實(shí)施例8相同的方法合成。
(6-二甲基氨基甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-高哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮
(6-苯甲酰氧基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基]甲酮實(shí)施例9將10mg(6-羥基-2-(4-羥基環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮、0.5ml乙酐和0.5ml吡啶的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰，將該系統(tǒng)攪拌30分鐘，隨后有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)TLC提純(展開劑為氯仿∶甲醇=9∶1)，得到5mg[6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基環(huán)己基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
1H=NMR(CDCL3，)1.10-2.20(14H，m)，2.01(3H，s)，2.31(3H，2)，2.60-2.90(4H，m)，3.03(2H，t，J=6Hz)，4.36(2H，t，J=6Hz)，4.70(1H，m)，6.80-7.60(5h，m)，7.80(2H，d，J+8.8Hz).
MS(m/z)563(M+)，452，434，393，351，309，98.
以下化合物可按實(shí)施例9相同的方法合成。
(6-乙酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮
權(quán)利要求
1.適用于抑制子宮纖維變性的藥物組合物，所述藥物組合物含有下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物作為活性成分 其中R為氫、羥基、C1-C6烷氧基、式-O-C(O)-Ra基團(tuán)，這里Ra為氫，由氨基、鹵素、羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C7鏈烷酰氧基、氨基甲?；?或芳基任意取代的C1-C6烷基；或者Ra為由芳基任意取代的C1-C6鏈烯基；或者Ra為C3-C7環(huán)烷基；或者Ra為由羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意取代的芳基；或者Ra為-O-芳基，所述芳基可由羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或鹵素任意取代，或R為式-O-SO2-Rb基團(tuán)，這里Rb可以是C1-C6烷基或者是由C1-C6烷基任意取代的芳基；或者R為氨基甲酰氧基，這里氮可以由C1-C6烷基一次或二次取代；或者R為式-O-C(O)Rc-O-(C1-C6烷基)，這里Rc為一個(gè)鍵或C1-C6烷二基；R1為鹵素，C1-C6烷基，由C1-C6烷基取代的C1-C7烷基，取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基，或者取代或未取代的C3-C7環(huán)烯基；R2為氧或CH2；R3為CH2或(CH2)2；R4為 、CH2或一個(gè)鍵；和R5為由C1-C6烷基一次或二次任意取代的次氮基、氨基；或?yàn)樵谒霏h(huán)上任意地具有選自N、O或S的另一雜原子的N-雜環(huán)。
2.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)庚基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-異丙基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
3.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]甲酮，(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]甲酮，或(6-羥基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-吡咯烷基羰基)乙基]苯基]甲酮。
4.按權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為(6-甲氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，或(6-乙酰氧基-2-環(huán)己基苯并[b]噻吩-3-基)[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮。
全文摘要
抑制子宮纖維變性的方法，該方法包括給需要治療的病人服用有效量的(I)式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物，其中各代號(hào)意義詳見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61K31/38GK1109749SQ94117658
公開日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月28日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, T·A·格里斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司