專利名稱：納米級(jí)鹽酸阿霉素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素，具體涉及一種納米級(jí)鹽酸阿霉素及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿霉素，別名羥柔紅霉素、羥正丁霉素、多柔比星，是臨床常用的蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，抗腫瘤譜廣、活性強(qiáng)、療效好，其作用機(jī)制主要是阿霉素分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。阿霉素對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生廣泛的生物化學(xué)效應(yīng)，因此被廣泛用于治療急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，乳腺癌，肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌以及肉瘤等多種惡性腫瘤。但是該藥靜脈注射后，毒副作用大，除骨髓抑制，胃腸道毒性以及脫發(fā)外，還可引起嚴(yán)重的心臟毒性，表現(xiàn)為各種心率失常，累積量大時(shí)可發(fā)生不可逆的心肌損傷乃至充血性心力衰竭，且分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易發(fā)生水解、光解等變化，降低了療效，這些毒副作用使鹽酸阿霉素的臨床應(yīng)用受到了很大限制。為克服上述缺點(diǎn)，人們一直在尋找降低抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素不良反應(yīng)的有效方法，如改變藥物劑型。納米藥物的研究是藥物研究中一個(gè)很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。由于納米藥物的粒徑比毛細(xì)血管直徑(6-8 μ m)還小，因而可以比較容易進(jìn)入人體的各種組織器官中進(jìn)行控制釋放，大幅度提高藥物的生物利用度。研究表明，腫瘤組織有直徑在IOOnm到IOOOnm的微孔，而在絕大多數(shù)正常的健康組織中，細(xì)胞間的連接縫隙小于10nm。因此，通過制備介于這兩種尺寸之間的載藥納米粒子，就可能把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)阿霉素口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體。進(jìn)一步地，所述鹽酸阿霉素與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。上述納米級(jí)鹽酸阿霉素顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的口服制劑。進(jìn)一步地，所述口服固體制劑可以是片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。上述納米級(jí)鹽酸阿霉素顆?？芍瞥伤帉W(xué)上可接受的注射劑或栓劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(I)將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中；(2)向上述水溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待鹽酸阿霉素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化；
(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)；(6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒。當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入水溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。進(jìn)一步地，步驟(I)中所用的純凈水的量為5 200ml/g鹽酸阿霉素。進(jìn)一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進(jìn)一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鹽酸阿霉素。進(jìn)一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發(fā)明所使用的二氧化硅氣凝膠優(yōu)選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為 95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網(wǎng)絡(luò)的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發(fā)明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級(jí)鹽酸阿霉素，與現(xiàn)有的納米級(jí)鹽酸阿霉素不同，該納米級(jí)鹽酸阿霉素的直徑在IOOnm以下，達(dá)到了材料學(xué)范疇的納米級(jí)別，是真正意義上的納米級(jí)鹽酸阿霉素。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因?yàn)檫@些粒子會(huì)表現(xiàn)出一些獨(dú)特的物理性質(zhì)，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學(xué)特性。如，受機(jī)體毛細(xì)血管的微循環(huán)以及細(xì)胞屏障所限，能夠進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而被機(jī)體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素在生物利用度方面有了質(zhì)的飛躍。2、本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的載藥量可以達(dá)到90%以上，是現(xiàn)有的脂質(zhì)體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。3、本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒中，鹽酸阿霉素被裝載在二氧化硅氣凝膠無數(shù)的納米級(jí)空穴中，形成不會(huì)團(tuán)聚的獨(dú)立“納米分散體”，結(jié)構(gòu)極其穩(wěn)定，直接破解了微納米藥物研究中因團(tuán)聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學(xué)國際難題。該納米級(jí)鹽酸阿霉素是一種高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、具有“靶向功能”的抗腫瘤藥物，其以“納米分散”的物理新機(jī)制使鹽酸阿霉素的藥效充分發(fā)揮、口服生物利用度空前提高，實(shí)現(xiàn)了鹽酸阿霉素抗腫瘤藥物治療中由全身毒性到向腫瘤部位的靶向聚集，解決了國際國內(nèi)經(jīng)過數(shù)十年的努力但仍未解決的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用大、療效差、治療費(fèi)用高的國際制藥難題。4、口服抗腫瘤藥物一直被視為制藥領(lǐng)域的最高端技術(shù)，數(shù)十年久攻不克。本發(fā)明提供的納米級(jí)鹽酸阿霉素，實(shí)現(xiàn)了以納米攝取為主要吸收方式的全新口服機(jī)理，又以“納米固體分散體”的全新結(jié)構(gòu)使得鹽酸阿霉素的口服生物利用度大大提高。鹽酸阿霉素口服劑型取代注射劑型的出現(xiàn)能使人們多年期待的家庭化療真正成為實(shí)現(xiàn)，帶來抗腫瘤治療藥物的革命性進(jìn)步。而且，在原臨床藥物與原適應(yīng)癥不變或更廣譜的前提下，注射改口服符合用藥潮流，患者順應(yīng)性大大提高，易于被臨床接受?？诜┬屯瑫r(shí)克服了注射劑型制造過程復(fù)雜、車間設(shè)備和包裝要求高、生產(chǎn)成本高缺陷。5、本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價(jià)、易得、且已經(jīng)在藥物及食品中廣泛應(yīng)用、具有國家及國際標(biāo)準(zhǔn)的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊》中記載的輔料之一，故本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素的安全性是可靠的。下面通過抗腫瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素的抗腫瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，體重為(18±2)g，購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司；實(shí)驗(yàn)用鹽酸多柔比星注射液，購自深圳萬樂藥業(yè)有限公司(國藥準(zhǔn)字H44024359)；實(shí)驗(yàn)用納米阿霉素為本發(fā)明實(shí)施例I的干粉。2.動(dòng)物模型的建立收集足量的腫瘤細(xì)胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點(diǎn)皮下接種于裸鼠背部。3.實(shí)驗(yàn)分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說明書用法用量、最新《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》相關(guān)文獻(xiàn)與前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設(shè)一個(gè)，為各組參考)，多柔比星注射組，每天給藥一次，腹腔注射；納米阿霉素設(shè)組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測方法給藥后動(dòng)物正常飼養(yǎng)，每天觀察動(dòng)物一般狀態(tài)，記錄動(dòng)物的體重。每周2次測量腫瘤直徑(游標(biāo)卡尺),計(jì)算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對(duì)腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當(dāng)天(DayO)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時(shí)的腫瘤體積；用相對(duì)腫瘤體積計(jì)算藥物對(duì)腫瘤體積的抑制率(VIR)
權(quán)利要求
1.一種納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于所述鹽酸阿霉素與所述二氧化硅氣凝膠的質(zhì)量比為I :0. 5 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒制成的藥學(xué)上可接受的口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、 丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒制成的藥學(xué)上可接受的注射劑或栓劑。
6.權(quán)利要求I至5任意一項(xiàng)所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中； (2)向上述水溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待鹽酸阿霉素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產(chǎn)物中加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)； (6)步驟(5)所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒。
7.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于當(dāng)步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時(shí)，在加入水溶液之前需先經(jīng)300 1000°C熱處理使其具有未水性。
8.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(I)中所用的純凈水的量為5 200ml/g鹽酸阿霉素。
9.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鹽酸阿霉素。
10.權(quán)利要求6所述的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級(jí)鹽酸阿霉素及其制備方法，涉及抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素。針對(duì)阿霉素口服生物利用度低，以及現(xiàn)有的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用嚴(yán)重的缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新型的納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于先將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后再加入純凈水，并送入乳化機(jī)中乳化，再經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，所得均質(zhì)液干燥后即得納米級(jí)鹽酸阿霉素顆粒。本發(fā)明的納米級(jí)鹽酸阿霉素口服生物利用度極高，適宜口服。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102961341SQ20121053708
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者張旭旭, 張志安, 武超 申請人:清華大學(xué)深圳研究生院