專利名稱：4,5－二氫－噻唑－2－基胺衍生物及其作為no－合酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有下式所示4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺衍生物或其藥用鹽之一作為活性組分的藥物組合物 新的式(I)所示衍生物及其制備方法。
式I所示化合物是一氧化氮合酶、尤其是這種酶的可誘導(dǎo)同種型的抑制劑。
一氧化氮(NO)是一種涉及生理和病理過程的可擴(kuò)散自由基。它可通過氧化L-精氨酸合成得到，該反應(yīng)是使用一類被稱之為一氧化氮合酶，即NO-合酶(NOS)的酶催化的反應(yīng)，參見酶命名國際系統(tǒng)中條目E.C.1.14.13.39。
已知三種NOS的同種型，其中兩種是組成的，一種是誘導(dǎo)的-曾分離神經(jīng)元的NOS(NOS-1或nNOS)，并且開始時使用其中NOS是組成酶的神經(jīng)組織克隆。根據(jù)與鈣和鈣調(diào)蛋白相關(guān)的機(jī)理通過對例如膜受體活化作用之類各種生理學(xué)刺激作用產(chǎn)生響應(yīng)，NOS-1產(chǎn)生NO。
-通過對在不同細(xì)胞例如像巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞以及大量其它類細(xì)胞中，例如像細(xì)胞分裂素或細(xì)菌抗原的免疫刺激作用產(chǎn)生響應(yīng)，可以誘導(dǎo)出誘導(dǎo)NOS(NOS-2或iNOS)。這種同種型的活性不為鈣所調(diào)節(jié)。因此，一旦誘導(dǎo)，這種誘導(dǎo)NOS在長時間里產(chǎn)生大量NO。
-內(nèi)皮細(xì)胞NOS(NOS-3或eNOS)是組成的并且與鈣/鈣調(diào)蛋白相關(guān)。開始在血管內(nèi)層細(xì)胞中鑒定出這種NOS，在這種細(xì)胞中通過對例如膜受體活化作用之類生理學(xué)刺激作用產(chǎn)生響應(yīng)，這種NOS產(chǎn)生NO。
在細(xì)胞間的信號功能中一般涉及由內(nèi)皮神經(jīng)組成同種型(NOS-1或NOS-3)產(chǎn)生的NO。例如，覆蓋血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生NO誘導(dǎo)下層平滑肌細(xì)胞松馳。于是它有助于調(diào)節(jié)動脈壓力。
與多種組織與器官的急性或慢性炎癥過程相關(guān)的病理現(xiàn)象均涉及由誘導(dǎo)同種型NOS-2產(chǎn)生的大量NO。
NOS-2誘導(dǎo)過量產(chǎn)生的NO因此參與了神經(jīng)系統(tǒng)的變性病理，例如像多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥。同樣地，除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，在許多有炎癥成分的病理中涉及NOS-2誘導(dǎo)，例如像糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、腹膜炎、胃食管反流、眼色素層炎、吉-巴綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬。在某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長過程以及在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌感染中也涉及NOS-2。
因此，在有害的非正常產(chǎn)生NO的任何情況下，顯然希望通過給藥能夠抑制NOS-2的物質(zhì)減少產(chǎn)生NO。
由噻唑啉衍生的NOS抑制劑尤其被描述于專利申請WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中。
本發(fā)明的藥物組合物是含有式(I)衍生物作為活性組分的組合物，式中R代表-alk-S-alk-Ar基團(tuán)、苯基或用烷氧基或鹵素取代的苯基，Ar是苯基，alk代表亞烷基。
當(dāng)R是被取代的苯基時，它優(yōu)選地被單取代，特別地在3位或4位被取代。
在上述和下述定義中，烷基、亞烷基、烷氧基和烷基與烷氧基部分含有C1～6直鏈或支鏈。
鹵素原子是溴、氯、碘和氟原子，更特別地溴原子。
烷氧基特別地是甲氧基、乙氧基、丙氧基，更特別地甲氧基。
優(yōu)選地，R代表苯基，用烷氧基、更特別地用甲氧基取代或用鹵素原子、更特別地用溴取代的苯基。
式(I)化合物具有一個或多個非對稱碳原子，因此可能呈外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式；這些形式及其混合物也屬于本發(fā)明。
另外，式(I)所示化合物可以呈互變異構(gòu)體(Ia)形式 這些互變異構(gòu)體也屬于本發(fā)明。
優(yōu)選的藥物組合物含有式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥用鹽，它們選自下述化合物4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(芐基硫烷基甲基)-4，5-氫-1，3-噻唑-2-基胺。
更優(yōu)選的是含有式(I)所示化合物、其互變異構(gòu)體或其藥用鹽作為活性組分的藥物組合物，它們選自下述化合物(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺。
其中R為苯基的式(I)所示衍生物是已知的(《化學(xué)文摘》(Chem.Abst.)，登記號76999-87-6)。
其它的式(I)衍生物是新的并且其本身也屬于本發(fā)明。
優(yōu)選的式(I)所示化合物是下述化合物4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(芐基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的外消旋體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物，它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
更優(yōu)選的是下述化合物(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體以及它們的藥用鹽。
式(I)所示化合物可以通過使下式所示衍生物環(huán)化制備 式中R具有與在式(I)中同樣的意義。
一般地使用例如鹽酸之類酸在含水介質(zhì)中在溫度100℃下進(jìn)行這種環(huán)化反應(yīng)。優(yōu)選地，使用6N鹽酸。
根據(jù)下述反應(yīng)方案可以得到式(II)所示衍生物 在這些通式中，R具有與在式(I)中同樣的意義，Ra代表氫原子或烷基或烷氧基羰基，優(yōu)選地，甲基、乙基或異丁氧基羰基，Rb是氫原子或胺官能團(tuán)保護(hù)基，例如T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective groups in Organic Synthesis)，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選地乙?；蚴宥⊙趸驶?br> 步驟a的還原反應(yīng)優(yōu)選地是在C1～4脂族醇或四氫呋喃中在溫度10-30℃下使用例如硼氫化鈉氫化鋁鋰之類氫化物進(jìn)行或是在例如四氫呋喃之類溶劑中在溫度0-30℃下使用例如BH3-THF配合物之類硼烷衍生物進(jìn)行。
對于其中Rb是胺官能團(tuán)保護(hù)基的化合物，去保護(hù)反應(yīng)b采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護(hù)方法、特別地采用T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是乙?；鶗r，這個反應(yīng)使用鹽酸水溶液在溫度100℃下進(jìn)行。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基時，這個反應(yīng)在二噁烷中在溫度約20℃下用鹽酸進(jìn)行。
反應(yīng)c在例如C1～4脂族醇(優(yōu)選地，甲醇、乙醇)的惰性溶劑中，在例如三乙胺之類叔胺存在下，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過異硫氰酸叔丁酯的作用進(jìn)行。
中間產(chǎn)物A是市售的，或可以通過應(yīng)用實施例中描述的方法或其修改方法進(jìn)行制備，具體地采用下述方法制備當(dāng)R是用鹵素取代的苯基時，使用鹵代苯甲醛，在例如二氯甲烷、氯仿和水的混合物之類溶劑中在氯化鋰和芐基三乙基氯化銨存在下在溫度0-30℃通過氫氧化鉀和氫氧化銨的作用，接著任選地在例如硫酸之類無機(jī)酸存在下在50℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下通過C1～4脂族醇(優(yōu)選地，甲醇、乙醇)的酯化作用，這樣可以得到中間產(chǎn)物A。當(dāng)R是用烷氧基取代的苯基，Ra是烷基，Rb是叔丁氧基羰基時，通過在例如二甲基甲酰胺之類惰性溶劑中，在例如碳酸鉀之類堿存在下，在溫度0-30℃下通過烷基鹵(例如碘甲烷)作用，使N-叔丁氧基羰基-羥基苯基甘氨酸烷基化可以得到中間產(chǎn)物A。
其中R是-alk-(1C)-S-alk-Ar基團(tuán)的式(I)所示化合物也可以通過下式所示衍生物與式HS-alk-Ar所示衍生物反應(yīng)，如果必要接著對胺官能團(tuán)完成去保護(hù)作用來制備
式中X是鹵素原子，優(yōu)選地碘，或甲苯磺酰基，Ra和Rb是氫原子或胺官能團(tuán)保護(hù)基，例如T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選地烷氧基羰基或乙?；?，更特別地叔丁氧基羰基，HS-alk-Ar衍生物中的Ar代表苯基，alk是C1～6直鏈或支鏈亞烷基。
這個反應(yīng)一般地在例如乙腈或二甲基甲酰胺、優(yōu)選地乙腈之類溶劑中，在例如碳酸鉀之類堿存在下，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下進(jìn)行。
其中Ra或Rb是胺官能團(tuán)保護(hù)基的化合物的去保護(hù)反應(yīng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護(hù)方法，特別地采用T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是乙?；鶗r，這個反應(yīng)使用鹽酸水溶液在溫度100℃下進(jìn)行。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基時，這個反應(yīng)在二噁烷中，在溫度約20℃下用鹽酸進(jìn)行。
式(III)所示化合物自身可根據(jù)下述反應(yīng)方案得到 在這些式中，Ra和Rb是氫原子或胺官能團(tuán)保護(hù)基團(tuán)，例如T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中描述的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選地烷氧基羰基或乙酰基，更特別地叔丁氧基羰基，Ts是甲苯磺?；?br> 反應(yīng)a一般是在例如C1～4脂族醇(優(yōu)選地，甲醇、乙醇)的惰性溶劑中，任選地在例如三乙胺之類叔胺存在下，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過異硫氰酸叔丁酯的作用進(jìn)行。
一般地使用例如鹽酸之類酸，在含水介質(zhì)中，在溫度約100℃下進(jìn)行這種環(huán)化反應(yīng)b。優(yōu)選地，使用6N鹽酸。
當(dāng)Ra或Rb是叔丁氧基羰基時，反應(yīng)c和g通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何去保護(hù)方法，特別地采用T.W.GREENE在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中描述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，這個反應(yīng)是在例如二氯甲烷之類溶劑中、在例如三乙胺之類堿存在下、任選地在4-(二甲基氨基)吡啶存在下、在溫度約20℃下，或在例如水之類溶劑中、在例如碳酸鉀之類堿存在下、在溫度約20℃下采用二碳酸二叔丁酯進(jìn)行。
反應(yīng)d一般是在例如二氯甲烷之類惰性溶劑中，在例如三乙胺之類叔胺存在下，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過對-甲苯磺酰氯的作用進(jìn)行。
反應(yīng)e一般是在例如丙酮之類惰性溶劑中，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過碘化鈉的作用進(jìn)行。
反應(yīng)f一般是在例如C1～4脂族醇、優(yōu)選地乙醇中，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過烯丙基鹵，例如烯丙基氯的作用進(jìn)行。
反應(yīng)h一般是在例如二氯甲烷之類溶劑中，在例如碳酸氫鈉之類堿存在下，在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點的溫度下，通過碘的作用進(jìn)行。
分離出式(I)所示化合物，并且可以采用通常的已知方法，例如結(jié)晶、色譜分離或提取方法進(jìn)行純化。
例如采用根據(jù)PIRCKIE W.H.及其同事在《非對稱合成》(asymmetric synthesis)，第1卷，學(xué)術(shù)出版射(1983)中描述的手性柱色譜法離析外消旋體，或采用生成鹽的方法或采用由手性前體合成的方法通過拆分外消旋體可以得到式(I)所示化合物的對映異構(gòu)體。根據(jù)通常已知的方法(結(jié)晶、色譜分離或使用手性前體)可以制備非對映異構(gòu)體。
使用無機(jī)或有機(jī)酸，在例如醇、酮、醚或含氯溶劑之類有機(jī)溶劑中，通過這種酸的作用，可以任選地將式(I)所示化合物轉(zhuǎn)化成加合鹽。
作為藥用鹽的實例，可以列舉下述鹽苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、亞甲基-雙-b-萘酚酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
式(I)所示化合物是誘導(dǎo)NO-合酶或2類NO-合酶(NOS-2)的抑制劑，因此適用于預(yù)防與治療與過量產(chǎn)生NO相關(guān)的疾病如多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、腹膜炎、胃食管反流、眼色素層炎、吉-百綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長過程以及細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌感染。
通過測量由使用脂多糖(10毫克/千克，i.p.收集組織前6小時)預(yù)處理的大鼠或小鼠肺提取的NOS-2酶部分將[3H]-L-精氨酸轉(zhuǎn)化成[3H]-L-瓜氨酸測定作為NOS-2抑制劑的活性。在含有10微克/毫升鈣調(diào)蛋白的HEPES緩沖液(50mM，pH6.7)中，在5μM[3H]-L-精氨酸，1mMNADPH，15μM tetrabiopterine，1μM FAD，0.1μM DTT存在下，這些化合物在37℃下培養(yǎng)20-30分鐘。為了將[3H]-L-精氨酸與[3H]-L-瓜氨酸分離，通過加入含有10mM EGTA和500毫克陽離子交換樹脂(AG50W-X8，反離子Na+)的冷HEPES緩沖液(100mM，pH5.5)停止培養(yǎng)。在傾析5分鐘后，在適當(dāng)閃爍液存在下在閃爍計數(shù)器中測量殘留于液相中的放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作為外標(biāo)可估算所生成的[3H]-L-瓜氨酸的回收率。
以每分鐘每毫克反應(yīng)介質(zhì)中含有蛋白質(zhì)所生成的微微摩爾[3H]-L-瓜氨酸表示活性。
在這個試驗中，式(I)所示化合物的IC50低于或等于1μM。
式(I)所示化合物的毒性很低。小鼠體內(nèi)皮下用藥的DL50高于40毫克/千克。
下面實施例說明本發(fā)明。
實施例1(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽0.5克N-(叔丁基)-N′-[2-羥基-1-(3-溴苯基)乙基]硫脲在3.8毫升6N鹽酸中的懸浮液，在溫度約100℃下攪拌5小時30分鐘。這時反應(yīng)介質(zhì)冷卻到溫度約20℃。生成白色沉淀，這種沉淀在攪拌30分鐘后過濾。濾餅用乙醚漂洗，然后在減壓(10帕)與溫度約60℃的烘箱中干燥，然后在50千帕氬氣壓力下，使用硅膠柱(粒度40-63微米，直徑1.5厘米，高20厘米)通過二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計90/10)洗脫進(jìn)行色譜純化?；厥蘸衅谕a(chǎn)物的餾分。這些餾分合并，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到0.1克(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀(Rf＝0.26，在以體積計90/10二氯甲烷-甲醇混合物中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)；[1H NMR譜(250MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.45(dd，J＝14和8Hz1H)；3.97(dd，J＝14和8.5Hz1H)；5.42(dd，J＝8.5和8Hz1H)；7.35～7.55(mt2H)；7.55～7.75(mt2H)；9.10～10.90(展開mf1H)。
N-(叔丁基)-N′-[2-羥基-1-(3-溴苯基)乙基]硫脲3.54克2-氨基-2-(3-溴苯基)-1-乙醇在20毫升加了0.18毫升異硫氰酸叔丁酯的乙醇中的溶液，在溫度約20℃下攪拌5小時。反應(yīng)物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到的殘留物用25毫升石油醚溶解。生成的晶體經(jīng)脫水后，用石油醚洗滌2次，每次25毫升，然后在減壓(5千帕)與溫度約20℃下干燥。得到4克N-(叔丁基)-N′-[2-羥基-1-(3-溴苯基)乙基]硫脲，呈白色固體狀(Rf＝0.68，在以體積計40/5/0.5二氯甲烷-甲醇-氨水混合物中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)。
2-氨基-2-(3-溴苯基)-1-乙醇4.4克3-溴苯基甘氨酸乙酯在80毫升乙醇中的溶液保持在溫度約20℃下。在攪拌下，分小份添加0.97克硼氫化鈉，然后該混合物在溫度約20℃下攪拌18小時。反應(yīng)介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到的殘留物用40毫升水溶解，然后用醋酸乙酯提取3次，每次50毫升。提取物合并后，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的油在50千帕氬氣壓力下，使用硅膠柱(粒度40-63微米，直徑2.5厘米，高35厘米)，使用二氯甲烷-甲醇混合物(以體積計90/10)洗脫進(jìn)行色譜純化?；厥蘸挟a(chǎn)物的餾分。這些餾分合并，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到2.1克2-氨基-2-(3-溴苯基)-1-乙醇，呈黃色固體狀，在76℃熔化。
3-溴苯基甘氨酸乙酯21.3克3-溴苯基甘氨酸在160毫升6.5N鹽酸乙醇中的混合物在攪拌下在溫度約80℃下加熱24小時。反應(yīng)介質(zhì)經(jīng)過濾后，濾餅用乙醇洗滌2次，每次30毫升。濾液在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的油通過添加碳酸鈉水溶液進(jìn)行堿化。這種混合物用醋酸乙酯提取3次，每次100毫升。合并提取物，用氯化鈉水溶液洗滌2次，每次100毫升，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到4.7克3-溴苯基甘氨酸乙酯，呈黃色油狀(Rf＝0.38，在以體積計90/5二氯甲烷-甲醇混合物中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)。
3-溴苯基甘氨酸在惰性氣氛與攪拌下向16.8克氫氧化鉀在56毫升32％氨水中的混合物添加8.4克氯化鋰，然后添加2.78克預(yù)先溶于50毫升二氯甲烷中的芐基三乙基氯化銨。得到的混合物冷卻到溫度約0℃，然后往其中添加預(yù)先溶于50毫升二氯甲烷和12.8毫升氯仿中的18.5克3-溴苯甲醛，同時讓混合物保持在溫度約0℃。該反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下攪拌6小時，然后在溫度約20℃下攪拌18小時。過濾不溶物，然后傾析濾液。分離含水相，用二氯甲烷洗滌2次，每次50毫升，用10毫升濃鹽酸酸化達(dá)到pH7。通過補(bǔ)充添加1N鹽酸水溶液直到pH6結(jié)束酸化過程。期望的酸在刮研后沉淀。這種混合物在溫度約5℃下攪拌1小時，然后過濾。得到的晶體用5毫升水洗滌，在減壓(10帕)與溫度約60℃的烘箱中干燥。得到0.41克3-溴苯基甘氨酸，呈白色固體狀[紅外光譜(KBr)3080、2980、2670、1635、1580、1400、1355、775和695cm-1]。
實施例24-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺草酸鹽1.3克N-(叔丁基)-N′-[1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲在12.3毫升6N鹽酸水溶液中的混合物在溫度約100℃下攪拌加熱1小時。通過傾析上清鹽酸含水相分離沉淀的粘稠油。在冷卻到約20℃后，這種含水相用5毫升醋酸乙酯提取，然后得到的含水相在減壓(5千帕)與溫度約50℃下蒸發(fā)。得到的油先通過與10毫升乙醇共沸，然后與10毫升乙醚共沸除去殘留的水，每次處理后在上述條件下進(jìn)行一次濃縮過程。往得到的油添加6毫升1N氫氧化鈉，然后這種混合物用30毫升加了15毫升醋酸乙酯的乙醚提取。傾析有機(jī)相，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。往得到的殘留物添加0.1克預(yù)先溶于1毫升丙酮中的草酸。生成的白色沉淀經(jīng)過濾分離后，用丙酮洗滌1次，氯仿洗滌2次，然后用醋酸乙酯洗滌1次，在減壓(10帕)與溫度約40℃下干燥。得到0.063克4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺草酸鹽，呈白色固體狀，在180℃熔化[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)3.40(dd，J＝14和8.5Hz1H)；3.80(s3H)；3.93(dd，J＝14和8.5Hz1H)；4.22(mf2H)；3.58(t，J＝8.5Hz1H)；7.00(d，J＝8.5Hz2H)；7.34(d，J＝8.5Hz2H)]。
N-(叔丁基)-N′-[1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲在實施例1的條件下進(jìn)行，但使用1.3克2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇和1.46毫升異硫氰酸叔丁酯在12毫升無水乙醇中的溶液為原料，在溫度約20℃下歷時21小時。反應(yīng)物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮后，得到的殘留物用10毫升水溶解。生成的結(jié)晶沉淀經(jīng)過濾后，用乙醚洗滌3次，每次5毫升，然后在減壓(10帕)與溫度約40℃下干燥。得到1.32克N-(叔丁基)-N′-[1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲，呈白色固體狀，在127℃熔化。
2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇3.4克1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯在32毫升甲醇中的混合物，這種甲醇中以無水鹽酸質(zhì)量計濃度為10％，該混合物在溫度約20℃下攪拌1小時。反應(yīng)介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。殘留物用9毫升5％碳酸氫鈉水溶液溶解，然后這種混合物用二氯甲烷提取3次，每次30毫升。含水相如上述濃縮，然后得到的白色固體用17毫升1N氫氧化鈉水溶液溶解。這種沉淀用二氯甲烷提取3次，每次30毫升。合并的有機(jī)提取物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到的白色固體在減壓(10帕)與溫度約40℃下干燥。得到1.3克2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇，呈白色固體狀，在96℃熔化。
1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯往冷卻到溫度約0℃的7.8克N-Boc-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯在35毫升四氫呋喃中的溶液，添加2.24克氯化鋰，然后分小份添加1.99克硼氫化鈉，最后添加74毫升乙醇。再升溫到約20℃，然后通過在此溫度下攪拌混合物18小時結(jié)束反應(yīng)。這種介質(zhì)再冷卻到約5℃，往其中添加足夠量1M硫酸氫鈉水溶液，以達(dá)到pH約2。該混合物攪拌3小時，然后在減壓(5千帕)與溫度約50℃下蒸發(fā)。往得到的殘留物添加60毫升二氯甲烷和30毫升1M硫酸氫鈉水溶液。在攪拌混合物，再傾析有機(jī)相后，含水相用二氯甲烷提取2次，每次30毫升。所有合并的有機(jī)提取物用硫酸鈉干燥，在上述條件下濃縮。得到的白色固體溶于30毫升環(huán)己烷并被過濾。這些晶體在減壓(10帕)與溫度約60℃下干燥。得到3.47克1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀，在130℃熔化。
N-Boc-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯往8.25克N-Boc-(4-羥基苯基)甘氨酸在112毫升無水二甲基甲酰胺中的被攪拌并且冷卻到溫度約0℃的溶液，添加10.45克碳酸鉀，然后滴加4.7毫升碘甲烷。這種混合物在溫度約20℃下攪拌18小時30分鐘。在添加280毫升乙醚和140毫升水后，傾析含醚相，然后相繼用140毫升水，140毫升1M硫酸氫鈉水溶液，140毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到7.88克N-Boc-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯，呈油狀，它快速結(jié)晶(Rf＝0.28，在以體積計30/20環(huán)己烷-乙醚混合物中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)。
N-Boc-(4-羥基苯基)甘氨酸往7.55克4-羥基苯基甘氨酸在53.2毫升1N氫氧化鈉水溶液中的溶液，在攪拌與溫度約20℃下添加12克二碳酸二叔丁酯，然后這種混合物在溫度約15℃下攪拌4小時。反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下放置16小時后，用乙醚洗滌2次，每次30毫升。含水相傾析后在攪拌下被添加73毫升1M硫酸氫鈉水溶液。這種混合物用二氯甲烷提取2次，每次135毫升。有機(jī)提取物合并，用硫酸鈉干燥，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到白色蛋糖霜狀產(chǎn)物，這種產(chǎn)物用60毫升水溶解，再脫水。得到的固體在減壓(10帕)與溫度約20℃下干燥。得到9.26克N-Boc-(4-羥基苯基)甘氨酸，呈白色固體狀，在110℃熔化。
實施例3(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽在實施例1的條件下進(jìn)行，但使用處在25毫升6N鹽酸中的2.5克N′-(叔丁基)-N′-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲為原料，在溫度約100℃下歷時3小時。這時反應(yīng)物在減壓(5千帕)與溫度約50℃下蒸發(fā)。往得到的殘留物添加15毫升1N氫氧化鈉水溶液和5毫升水。這種混合物用20毫升醋酸乙酯提取，然后有機(jī)相如上述濃縮。得到的產(chǎn)物在50千帕氬氣壓力下，使用硅膠柱(粒度40-63微米，二氧化硅質(zhì)量80克)，使用醋酸乙酯-甲醇混合物(以體積計80/20)洗脫進(jìn)行色譜純化，回收多個餾分，每個餾分10毫升。合并第10-16個餾分，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到0.23克漆狀產(chǎn)物，再按照下述方式制備鹽酸鹽這種產(chǎn)物溶于2.5毫升丙酮和1毫升乙醚中，然后往其中添加2毫升4.5N氯乙烷。結(jié)晶的產(chǎn)物進(jìn)行沉淀。經(jīng)過濾后，用丙酮洗滌3次，然后在減壓(10帕)與溫度約40℃下干燥。得到0.09克(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在236℃熔化。(在0.5％甲醇中，αD20＝-79.6+/-1.3)。
N-(叔丁基)-N′-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲使用5.78克(2R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇和處在73毫升乙醇中的6.48毫升異硫氰酸叔丁酯為原料，在溫度約20℃下歷時17小時30分鐘。反應(yīng)物在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)后，得到的固體殘留物在45毫升水中磨碎，過濾，用水洗滌2次，每次20毫升，以及用乙醚洗滌2次，每次25毫升。這些晶體在減壓(10帕)與溫度約45℃的烘箱中干燥。得到4.9克N-(叔丁基)-N′-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]硫脲，呈白色固體狀(Rf＝0.60，在醋酸乙酯中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)。
(2R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇在實施例2的條件下進(jìn)行，使用處在130毫升2.5N鹽酸甲醇中的12.45克(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯為原料，在溫度約20℃下攪拌1小時30分鐘，然后溫度約30℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。往得到的殘留物添加61毫升5％碳酸氫鈉水溶液，然后這種混合物用二氯甲烷提取3次，每次100毫升。含水相經(jīng)傾析后，如上述蒸發(fā)。得到的固體用65毫升1N氫氧化鈉水溶液溶解，得到的溶液在上述條件下濃縮到其體積的2/3。這種混合物用二氯甲烷提取3次，每次100毫升。提取物合并，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到的晶體在減壓(5千帕)與約20℃下干燥。得到5.86克(2R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-1-乙醇，呈白色固體狀，在103℃熔化。
(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯在實施例2的條件下進(jìn)行，在4.48克氯化鋰存在下使用溶于70毫升無水四氫呋喃中的15.6克N-Boc-D-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯為原料。在溫度約0℃下分份添加3.98克硼氫化鈉。在這個相同溫度下添加148毫升無水乙醇后，再升溫到約20℃，繼續(xù)攪拌20小時。反應(yīng)介質(zhì)冷卻到約5℃后，添加98毫升1M硫酸氫鈉水溶液。該混合物攪拌3小時，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。殘留物用220毫升二氯甲烷、70毫升1M硫酸氫鈉水溶液和30毫升水溶解。攪拌混合物，再傾析。分離有機(jī)相，而含水相用二氯甲烷提取2次，每次60毫升。合并有機(jī)提取物并且用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到的固體溶于50毫升環(huán)己烷中，晶體脫水，在減壓(10帕)與溫度約60℃下于烘箱中進(jìn)行干燥。得到12.47克(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀，在138℃熔化。
N-Boc-D-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯在實施例2的條件下進(jìn)行，使用冷卻到溫度約0℃的30.8克N-Boc-D-(4-羥基苯基)甘氨酸在418毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液為原料，在39克碳酸鉀存在下，往這種溶液添加17.5毫升碘甲烷。這種反應(yīng)介質(zhì)升溫到約20℃，然后在這個相同溫度下攪拌22小時。往這種混合物添加1升乙醚和500毫升水。傾析分離含醚相，用500毫升水洗滌，然后在減壓(5千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)。得到31.53克N-Boc-D-(4-甲氧基苯基)甘氨酸甲酯，呈黃色油狀，它快速結(jié)晶(Rf＝0.30，在以體積計30/20環(huán)己烷-乙醚混合物中，使用Merck 60F254R二氧化硅板)。
N-Boc-D-(4-羥基苯基)甘氨酸在實施例2的條件下進(jìn)行，使用30.2克D-(-)-(4-羥基苯基)甘氨酸在213毫升1N氫氧化鈉水溶液，48克二碳酸二叔丁酯中的溶液為原料，這種混合物在溫度約20℃下攪拌4小時。反應(yīng)介質(zhì)用乙醚洗滌2次，每次120毫升，然后傾析含水相，添加需要量392毫升1M硫酸氫鈉水溶液，以達(dá)到pH約1。添加450毫升二氯甲烷，然后在攪拌這種混合物后傾析分離有機(jī)相。含水相用二氯甲烷提取2次，每次450毫升。有機(jī)提取物合并，用硫酸鈉干燥，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的殘留物用240毫升水溶解。得到的晶體經(jīng)脫水后，在減壓(10帕)與溫度約40℃下干燥。得到9.59克N-Boc-D-(4-羥基苯基)甘氨酸，呈白色固體狀[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.38(s9H)；4.98(d，J＝9Hz1H)；6.73(d，J＝8Hz2H)；7.20(d，J＝8Hz2H)；7.41(d，J＝9Hz1H)；9.48(mf1H)]。
實施例4(-)-(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽在實施例1的條件下進(jìn)行，但使用處在24毫升6N鹽酸水溶液中的2.4克N-(叔丁基)-N′-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]硫脲為原料，在溫度約100℃下歷時1小時30分鐘。反應(yīng)介質(zhì)冷卻到溫度約0℃后，生成的沉淀經(jīng)過濾后，濾餅用7毫升6N鹽酸水溶液洗滌，再用乙醚洗滌2次，每次15毫升。得到的固體在減壓(10帕)與溫度約60℃的烘箱內(nèi)干燥。得到1.6克(-)-(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈白色固體狀，在260℃熔化(在1％甲醇中，αD20＝-109.6+/-1.3)。
N-(叔丁基)-N′-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]硫脲在實施例1的條件下進(jìn)行，但使用2.74克(R)-(-)-2-氨基-2-苯基乙醇、2.8毫升異硫氰酸叔丁酯在15毫升乙醇中的溶液為原料，在溫度約20℃下歷時20小時。反應(yīng)介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的黃色油溶于100毫升醋酸乙酯中，然后有機(jī)溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，每次50毫升，用氯化鈉水溶液洗滌2次。在用硫酸鈉干燥后，有機(jī)溶液經(jīng)過濾后，在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到4.9克N-(叔丁基)-N′-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]硫脲，呈黃色固體狀，在98℃熔化。
實施例5(4RS)-4-芐基硫烷基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽0.1克N-叔丁基-N′-[(4RS)-4-芐基硫烷基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]胺在5毫升5N鹽酸中的懸浮液在溫度約100℃下加熱2小時。在冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的油在5毫升乙醚中研磨，然后得到的固體經(jīng)過濾后，在減壓(100帕)與溫度約40℃的干燥器中干燥。得到0.06克(4RS)-4-芐基硫烷基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺鹽酸鹽，呈乳白色固體狀[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)2.74(d，J＝6Hz2H)；3.37(dd，J＝11.5和5.5Hz1H)；3.71(dd，J＝11.5和8Hz1H)；3.85(s2H)；4.45(mt1H)；7.25-7.45(mt5H)；9.00-9.90(非常展寬的mf2H)；10.03(mf1H)]。
N-叔丁基-N′-[(4RS)-4-芐基硫烷基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]胺0.39克N-[(4RS)-4-對甲苯磺?；谆?4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯在20毫升乙腈中的溶液，在攪拌與溫度約20℃下，添加0.28克碳酸鉀和0.13毫升芐硫醇。在溫度約20℃下攪拌40小時后，過濾反應(yīng)混合物。濾液在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物在大氣壓力下，使用硅膠柱(粒度40-60微米)，使用環(huán)己烷-醋酸乙酯混合物(以體積計75/25)洗脫進(jìn)行色譜純化，回收多個餾分，每個餾分20毫升。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到11克N-叔丁基-N′-[(4RS)-4-芐基硫烷基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]胺，呈乳白色漆狀[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.41(s9H)；2.50-2.70(mt2H)；3.01(dd，J＝11和6Hz1H)；3.25-3.40(mt1H)；3.82(s2H)；4.13(mt1H)；7.20-7.40(mt5H)；9.40-9.80(非常展寬的mf1H)]。
N-[(4RS)-4-對甲苯磺?；谆?4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯0.8克N-[(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯，0.76克對-甲苯磺酰氯和0.56毫升三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液在溫度約20℃下攪拌16小時。得到的溶液在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到的蒸發(fā)殘留物在大氣壓力下，使用硅膠柱(粒度60-200微米，直徑2厘米，高25厘米)，使用環(huán)己烷-醋酸乙酯混合物(以體積計70/30)洗脫進(jìn)行色譜純化，回收多個餾分，每個餾分30毫升。含有期望產(chǎn)物的餾分合并，然后在上述條件下濃縮。得到0.8克N-[(4RS)-4-對甲苯磺?；谆?4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀[1H NMR譜(300MHz，CDCl3，δ，以ppm計)1.48(s9H)；2.46(s3H)；3.10(dd，J＝1 1.5和5.5Hz1H)；3.33(dd，J＝11.5和8.5Hz1H)；3.97(dd，J＝9.5和8Hz1H)；4.06(dd，J＝9.5和4.5Hz1H)；4.43(mt1H)；7.36(d，J＝8Hz2H)；7.80(d，J＝8Hz2H)；8.50-9.40(非常展寬的mf1H)]。
N-[(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯往2克2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯在20毫升甲醇中的溶液，添加10毫升N氫氧化鈉水溶液，然后在溫度約20℃下攪拌4小時。反應(yīng)混合物在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用30毫升水溶解，過濾，用醋酸乙酯洗滌，然后用水洗滌。得到0.37克N-[(4RS)-(羥基甲基)-4，5-二氫-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯，呈白色固體狀[質(zhì)譜DCIm/z＝233，MH+m/z＝177(M-C4H7)+]。
2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯往1.98克(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺在20毫升二氯甲烷中的溶液，添加10.91克二碳酸二叔丁酯和2.81毫升三乙胺，然后在溫度約20℃下攪拌。在4小時后，再次添加3毫升三乙胺，然后在溫度約20℃下攪拌16小時。往反應(yīng)混合物添加50毫升水，傾析，用硫酸鎂干燥，過濾與在減壓(1千帕)與溫度約40℃下濃縮。得到7克2-[(叔丁氧基羰基)亞氨基]-(4RS)-4-[(叔丁氧基羰基)氧]-甲基-1，3-噻唑烷-3-甲酸叔丁酯，呈油狀[質(zhì)譜DCI m/z＝433，MH+m/z＝333(M-C5H7O2)+]。
(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺90克1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲在500毫升6N鹽酸中的溶液在溫度約100℃下攪拌。在3小時后，反應(yīng)混合物冷卻到約20℃，然后在減壓(1千帕)與溫度約50℃下濃縮。得到的殘留物用100毫升水溶解，用100毫升5N氫氧化鈉堿化，然后如上述濃縮。得到的油在300毫升乙醇中在溫度約20℃下攪拌20小時，用乙醇洗滌5次，每次50毫升，然后用甲醇洗滌3次，每次100毫升。不同的濾液合并，在減壓(1千帕)與溫度約40℃下蒸發(fā)，然后在400毫升乙醇中結(jié)晶，得到31克(4RS)-4-羥基甲基-4，5-二氫-噻唑-2-基胺，呈白色固體狀，在122℃熔化[紅外光譜(KBr)3311、3164、1648、1601、1349、1051和982cm-1]。
1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲往14.6克2-氨基-1，3-丙二醇在245毫升乙醇中的溶液，添加30.4毫升異硫氰酸丁酯，然后在溫度約20℃下攪拌94小時。反應(yīng)介質(zhì)在減壓(5千帕)與溫度約40℃下濃縮，在160毫升石油醚和26毫升乙醇混合物中研磨，過濾，然后在減壓(100帕)與溫度約60℃的干燥器中干燥。得到30克1-叔丁基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-硫脲，呈白色固體狀[1H NMR譜(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計)1.42(s9H)；3.38(mt2H)；3.54(mt2H)；4.17(mf1H)；4.70(t，J＝5Hz2H)；7.08(d，J＝8Hz1H)；7.38(s1H)]。
本發(fā)明的藥物組合物由純態(tài)或組合形式式(I)所示化合物或其異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或鹽組成，其中它可與任何其它藥學(xué)上相容的惰性或藥理學(xué)活性產(chǎn)品配合。本發(fā)明的藥物可以通過口服、腸胃外、直腸或局部用藥。
作為口服給藥固體組合物，可以使用片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊，袋劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性組分可在氬氣流下與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、糖、乳糖或二氧化硅給藥。這些組合物還可以含有除稀釋劑外的物質(zhì)，例如一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石、著色劑、包衣(糖衣丸劑)或清漆。
作為口服給藥液體組合物，可以使用含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油的藥用溶液、懸液、乳液、糖漿和酏劑。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、香料或穩(wěn)定劑。
腸胃外用藥滅菌組合物可以優(yōu)選地是水溶液或非水溶液，懸液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別地橄欖油、注射用有機(jī)酯如油酸乙酯、或其它適合的有機(jī)溶劑。這些組合物還可以含有添加劑，具體地潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可以多種方式如通過滅菌過濾、在組合物中加入滅菌劑、輻照或加熱進(jìn)行。這些組合物還可以制備成滅菌固體組合物形式，這些組合物可以在使用時溶于滅菌水或任何其它注射用滅菌介質(zhì)中。
直腸用藥組合物是栓劑或直腸用膠囊，除活性產(chǎn)品之外，它們含有賦形劑如椰子脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部用藥組合物例如可以是乳劑、洗劑、洗眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣霧劑。
在用于人體治療時，本發(fā)明的化合物特別適用于治療和/或預(yù)防多發(fā)性硬化、病灶或全部腦局部缺血、腦或脊髓創(chuàng)傷、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿爾茲海莫氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮、癲癇癥、糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、哮喘、過敏性結(jié)腸綜合癥、局限性回腸炎、腹膜炎、胃食管反流、眼色素層炎、吉-巴綜合癥、腎小球腎炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、某些形式腫瘤例如像上皮瘤、腺瘤或肉瘤的生長以及細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細(xì)菌感染。
劑量取決于目的效果、治療時間和用藥方式，這些劑量一般是成人每天口服1-100毫克，單位劑量是0.5-50毫克活性物質(zhì)。
一般地，醫(yī)生根據(jù)待治療患者的年齡、體重以及所有其它固有因素決定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 下面實施例說明本發(fā)明的組合物實施例A根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性物質(zhì)的膠囊，其組成如下-式(I)所示化合物 50毫克-纖維素 18毫克-乳糖55毫克-膠體二氧化硅1毫克-羧甲基淀粉鈉10毫克-滑石10毫克-硬脂酸鎂1毫克實施例B根據(jù)常規(guī)技術(shù)制備劑量為50毫克活性物質(zhì)的膠囊，其組成如下-式(I)所示化合物 50毫克-乳糖104毫克
-纖維素40毫克-聚乙烯吡咯烷酮10毫克-羧甲基淀粉鈉 22毫克-滑石 10毫克-硬脂酸鎂 2毫克-膠體二氧化硅 2毫克-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦 245毫克混合物(72-3.5-24.5)適量至包膜片最終重量為實施例C制備含有10毫克活性物質(zhì)的注射液，其組成如下-式(I)所示化合物 10毫克-苯甲酸80毫克-苯甲醇0.06毫升-苯甲酸鈉 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氫氧化鈉 24毫克-丙二醇1.6毫升-水適量至4毫升本發(fā)明還涉及式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體及其藥用鹽在制備用于預(yù)防與治療涉及由誘導(dǎo)NO-合酶(NOS-2)的誘導(dǎo)過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的藥物組合物方面的用途。
本發(fā)明還涉及通過給藥式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體及其藥用鹽預(yù)防與治療涉及由誘導(dǎo)NO-合酶(NOS-2)的誘導(dǎo)過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的方法。
權(quán)利要求
1.含有下式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體及其藥用鹽作為活性組分的藥物組合物 式中R代表-alk-S-alk-Ar基團(tuán)、苯基或被C1～6直鏈或支鏈烷氧基或鹵素取代的苯基，Ar代表苯基，alk代表C1～6直鏈或支鏈亞烷基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有式(I)所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體及其藥用鹽，其中R是苯基或用C1～6直鏈或支鏈烷氧基或鹵素原子單取代的苯基。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有式(I)所示化合物，其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，其互變異構(gòu)體及其藥用鹽，其中R是在3或4位用C1～6直鏈或支鏈烷氧基或鹵素原子單取代的苯基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中含有其中鹵素原子是溴原子的式(I)所示化合物。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中含有其中烷氧基是甲氧基的式(I)所示化合物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中含有選自下述化合物的式(I)所示化合物4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(芐基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中含有選自下述化合物的式(I)所示化合物(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-苯基-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺。它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
8.下式化合物 式中R代表-alk-S-alk-Ar基團(tuán)、用C1～6直鏈或支鏈烷氧基或鹵素取代的苯基，Ar代表苯基，alk代表C1～6直鏈或支鏈亞烷基，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的化合物，它們選自如下4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(芐基硫烷基甲基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺，它們的外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
10.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物，它們選自如下(4RS)-4-(3-溴苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺(-)-(4R)-4-(4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-1，3-噻唑-2-基胺它們的互變異構(gòu)體及其藥用鹽。
10.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于使下式所示衍生物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng) 式中R與權(quán)利要求8中的意義相同，分離產(chǎn)物并且任選地將其轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
11.權(quán)利要求8的式(I)所示化合物的制備方法，其中R是基團(tuán)-alk(1C)-S-alk-Ar，其特征在于下式所示衍生物與式HS-alk-Ar所示衍生物反應(yīng)，如果必要接著使胺官能團(tuán)去保護(hù)，分離產(chǎn)物并且任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成藥用鹽 式中X是鹵素原子或甲苯磺?；琑a和Rb是氫原子或胺官能團(tuán)保護(hù)基，HS-alk-Ar衍生物中的Ar代表苯基，alk是C1～6直鏈或支鏈亞烷基。
12.下式所示化合物、其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物、其互變異構(gòu)體及其藥用鹽在制備用于預(yù)防與治療涉及由誘導(dǎo)NO-合酶(NOS-2)的誘導(dǎo)過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病的藥物組合物的用途 式中R代表-alk-S-alk-Ar基團(tuán)、苯基或用C1～6直鏈或支鏈烷氧基或鹵素取代的苯基，Ar代表苯基，alk代表C1～6直鏈或支鏈亞烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有式(I)所示4，5－二氫－1，3－噻唑－2－基胺衍生物或其藥用鹽之一作為活性組分的藥物組合物、新的式(I)所示衍生物及其制備方法。式中R代表－alk－S－alk－Ar、苯基或用烷氧基或鹵素取代的苯基，這些化合物適用于預(yù)防與治療涉及由誘導(dǎo)NO－合酶(NOS－2)誘導(dǎo)過程非正常產(chǎn)生一氧化氮(NO)的疾病。
文檔編號A61P31/04GK1441673SQ0181258
公開日2003年9月10日 申請日期2001年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月9日
發(fā)明者J－C·卡瑞, D·達(dá)莫爾, C·古尤, S·米格納尼, E·巴克, A·彼格特 申請人:阿文蒂斯藥物股份有限公司