專利名稱：一種維生素B₆的凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素B6制劑領(lǐng)域，具體涉及維生素B6的凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
注射用維生素B6,英文名稱Vitamin B6for Injection,分子式C8HnN03 · HCl,分子量205. 64。其成份每瓶含維生素B6O. lg，輔料為甘露醇、L-精氨酸、注射用水。性狀本品為白色或類白色疏松塊狀物。適應(yīng)癥是維生素B6缺乏的預(yù)防和治療，防治異煙肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌藥所致的嘔吐，脂溢性皮炎等；全胃腸道外營養(yǎng)及因攝入不足所致營養(yǎng)不良、進(jìn)行性體重下降時維生素B6的補(bǔ)充；下列情況對維生素B6需要量增加妊娠及哺乳期、甲狀腺功能亢進(jìn)、燒傷、長期慢性感染、發(fā)熱、先天性代謝障礙病(胱硫醚尿癥、高草酸鹽癥、高胱氨酸尿癥、黃嘌呤尿癥)、充血性心力衰竭、長期血液透析、吸收不良綜合癥伴肝膽系統(tǒng)疾病(如酒精中毒伴肝硬化)、腸道疾病(乳糜瀉、熱帶口炎性腸炎、局限性腸炎、持續(xù)腹瀉)、胃切除術(shù)后；新生兒遺傳性維生素B6依賴綜合征。用法用量臨用前用注射用水溶解后肌內(nèi)或靜脈注射，I次50mg_100mg，I日I次。 用于環(huán)絲氨酸中毒的解毒時，每日300mg或300mg以上。用于異煙肼中毒解毒時，每Ig異煙肼給Ig維生素B6靜注，或遵醫(yī)囑。制劑規(guī)格本品為維生素B6加適宜凍干保護(hù)劑的無菌凍干品，每瓶含維生素B6O. lg?，F(xiàn)有維生素B6凍干制劑的組成和生產(chǎn)工藝有I、組成有兩個組成一維生素B6 ;右旋糖酐20 ;注射用水。組成二 維生素B6IO毫克，輔料為淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、蔗糖、枸櫞酸、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂。2、制備方法組成一的制備方法包括以下步驟I)溶液配制稱取處方量右旋糖酐溶解于總配制量30%的注射用水中，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值2. 5 4. 0，(pH調(diào)節(jié)劑為5% NaOH溶液或5%的HCl溶液)，加處方量維生素B6攪拌溶解，加配制量O. 05%的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用除菌濾器過濾后備用。2)冷凍干燥取上述精濾液，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，預(yù)凍2小時至_42°C保溫4小時，開啟捕水器制冷開關(guān)，于保溫結(jié)束后，開啟真空泵，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至_3°C，保溫9小時，升溫至(TC繼續(xù)保溫3小時，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫4小時以上，當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干，真空落蓋、壓塞、包裝。組成二的制備方法為藥液配制，灌裝半加塞，冷凍干燥、壓塞，軋蓋，目檢，包裝?，F(xiàn)有工藝存在的以下問題
I、維生素B6是一種水溶性維生素，遇光或堿易破壞，不耐高溫。究其原因是維生素B6為一種含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族維生素，在酸液中穩(wěn)定，在堿液中易破壞，吡哆醇耐熱，吡哆醛和吡哆胺不耐高溫。由于維生素B6凍干制劑在生產(chǎn)過程中，先要配制成水溶液，再經(jīng)過灌裝到冷凍干燥結(jié)束前，維生素B6處于非干燥狀態(tài)，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。2、在藥液配制過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過濾脫炭的同時，維生素B6也有部分被吸附，從而使含量降低。3、采用5% NaOH堿性溶液調(diào)節(jié)pH時，藥液局部堿性濃度過高，維生素類藥物穩(wěn)定性受影響，易引起效價降低；且用5% HCl溶液或5% NaOH溶液為pH調(diào)節(jié)劑，藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的PH值差別較大。4、同時在冷凍干燥過程中凍干時間超過22小時，凍干時間越長，維生素B6處于非干燥狀態(tài)時間越長，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定，能耗越大，生產(chǎn)成本越高。
5、維生素B6凍干制劑在貯存過程中，維生素B6含量降低明顯，有效期內(nèi)含量降低達(dá)到6. 0%以上，且出現(xiàn)澄清度不合格。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有維生素B6凍干制劑的缺點而提供一種維生素B6的凍干粉針劑。本發(fā)明提供的一種維生素B6的凍干粉針劑，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B650-200份；L_精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸緩沖鹽2_6份。優(yōu)選地，所述維生素B6的凍干粉針劑，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B6100_200份；L_精氨酸8-10份；甘露醇10-20份，磷酸緩沖鹽4_6份。進(jìn)一步優(yōu)選，所述維生素B6的凍干粉針劑，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B6200份；L-精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸緩沖鹽5份。上述凍干粉粉針劑中所述磷酸緩沖鹽為由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照重量比為2 I組成。本發(fā)明還提供了一種制備上述維生素B6的凍干粉針劑的方法，包括以下步驟I)溶液的配制按照配方稱取各成分，然后將甘露醇與注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，過濾脫炭，得溶液①；在溶液①中加入L-精氨酸，攪拌溶解冷卻至10°C以下，得溶液②；稱取磷酸緩沖鹽，加10°C以下的冷注射用水溶解，再加入處方量的維生素B6,得溶液③； 將溶液②、溶液③混勻，調(diào)pH值至2. 5-4. O，經(jīng)O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，待冷凍干燥；2)冷凍干燥工藝(I)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_50°C以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在I小時內(nèi)將板層溫度快速降至_38°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時；(2) 一次干燥開啟真空泵，保持真空度10_15Pa，I小時升溫至3_5°C，保溫4_5小時，進(jìn)行一次干燥；
(3) 二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至10_15°C保溫2-3小時，再升溫I小時至35-38 °C，保溫3-4小時；(4)凍干過程中，用氮氣代替潔凈空氣進(jìn)行真空度壓力平衡，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，即得。所述溶液配置中pH調(diào)節(jié)劑為2. 0%磷酸或磷酸鈉溶液；凍干的總時間為15-17小時。優(yōu)選地，所述方法包括以下步驟I)溶液配制工藝按照配方稱取各成分，將甘露醇用400ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸， 保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；向溶液①中加入L-精氨酸，攪拌溶解、冷卻至10°C以下，得溶液②；稱取磷酸緩沖鹽，加10°C以下的冷注射用水300ml溶解，再加入處方量的維生素B6，溶解得溶液③；將溶液②、溶液③用冷注射用水補(bǔ)足體積至總量1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3. 1，經(jīng)O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，待冷凍干燥；2)冷凍干燥工藝①預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_52°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在I小時內(nèi)將板層溫度快速降至-38°C，保持低溫狀態(tài)2小時；②一次干燥開啟真空泵，保持真空度10_15Pa，l小時升溫至4°C，保溫5小時，進(jìn)行一次干燥；③二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至13°C保溫2小時，再升溫I小時至37°C，保溫3小時；④凍干過程中，用氮氣代替潔凈空氣進(jìn)行真空度壓力平衡，同時檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，即得。本發(fā)明提供的維生素B6的凍干粉針劑及其制備方法具有以下優(yōu)點I、本發(fā)明提供的維生素B6中；選用L-精氨酸，對維生素B6起到穩(wěn)定和保護(hù)作用，使得維生素B6經(jīng)過生產(chǎn)過程，含量(效價)降低較少，一般不超過2. 0% ;甘露醇作為凍干賦形劑，主要使產(chǎn)品凍干成型，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量；磷酸緩沖鹽使產(chǎn)品在凍干前后pH值變化小，確保維生素B6處于pH2. 5-4. O的環(huán)境中。當(dāng)采用現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)方案如CN201110244410. 7的實施例1，用IOOg維生素B6替換尿促性素，采用本發(fā)明的方法制備，最終制得的凍干粉針雖然外觀為白色凍干粉，但是有粘壁現(xiàn)象，復(fù)溶后有可見異物、渾濁，有關(guān)物質(zhì)增加，具體見表7，不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。究其原因可能是甘露醇含量過高，L-精氨酸過低，使得制備的凍干粉針不合格。而采用本發(fā)明的組成即配比，最終制得的維生素B6凍干粉針符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。2、制備方法
I)溶液配制方面現(xiàn)有技術(shù)在藥液配制過程中，活性炭在原料、輔料全部溶解后的藥液中加入，在過濾脫炭的同時，維生素B6也有部分被吸附，從而使含量降低，本發(fā)明提供的制備方法在甘露醇溶液經(jīng)活性炭處理后再加入維生素B6，避免了維生素B6因活性炭吸附而引起的含量(效價)降低問題；現(xiàn)有技術(shù)中采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液為pH調(diào)節(jié)劑，凍干前藥液的pH值與凍干后復(fù)溶藥液的PH值差別較大，且易引起含量降低。且用5% NaOH堿性溶液調(diào)節(jié)pH時，藥液局部堿性濃度過高，易引起含量降低。本發(fā)明提供的配方中輔料采用磷酸緩沖鹽，同時在制備方法中采用的PH調(diào)節(jié)劑選用2. 0%磷酸或磷酸鈉溶液可使藥液pH值與產(chǎn)品凍干后再復(fù)溶的藥液PH值保持一致，從而使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。在配制藥液的過程中，采用10°C以下的冷注射用水溶解維生素B6，并使含有維生素B6藥液始終保持在10°C以下的低溫狀態(tài)，也有利于維生素B6的穩(wěn)定。2)冷凍干燥工藝改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)中維生素B6冷凍干燥過程中凍干時間超過22小時，凍干時間越長，維生素B6處于非干燥狀態(tài)時間越長，產(chǎn)品質(zhì)量越不穩(wěn)定，能耗越大，生產(chǎn)成本越高?？s短凍干時間可使維生素B6盡快脫離非干燥狀態(tài)，本發(fā)明采用的凍干工藝，將凍干時間由22小時以上縮短至15-18小時，從而使維生素B6的穩(wěn)定性進(jìn)一步得到保證。由于縮短凍干時間，降低能耗達(dá)20%，同時在不增加硬件投入的情況下，可提高了 生產(chǎn)產(chǎn)能20%左右，顯著降低了生產(chǎn)成本。3、通過以上組方及制備方法制備的提高預(yù)凍速度、快速將中間產(chǎn)品凍結(jié)至共晶點以下、縮短凍干時間，使維生素B6盡快脫離非干燥狀態(tài)，可以使維生素B6的穩(wěn)定性得到保證。4、六個月穩(wěn)定性加速試驗后檢測留樣樣品，各項指標(biāo)均符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，第6個月末樣品的效價變化分別為2. 95 %、2· 79 %、2· 93%，平均為(2·89±0·09) %, RSD =
3.11，本發(fā)明提供的組方及其制備工藝的可靠性。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例I :維生素B6的凍干粉針劑(批號100520 ;產(chǎn)量1000瓶)I、原料維生素B650g ；L-精氨酸5g ;甘露醇15g ;磷酸緩沖鹽2g(由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照重量比為2 I組成)；注射用水加至1000ml。2、制備工藝2. I配制溶液稱取15g甘露醇于不銹鋼桶中，加入500ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①；向溶液①中加入5g L-精氨酸，攪拌溶解、冷卻至10°C以下，得溶液②。取處方量的磷酸緩沖鹽，加10°C以下的冷注射用水200ml溶解，再加入處方量的
維生素B6,溶解得溶液③。將溶液②、溶液③緩慢倒入配料罐中，再用冷注射用水補(bǔ)足體積至總量IOOOml。調(diào)節(jié)pH值至3. 2，經(jīng)O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，待冷凍干燥。2. 2冷凍干燥工藝①預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_52°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在I小時內(nèi)將板層溫度快速降至-39°C，保持低溫狀態(tài)2小時。②一次干燥開啟真空泵，保持真空度10_15Pa，l小時升溫至TC，保溫4小時，進(jìn)行一次干燥。③二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至12°C保溫2小時，再升溫I小時至36°C，保溫3小時(凍干總時間15小時)。④凍干過程中，用氮氣代替潔凈空氣進(jìn)行真空度壓力平衡，同時檢查板層溫度、制品溫度、冷凝器溫度等，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞。3、軋蓋將凍干壓塞好的中間產(chǎn)品送至軋蓋機(jī)，進(jìn)行軋蓋。 4、目檢逐瓶檢查揀出不良品另放入盤中，并統(tǒng)計數(shù)量。5、包裝10瓶/盒XlOO盒/件。6、檢測檢測內(nèi)容及方法為參照國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBH10022005的方法進(jìn)行，實施例I提供的維生素B6凍干粉針的檢測結(jié)果見表I :表1 :批號100520檢測結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種維生素B6的凍干粉針劑，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸緩沖鹽2_6份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的凍干粉針劑，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B6100-200份；L_精氨酸8_10份；甘露醇10-20份，磷酸緩沖鹽4-6 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的凍干粉針劑，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成維生素B6200份；L_精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸緩沖鹽5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述磷酸緩沖鹽為由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉按照重量比為2 1組成。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任一項所述的凍干粉針劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 1)溶液的配制 按照配方稱取各成分，然后將甘露醇與注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，過濾脫炭，得溶液①； 在溶液①中加入L-精氨酸，攪拌溶解冷卻至10°C以下，得溶液②； 稱取磷酸緩沖鹽，加10°C以下的冷注射用水溶解，再加入處方量的維生素B6,得溶液③； 將溶液②、溶液③混勻，調(diào)PH值至2. 5-4. 0，經(jīng)O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，待冷凍干燥； 2)冷凍干燥工藝 (1)預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_50°C以下，產(chǎn)品進(jìn)箱后在I小時內(nèi)將板層溫度快速降至_38°C以下，保持低溫狀態(tài)2小時； (2)—次干燥開啟真空泵，保持真空度10-15Pa，l小時升溫至3_5°C，保溫4_5小時，進(jìn)行一次干燥； (3)二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至10-15°C保溫2-3小時，再升溫I小時至35-38°C，保溫3-4小時； (4)凍干過程中，用氮氣代替潔凈空氣進(jìn)行真空度壓力平衡，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶液配置中pH調(diào)節(jié)劑為2.0%磷酸或磷酸鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，凍干的總時間為15-17小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 I)溶液配制工藝 按照配方稱取各成分，將甘露醇用400ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，保溫15分鐘后，過濾脫炭，得溶液①； 向溶液①中加入L-精氨酸，攪拌溶解、冷卻至10°C以下，得溶液②； 稱取磷酸緩沖鹽，加10°C以下的冷注射用水300ml溶解，再加入處方量的維生素B6,溶解得溶液③； 將溶液②、溶液③用冷注射用水補(bǔ)足體積至總量1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3. 1，經(jīng)O. 22 μ m孔徑除菌濾器過濾至貯罐，半成品檢驗合格后，按每瓶Iml分裝于2ml管制瓶中，管制瓶置冷凍干燥機(jī)制品室板層，待冷凍干燥； 2)冷凍干燥工藝 ①預(yù)凍首先將冷凝器溫度預(yù)降至_52°C，產(chǎn)品進(jìn)箱后在I小時內(nèi)將板層溫度快速降至-38°C，保持低溫狀態(tài)2小時； ②一次干燥開啟真空泵，保持真空度10-15Pa，I小時升溫至4°C，保溫5小時，進(jìn)行一次干燥； ③二次干燥制品一次干燥后，I小時將板層升溫至13°C保溫2小時，再升溫I小時至37°C，保溫3小時； ④凍干過程中，用氮氣代替潔凈空氣進(jìn)行真空度壓力平衡，同時檢查板層溫度、制品溫 度、冷凝器溫度，凍干結(jié)束后，進(jìn)行液壓加塞，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種維生素B6的凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成維生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸緩沖鹽2-6份。采用本發(fā)明的組成即配比，最終制得的維生素B6凍干粉針符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求。
文檔編號A61P3/02GK102871971SQ20121033557
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者尹雙青, 劉永宏 申請人:馬鞍山豐原制藥有限公司