專利名稱：抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶類的制作方法
抗感染吡啶并(1,2-A)嘧啶類本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細(xì)菌感染，特別是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺結(jié)核(TB)作為疾病持續(xù)每年導(dǎo)致數(shù)以百萬計(jì)的人死亡。化療的不適當(dāng)應(yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致抗藥病例逐步增加。這種情況可能隨對所有目前已知藥物的極端耐藥菌株的出現(xiàn)而惡化(Van Rie和Enarson，2006)。國際上推薦的TB控制策略(也稱作直接面視下短程督導(dǎo)化療(DOTS))依賴于服用5種抗菌藥的聯(lián)合用藥6個(gè)月以上的延長期限(http://WWW.who. int/tb/dots/en/)。由于使用了數(shù)學(xué)模型，考慮到治療期限和TB動力學(xué)，所以預(yù)計(jì)減少治療期限的有益性是注意的且能夠顯著地促成全面TB負(fù)擔(dān)下降(Salomon等人，2006)。
目前的化療由通過中和一般的信息途徑和關(guān)鍵過程例如RNA聚合和蛋白質(zhì)合成抑制或通過干擾分枝桿菌特異性細(xì)胞被膜合成直接靶向肺結(jié)核分枝桿菌的化合物組成。最廣泛應(yīng)用的專用抗結(jié)核藥異煙肼，乙硫異煙胺和吡嗪酰胺是首先需要活化的前體藥物。作為活性形式，它們顯示對尚無得到完全表征的廣泛分枝桿菌靶標(biāo)的抑制活性。就其他慢性傳染病如人免疫缺陷病毒而言，經(jīng)證實(shí)多療法手段包括靶向廣泛結(jié)核分枝桿菌關(guān)鍵特征的藥物是迄今為止最成功的策略。因此，可能的情況是，對結(jié)核分枝桿菌具有不同作用機(jī)制的目前藥物抑制劑的聯(lián)合用藥將成為控制該病的解決方案。用于發(fā)現(xiàn)新的抗-TB藥的最具有挑戰(zhàn)性的方法依賴于篩選靶向桿菌存活所必需的關(guān)鍵特征的活性化合物。盡管仍然缺乏對人體內(nèi)隱藏在結(jié)核桿菌持續(xù)存在后面的生物學(xué)機(jī)制即潛伏細(xì)菌位置和狀態(tài)的理解，但是認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌是居留在低氧條件下的原發(fā)性肉芽腫中(Lenaerts等人,2007)并且隱藏在各種類型的細(xì)胞內(nèi)(Houben等人,2006 ;Neyrolles等人，2006)。桿菌主要位于吞噬細(xì)胞內(nèi)部，例如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，并且已經(jīng)清楚地確立，與在胞外條件下生長相比，結(jié)核桿菌在宿主巨噬細(xì)胞吞噬體內(nèi)采取不同的表型(Rohde等人,2007 ;Schnappinger等人,2003)。在感染時(shí),誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答，由此啟動釋放白細(xì)胞介素和細(xì)胞因子的T淋巴細(xì)胞募集，從而活化感染的巨噬細(xì)胞以能夠破壞病原體。在適當(dāng)?shù)挠|發(fā)時(shí)，宿主巨噬細(xì)胞由此能夠消除侵入的桿菌。這一結(jié)果得到了如下事實(shí)的進(jìn)一步支持在吸入結(jié)核分枝桿菌的人中，超過95%的百分比不發(fā)生該病，啟示人體宿主應(yīng)答在大部分情況中足以阻止結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制。這產(chǎn)生了如下推定小分子化合物可以模擬免疫細(xì)胞應(yīng)答信號并且誘導(dǎo)宿主細(xì)胞清除分枝桿菌。因此，使用適合于高流通量篩選的基于表型細(xì)胞的試驗(yàn)，其能夠探索到可以預(yù)防宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)部結(jié)核分枝桿菌增殖的化合物。迄今為止，這種類型的結(jié)核桿菌在宿主細(xì)胞內(nèi)的生長研究依賴于宿主細(xì)胞溶胞后的菌落形成單位(CFUs)測定，然后是順序稀釋和瓊脂培養(yǎng)板上細(xì)菌生長所需的3-周溫育期限。已經(jīng)證實(shí)表達(dá)熒光素酶的分枝桿菌有效地減少實(shí)驗(yàn)期限，不過，細(xì)胞溶胞和熒光素底物添加步驟仍然是需要的(Arain等人，1996)。此外，這些類型的實(shí)驗(yàn)不易于適應(yīng)大規(guī)模篩選。本發(fā)明的一個(gè)目的在于鑒定有效抗細(xì)菌感染的化合物，特別是可以預(yù)防宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌增殖的化合物。
本發(fā)明的描述在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及通式I的化合物
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物
2.具有通式II的化合物
3.具有通式VIII的化合物
4.具有通式VIIIa的化合物 O
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的并且具有如實(shí)施例6中所不式1-124之一或如實(shí)施例7中所示式125-359之一的化合物，優(yōu)選如表I和圖8中所示式4，5，13，61，65，71，74，78，97，102，103，104，105 或 117 的化合物，或優(yōu)選如表 2 中所示式 132-135，137，139-140，147，151-152，160，163，173，180，184-185，193，195，199-201，204，206-222，224，226，229，231-243，245-278，280-286，290-305，316，324，337，340，341，355 和 356 的化合物，更優(yōu)選如表 1-4 和圖 7 中所示式 4，5，13,61,65,71,74,78,97,102-105，117，133，206-210，220，231，232，235，236，257-259，261，264，265，267，270，273，278，295，299-305，337，340 和 356的化合物。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的并且具有表I或2中列出的式之一的化合物。
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，用于治療細(xì)菌感染。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述細(xì)菌感染是肺結(jié)核。
9.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑，載體或賦形劑。
10.治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括對有此需要的患者施用藥學(xué)上適合量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求9的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述細(xì)菌感染是肺結(jié)核。
全文摘要
本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細(xì)菌感染，特別是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/04GK102812023SQ201180005974
公開日2012年12月5日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者盧載成, 金在昇, P·布魯丁, 徐旻廷, 樸垠錚, J·塞徹托, 全希暻, A·吉諾維索, 李世淵, 姜善姬, F·A·伊萬, 南芝娟, D·P·C·芬尼斯泰恩, T·克里斯托佛, M·康特雷拉斯多名蓋斯, 金恩惠, 許慈明 申請人:韓國巴斯德研究所, 國家健康與醫(yī)學(xué)研究院