專利名稱：氰基苯基苯甲酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(IV) 所示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽的制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及可在新型的活性凝血因子X(以下簡稱為FXa)的選擇性抑制劑的制備中作為中間體的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
一直以來都在研究以抗凝血酶劑作為血栓抑制劑，但已知抗凝血酶劑在抑制血凝固作用的同時，也抑制了凝血酶的血小板凝集作用，因而存在引起出血的危險，無法簡便地進行凝固的控制。因此，又開發(fā)了基于凝血酶抑制作用以外的作用機理的抗凝固劑。如在國際專利公開WO 99/26918號中的記載，這些研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯脒衍生物可作為具有優(yōu)異的FXa抑制作用的抗凝固劑。
其中，中間體3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物如下制備在二乙醚中，用三溴化磷對3-(3-氰基苯基)-5-(羥甲基)苯甲酸衍生物的羥甲基進行溴化，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的溴甲基，然后通過將其與4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶加成而制得(參照WO99/26918號說明書)。
這里使用的4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶需要通過如下的操作事先制備先使苯甲醛與4-氨基甲基哌啶反應(yīng)，以通過亞氨化來保護伯氨基，然后將哌啶環(huán)的仲氨基叔丁氧基羰基化，最后進行脫亞氨化(去保護)。
另一方面，國際專利公開WO00/69811中記載了用4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶生成亞胺，接著進行還原反應(yīng)制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法，但該方法與國際專利公開專利WO 99/26918的方法同樣，也需要事先制備4-氨基甲基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶。并且兩種方法均由于反應(yīng)步驟多，所需的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的總收率也只停留在中等程度。
由上述可知，以上所示的現(xiàn)有的制備方法存在以下缺點1)溴化時需要使用危險的特殊易燃物二乙醚；2)在原料化合物的制備中，需要多步操作，如氨基的保護、去保護等多個步驟。
因此，這些方法不是令人滿意的工業(yè)制備方法，需要開發(fā)出能取代這些在原料化合物的制備中使用危險溶劑和多個步驟的現(xiàn)有方法的制備方法。
發(fā)明的公開鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種不使用特殊易燃物等危險溶劑、以簡便且有效的操作制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物的方法。
本發(fā)明人為了達(dá)到上述目的，進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了如下所示的、同時進行還原氨基化和哌啶環(huán)的氨基的保護等一系列操作的高效制備方法，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法，
[式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]所述方法包括下述步驟將下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲?；郊姿嵫苌?[式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；]然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物
[式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；]接著進行亞胺部分的還原。
本發(fā)明還提供下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]所述方法包括以下步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中R表示C1-8烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶進行脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物，
[式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；]接著進行亞胺部分的還原。
本發(fā)明進一步提供下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， [式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；]所述方法包括下述步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲酰基苯甲酸衍生物 [式中，R表示C1-8烷基；]與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；]然后用叔丁氧基羰基保護哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；R’表示叔丁氧基羰基；]接著用硼氫化物衍生物還原亞胺部分。
本發(fā)明還提供按照上述制備方法得到的新型且有用的中間體化合物，即下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽 [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基]。
實施本發(fā)明的最佳方式上述式中，通過從系統(tǒng)除去反應(yīng)形成的水來驅(qū)動由(I)到(II)，以及由(V)到(VI)的轉(zhuǎn)化。所用的溶劑可以有例如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴，其中最優(yōu)選甲苯。反應(yīng)溫度并沒有特別限定，但為了從系統(tǒng)中除去生成的水，優(yōu)選在較高溫度下，優(yōu)選在80℃-150℃下進行反應(yīng)。反應(yīng)時間隨使用的溶劑和反應(yīng)溫度的不同而異，通常為1小時-24小時，優(yōu)選1小時-6小時。
在(II)至(III)、(VI)至(VII)，以及(VI)至(IX)的轉(zhuǎn)化中，哌啶環(huán)的仲氨基的保護可通過直接向上述反應(yīng)混合物中加入保護試劑來避免濃縮、稀釋等多個步驟的操作。此時，可以先用不對反應(yīng)產(chǎn)生影響的適當(dāng)?shù)娜軇┫♂尡Ｗo試劑，然后再加入反應(yīng)混合物中。只要保護基團是通常用于保護氨基的基團，且可以在以后的還原反應(yīng)步驟中保持穩(wěn)定即可，并無特別限定，例如它們可以是C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，優(yōu)選C1-8烷氧基羰基，特別優(yōu)選叔丁氧基羰基。為了抑制副反應(yīng)，優(yōu)選反應(yīng)在較低溫下進行，通常為0℃-30℃。
用于(III)至(IV)、(VII)至(VIII)，以及(IX)至(X)的還原反應(yīng)的方法只要是不產(chǎn)生副產(chǎn)物的方法即可，并無特別限定，可用的方法有例如氫化還原、金屬氫化物還原以及電解還原等。其中，用于還原的金屬氫化物可提及的有例如硼氫化物衍生物，優(yōu)選硼烷、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，最優(yōu)選硼氫化鈉。如上所述，為了避免濃縮、稀釋等多步驟繁雜的操作，反應(yīng)溶液可直接使用，無需進行濃縮，也可以根據(jù)需要加入活化劑以促進反應(yīng)進行。這樣得到的含有(IV)的反應(yīng)混合物可進行萃取等簡單的后處理即可得到高純度的(IV)，而無需進行繁雜的純化操作。
本發(fā)明進一步提供通過上述制備方法得到的下式(III)表示的新型且有用的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物及其鹽 [式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基]。
在本發(fā)明的式(I)至(X)所表示的化合物的取代基的定義中，“C1-8烷基”是指具有1-8個碳原子的線形或分支的碳鏈，具體有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基或異辛基等，優(yōu)選那些具有1-4個碳原子的碳鏈，特別優(yōu)選甲基、乙基。
“芳基”具體指苯基、萘基等環(huán)烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優(yōu)選苯基。
“芳烷基”具體指芐基、苯乙基、苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，優(yōu)選芐基。
“C1-8烷基羰基”中的烷基是指具有1-8個碳原子的線形或支化的碳鏈，具體有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、辛基或異辛基等，優(yōu)選那些具有1-4個碳原子的碳鏈，最優(yōu)選甲基、乙基。
“芳基羰基”中的芳基可具體提及的有苯基、萘基等環(huán)烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優(yōu)選苯基。
“C1-8烷氧基羰基”中的烷氧基可具體提及的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基等，優(yōu)選那些具有1-4個碳原子的烷氧基，最優(yōu)選甲氧基、乙氧基、叔丁氧基。
“芳氧基羰基”中的芳基可具體提及的有苯基、萘基等環(huán)烴芳基；吡啶基、呋喃基等雜芳基，優(yōu)選苯基。
“芳烷氧基羰基”中的芳烷氧基可具體提及的有芐氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等，最優(yōu)選芐氧基。
本發(fā)明式中的波浪線相對于帶有氮原子的雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種或它們的混合物；實施例通過以下實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明。但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。
實施例1.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 將44.5g 3-(3-氰基苯基)-5-甲?；郊姿峒柞?按照國際專利公開WO 99/26918記載的方法制備)和19.2g 4-(氨基甲基)哌啶溶解于265mL甲苯中，并一邊用迪安-斯達(dá)克脫水裝置除去副產(chǎn)物水，一邊在130℃下將反應(yīng)混合液加熱回流3小時，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯(上式(V))。將部分反應(yīng)混合液濃縮至干燥，通過NMR確定標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，3H)，2.64(dt，J＝2.5 & 12.1Hz，2H)，3.10(br.d，J＝11.8Hz，2H)，3.56(d，J＝6.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.20(s，1H)，8.29(s，1H)，8.35(br.s，2H).
實施例2.3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 將實施例1中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的甲苯溶液用冰冷卻，然后向該溶液中滴加38.5g二碳酸二叔丁酯溶解于35mL甲苯的溶液。滴加后，將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌2小時，得到3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯。將部分反應(yīng)混合液濃縮至干燥，通過NMR確定標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.1-1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.6-2.0(m，3H)，2.73(br.t，2H)，3.56 (d，J＝6.5Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.1-4.2(br.d，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.90(dd，J＝1.6 & 7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.19(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，2H).
實施例3.3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯的合成 向含有實施例2中得到的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸甲酯的溶液中加入300mL甲醇，接著用冰冷卻。向該溶液中分批加入6.7g硼氫化鈉。添加完成后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合液3小時。向反應(yīng)混合液中加入甲苯和水，劇烈攪拌。分離各相后，用甲苯萃取水層，萃取液與有機層合并。將得到的有機溶液依次用水和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將該溶液減壓濃縮，得到70.0g 3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯。通過NMR和質(zhì)譜分析確定標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)。由實施例1起計算的收率為90％。
1H-NMR(200MHz，δppm，CDCl3)1.0-1.4(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6-1.8(m，3H)，2.55(d，J＝6.23Hz，2H)，2.70(brt，J＝12.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.96(s，3H)，4.0-4.2(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.87(dd，J＝1.3 & 6.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.04(s，1H)，8.13(s，1H).[M+H]＝464.3.
工業(yè)應(yīng)用性根據(jù)本發(fā)明，無需使用易燃危險的有機溶劑，即可簡便且有效地制備3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物，所述化合物是國際專利公開WO 99/26918中記載的具有優(yōu)異的FXa抑制作用的抗凝固劑聯(lián)苯脒衍生物的有用的中間體。另外，上述方法提供了新型且有用的中間體3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物。
權(quán)利要求
1.一種下式(IV)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；所述方法包括下述步驟將下式(I)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲?；郊姿嵫苌?式中，R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(III)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；接著進行亞胺部分的還原。
2.一種下式(VIII)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；所述方法包括以下步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲?；郊姿嵫苌?式中R表示C1-8烷基；與4-(氨基甲基)哌啶進行脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后保護哌啶部分的仲胺，得到下式(VII)表示的具有保護基團的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示C1-8烷氧基羰基；接著進行亞胺部分的還原。
3.一種下式(X)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽的制備方法， 式中，R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；所述方法包括下述步驟在甲苯溶液中，將下式(V)表示的3-(3-氰基苯基)-5-甲?；郊姿嵫苌?式中，R表示C1-8烷基；與4-(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到下式(VI)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示C1-8烷基；然后用叔丁氧基羰基保護哌啶部分的仲胺，得到下式(IX)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物， 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示C1-8烷基；和R’表示叔丁氧基羰基；接著使所述亞胺部分與硼氫化物絡(luò)合化合物反應(yīng)。
4.一種下式(II)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；和R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基。
5.一種下式(III)表示的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽 式中，波浪線相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型的任一種，或它們的任意比例的混合物；R表示氫原子、C1-8烷基、芳基或芳烷基；和R’表示C1-8烷基羰基、芳基羰基、C1-8烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基。
6.權(quán)利要求4的式(II)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽，其中R為C1-8烷基。
7.權(quán)利要求5的式(III)的3-(3-氰基苯基)-5-({N-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]亞氨基}甲基)苯甲酸衍生物或其鹽，其中R為C1-8烷基，R’為叔丁氧基羰基。
全文摘要
一種通式(IV)表示的化合物或其鹽的制備方法，所述制備方法包括將通式(I)表示的化合物與4－(氨基甲基)哌啶脫水縮合，得到通式(II)表示的化合物，然后保護通式(II)的哌啶部分的仲胺，得到通式(III)的化合物，接著進行亞胺的還原，(式中，各波浪線表示相對于雙鍵可以是E構(gòu)型、Z構(gòu)型或它們的混合物；R表示氫原子、C
文檔編號A61K31/445GK1610665SQ0280697
公開日2005年4月27日 申請日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月26日
發(fā)明者原崇行, 美濃島徹, 田部昌泰 申請人:帝人株式會社