專利名稱：作為s1p調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 涉及對SlP受體具有親合性的新型稠合雜環(huán)衍生物、含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物用于制備治療、緩解或預(yù)防其中涉及任何SlP受體或其中涉及通過任何SlP受體調(diào)節(jié)內(nèi)源性SlP信號系統(tǒng)的疾病和病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
1-磷酸-鞘氨醇(SlP)為介導多種細胞反應(yīng)，如增殖、細胞骨架組織和遷移、粘連-和緊密連接裝配、以及形態(tài)發(fā)生的生物活性鞘脂類。SlP可與位于質(zhì)膜的G蛋白-偶合的受體的內(nèi)皮細胞分化基因族(EDG受體)的成員結(jié)合。迄今為止，該族的5個成員已經(jīng)被鑒定為不同細胞類型中的 SlP 受體，SlPl (EDG-1)、S1P2 (EDG-5)、S1P3 (EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5 (EDG-8)。在許多細胞類型中SlP可產(chǎn)生細胞骨架再排列以調(diào)節(jié)免疫細胞運輸、血管內(nèi)平衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周器官系統(tǒng)中的細胞通訊。眾所周知SlP由血管內(nèi)皮分泌并以200-900納摩爾的濃度存在于血液中，且被白蛋白及其它血漿蛋白結(jié)合。這既提供了細胞外液中的穩(wěn)定儲庫又能使之有效釋放到高親合性細胞表面受體。SlP以低納摩爾親合性與5個受體S1P1-5結(jié)合。此外，血小板還含有SlP并可在局部釋放引起例如血管收縮。該受體亞型SlPl、S1P2和S1P3被廣泛表達并代表心血管系統(tǒng)中的顯性受體。另外，SlPl還是淋巴細胞上的受體。S1P4受體幾乎只在造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)。S1P5主要(盡管不只是)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。S1P5的表達似乎局限于小鼠中的少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腦的髓鞘生成細胞(myelinating cells),但在大鼠和人中發(fā)現(xiàn)在星形細胞和內(nèi)皮細胞水平上而非在少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的表達。SlP受體調(diào)節(jié)劑是作為在一種或多種SlP受體上的(拮抗)激動劑發(fā)信號的化合物。本發(fā)明涉及S1P5受體的調(diào)節(jié)劑，特別是激動劑，鑒于不需要的心血管和/或免疫調(diào)節(jié)作用，優(yōu)選涉及選擇性優(yōu)先于SlPl和/或S1P3受體的激動劑。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S1P5激動劑可用于治療認知障礙，特別是年齡相關(guān)性認知衰退。雖然研究開發(fā)可用于治療年齡相關(guān)性認知衰退和癡呆的治療劑正在進行，但是還沒有產(chǎn)生許多成功的候選藥物。因此，需要具有所希望的性能的新治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的稠合雜環(huán)衍生物式(I)的稠合雜環(huán)衍生物
權(quán)利要求
1.式(I)的稠合雜環(huán)衍生物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 Rl選自 (3-6C)環(huán)烷基或任選地被鹵素、(1-4C)烷基取代的(8-10C) 二環(huán)基團，和苯基，任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；W 選自直連鍵、_0-、-CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-> -CH=CH-> -C = C-、和反式 _ 亞環(huán)丙燒基;且η為選自O(shè)至4的整數(shù)；且R2為H或一個或多個獨立地選自鹵素、任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷基、或任選地被一個或多個氟原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)(Ia)
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)(Ib)
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中Y為O。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R4為選自-(CH2)2-C00H、_ (CH2) 3_C00H、-CH2-CH CH3-COOH, -CH2-C (CH3) 2_C00H、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH 和 1，3-亞環(huán)丁烷基-C00H。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中Rl任選地被苯基取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中任選的取代基為一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、 (1-4C)燒基、(1-4C)燒氧基、二氟甲基和二氟甲氧基的取代基。
9.權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Z為-CH20-。
10.權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中X為N。
11.權(quán)利要求1的化合物，選自3-{2- [4- (2-氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基}-丙酸，3-{2- [4- (4-氯-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基} _2_甲基-丙酸，3-{2-[4-芐氧基-苯基]-6，7- 二氫-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶_5_基} - 丁酸，4-{2- [4- (2-氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶_5_基} -丁酸，4-{2-[4-(2-氟-芐氧基)-2-氟-苯基]-6，7- 二氫-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基}_ 丁酸，3-{2- [4-(芐氧基)-苯基)]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶_5_基}-丙酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-芐氧基)-苯基)]-6，7- 二氫-H-蟋唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-丁酸， 4- {2- [4-芐氧基-苯基]-6，7- 二氫-H- 坐并[4，5-c]吡啶_5_基} - 丁酸， 4-{2-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-6，7-二氫-H-嚙唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(2-氟-芐氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4- {2- [4- (3，4- 二氯-芐氧基)-2-氟-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(2-氣-節(jié)氧基)_3_氣-苯基]-6，7_ 二氧-H-嗓唑并[4，5-c]批啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(4-氯-芐氧基)-3-氟-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 3-[2-(4-芐氧基-苯基)-6,7-二氫-H-禮唑并[4，5-c]吡啶_5_基]-2-甲基-丙酸， 3-{2-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-2_甲基-丙酸， 3- {2- [4- (4-氯-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基} _2_甲基-丙酸， 3-{2-[4-(4-2, 3-二氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 3-{2-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-2-氟-苯基]-6，7-二氫-!1-嚙唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-2_甲基-丙酸， 順式和反式3-{2-[4-(4-三氟甲氧芐氧基)-苯基]-6，7-二氫-H-魂唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_環(huán)丁烷羧酸， 順式和反式3-{2-[4-(3，4-二氟芐氧基)-苯基]-6，7-二氫-H-嚙唑并[4，5_c]吡啶-5-基}_環(huán)丁烷羧酸，3-[2- (4- (2-氟-芐氧基)-苯基)-6，7- 二氫-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶_5_基]-丙酸， 4-{2-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-4H-噻唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_ 丁酸， 2- {2- [4- (3，5- 二氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-H-魂唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-乙酸，2-{2- [4- (3，5- 二氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-H-鳴唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3,5-二氟-芐氧基)-苯基]-6，7- 二氫-4H-嚙唑并[4，5-c] -吡啶-5-基}_環(huán)戊烷羧酸， 4-{2- [4- (2，3- 二氟-芐氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氫-4H-喊唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_戊酸，4-{2- [4- (2，3- 二氟-芐氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氫-4H-嚙唑并[4，5-c]-吡啶-5-基}_2_甲基丁酸，4-{2- [4- (2，3- 二氟-芐氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氫-4H- 唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_3_甲基丁酸，3-{2-[4-(2_苯基-環(huán)丙基)-3-氟-苯基]-6，7-二氫-4H-吒唑并-[4，5-c] -吡啶-5-基}_環(huán)丁烷羧酸，4-(2- {4- [2- (3，5- 二氟-苯基)-乙烯基]-苯基} -6，7- 二氫-4H- 坐并-[4，5c]-吡啶-5-基)_ 丁酸，4-(2-{4-[2-(3，5_ 二氟-苯基)-乙基]-苯基}_6，7_ 二氫-4H-嚙唑并[4, 5c]吡啶-5-基)_ 丁酸，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，或其一種或多種N-氧化物。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，在治療法中使用。
13.權(quán)利要求1至11任一項的化合物，在治療、緩解或預(yù)防其中涉及任何SlP受體或其中涉及通過任何SlP受體調(diào)節(jié)內(nèi)源性SlP信號系統(tǒng)的疾病和病癥中使用。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中疾病為CNS機能障礙，如神經(jīng)變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂癥中的認知缺陷、 強迫性強迫行為、重性抑郁、孤獨癥、多發(fā)性硬化癥和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關(guān)性認知衰退。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11任一項的化合物和至少一種藥學上可接受的輔助劑。
16.權(quán)利要求1至11任一項的化合物的用途，其用于制備治療、緩解或預(yù)防其中涉及任何SlP受體或其中涉及通過任何SlP受體調(diào)節(jié)內(nèi)源性SlP信號系統(tǒng)的疾病和病癥的藥物。
17.權(quán)利要求16的用途，其中疾病為CNS機能障礙，如神經(jīng)變性疾病，特別選自認知障礙、阿爾茨海默病、(血管性)癡呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂癥中的認知缺陷、強迫性強迫行為、重性抑郁、孤獨癥、多發(fā)性硬化癥和疼痛，尤其是認知障礙，如年齡相關(guān)性認知衰退。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的稠合雜環(huán)衍生物，變量R1-R4、z、A、Q、X和Y如權(quán)利要求書所定義。如下雜環(huán)是式(I)下的結(jié)構(gòu)的示例式(I)化合物是S1P(1-磷酸-鞘氨醇)受體的調(diào)節(jié)劑，更具體地是S1P5的激動劑。所述化合物在認知障礙、年齡相關(guān)性認知衰退和癡呆的治療中具有治療用途。
文檔編號A61K31/4365GK103068827SQ201180033957
公開日2013年4月24日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者P·施密德, W·I·伊韋瑪巴克, H·K·A·C·庫倫, L·A·J·M·斯列德里格特, M·J·P·范東恩, J·A·J·登哈爾托赫 申請人:艾伯維私營有限責任公司