專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的雜環(huán)衍生物及其醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有血糖降低作用、血脂降低作用、胰島素抗性改善作用和PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖劑應(yīng)答性受體)活化作用的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。而且本發(fā)明還涉及含有上記新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽組成的藥物組合物。此外本發(fā)明也涉及含有上記新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽組成的抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑。
背景技術(shù)：
作為糖尿病的治療劑，可以使用以對(duì)腸道吸收糖和肝臟釋放糖起抑制作用為主要作用的雙縮胍系化合物，以及以促進(jìn)胰島素分泌作用為主要作用的磺酰脲系化合物和胰島素等。然而，由于雙縮胍系化合物引起乳酸酸中毒，磺酰脲系化合物具有血糖的強(qiáng)力降低作用往往會(huì)引起重度低血糖，所以使用時(shí)必須注意。近年來(lái)，廣泛就沒(méi)有這些缺點(diǎn)的糖尿病治療劑進(jìn)行了廣泛的研究和開(kāi)發(fā)，逐漸發(fā)現(xiàn)了具有胰島素抗性改善作用的各種化合物。
胰島素抗性與胰島素分泌少一起，作為胰島素非依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)的病因之一起著重要作用。作為改善這種胰島素抗性的藥劑，已知有各種噻唑烷系化合物。作為這種化合物，例如記載在日本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公告公報(bào)第31079/1990號(hào)(US4572912、EP0139421B1)上的5-[4-[(6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-基)甲氧基]芐基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱(chēng)為トログリタゾ ン)，記載在日本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公告公報(bào)第66956/1993號(hào)(US4687777、EP0193256B1)上的5-[[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱(chēng)為ピオグリタゾン)，記載在日本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)公報(bào)第131169/1989號(hào)(US5002953號(hào)、EP0306228B1)上的5-[[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(一般名稱(chēng)為ロヅグリタゾン)。但是這些改善胰島素抗性用藥劑，也往往有肝臟障礙、體液貯留、浮腫、心臟肥大、肥胖等副作用，人們還希望開(kāi)發(fā)出對(duì)NIDDM有效而且安全性更高的胰島素抗性改善藥劑。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明目的在于通過(guò)提供一種迄今為止結(jié)構(gòu)完全不同的，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，而且安全性高的化合物，使抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑具有多樣性的，擴(kuò)展藥劑的選擇范圍。
本發(fā)明人等為解決上記課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)的由通式(I’)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，顯示降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，而且具有高安全性，因而完成了本發(fā)明。
通式(I’) 。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及(1)通式(I’)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，通式(I’) [式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳族雜環(huán))、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氫原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氫原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，R20表示可以被取代的苯基，n表示1-4的整數(shù)]。
(2)通式(I)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，通式(I) 。
(3)通式(I)中，R1是氫原子，R3是氫原子或甲基，X是氧原子，n為2的上記(2)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
(4)通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基或芳基)的上記(3)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
(5)通式(I)中，R2是-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)的上記(3)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
(6)通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C4-8烷基或C2-8鏈烯基)的上記(4)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
(7)通式(I)的衍生物，是以下[1]～[12]中任何一種上記(2)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
2-(2，4-己二?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[2]2-(2-庚?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[3]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[4]2-(2-己?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[5]2-肉桂?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[6]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[7]2-乙氧基草?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[8]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[9]2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[10]2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[11]2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[12]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-甲酸。
(8)含有上記(2)～(7)中任何一種新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許鹽的醫(yī)藥組合物。
(9)從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防治療劑中選出的含有上記(2)～(7)中任何一項(xiàng)記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許鹽的醫(yī)藥。
(10)通式(I’)的衍生物是以下[13]～[29]中任何一種上記(1)中記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[14]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[15]7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[16]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[17]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[18]7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[19]7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[20]7-{2-[2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[21]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[22]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(鄰甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[23]7-{2-[2-(4-芐氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[24]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[25]7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[26]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、 7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[28]7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、和[29]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸。
(11)含有上記(1)或(10)記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許鹽的醫(yī)藥組合物。
(12)從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑形成的群中選出的含有上記(1)或(10)記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許鹽的醫(yī)藥。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明以下說(shuō)明本說(shuō)明書(shū)中使用的各種符號(hào)。
R20中的取代基，可以舉出也可以被氟原子取代的烷基、烷氧基、鹵原子羥基、氨基和硝基。
上記的可以被氟原子取代的烷基，優(yōu)選1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、三氟甲基等，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基和三氟甲基。
上記的烷氧基優(yōu)選C1-4烷氧基或芳基C1-4烷氧基。所謂C1-4烷氧基是指1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，既可以像甲氧基、乙氧基、丙氧基那樣有一個(gè)氧原子，也可以像亞甲基二氧那樣有兩個(gè)氧原子。所謂芳基C1-4烷氧基是指以苯基、萘基等作芳基部分，烷基部分有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯基甲氧基、2-苯基甲氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基)丙氧基等，更優(yōu)選芐氧基、2-苯基乙氧基和3-苯基丙氧基。
作為上記的鹵原子可以舉出氟原子、氯原子和碘原子，優(yōu)選氟原子和氯原子。
上記的氨基既可以是伯氨基、仲氨基或叔氨基，而且當(dāng)氨基是仲氨基和叔氨基的場(chǎng)合下，末端的烷基優(yōu)選1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；氨基更優(yōu)選-NH2、-N(CH3)2。
R20中的取代基數(shù)目例如0～4個(gè)，優(yōu)選0～3個(gè)。這里所說(shuō)的取代基數(shù)目為0是指R20是未被取代的苯基。
特別優(yōu)選的R20可以舉出苯基、4-叔丁基苯基、4-芐氧基苯基、4-異丙基苯基、4-二甲基氨基苯基等。
R3、R4和R8中的C1-4烷基，是1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基。
R1中的C1-6烷基，是1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、叔丁基。
R6、R7和R9中的C1-8烷基，是1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C4-8烷基，是4～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如可以舉出丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，優(yōu)選丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
R5中C2-8鏈烯基，是2～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如可以舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。優(yōu)選1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基。
R2、R5和R9中的芳基，例如可以舉出苯基萘基等，優(yōu)選苯基。
R5中的芳族雜環(huán)，可以舉出至少含有一個(gè)從氧原子、氮原子和硫原子形成的群中選出的雜原子的單雜環(huán)或稠合雜環(huán)。本發(fā)明中的稠合雜環(huán)是雙環(huán)系雜環(huán)，也包括兩個(gè)環(huán)上都含有雜原子的情況。優(yōu)選的單雜環(huán)可以舉出五元或六元雜環(huán)。構(gòu)成優(yōu)選稠合雜環(huán)的雜環(huán)，可以舉出五元或六元環(huán)的雜環(huán)。構(gòu)成優(yōu)選的稠合雜環(huán)的沒(méi)有雜原子的環(huán)可以舉出五元或六元環(huán)。作為芳族雜環(huán)可以舉出例如呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基等單環(huán)雜環(huán)；吲哚基、異吲哚基、吲哚滿基、異吲哚滿基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、噻吩并并[2，3-b]吡啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶基等稠合雜環(huán)，優(yōu)選呋喃基、噻嗯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚滿基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
R9中的芳基C1-3烷氧基，例如可以舉出芳基部分是苯基、萘基等，烷基部分是1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的芳基C1-3烷氧基，例如可以舉出芐氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1-萘基)乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1-萘基)丙氧基等，其中優(yōu)選芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基。
R7和R9中的C1-8烷氧基，優(yōu)選1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如可以舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等，其中優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。
R1優(yōu)選氫原子。
優(yōu)選的R2可以舉出-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基或芳基)和-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。更優(yōu)選的R2可以舉出-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C4-8烷基或C2-8鏈烯基)。
R3優(yōu)選氫原子或甲基。
X優(yōu)選氧原子。
W優(yōu)選為2。
通式(I)的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽的適用具體實(shí)例，可以舉出下列(1)～(29)中的酸及其藥學(xué)上容許的鹽(1)2-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(2)2-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(3)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(4)2-(2-己?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(5)2-肉桂?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(6)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(7)2-乙氧基草?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(8)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(9)2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(10)2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(11)2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(12)7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-甲酸、(13)7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(14)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(15)7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(1 6)2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(17)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(18)7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、
(19)7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(20)7-{2-[2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(21)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(22)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(鄰甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(23)7-{2-[2-(4-芐氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(24)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(25)7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸、(26)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(27)7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、(28)7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、和(29)2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸。
此外，雜環(huán)衍生物(I’)，因1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)的3位上存在不對(duì)稱(chēng)碳原子而形成的立體異構(gòu)體。最優(yōu)選的空間配置由下式(Ia)表示結(jié)構(gòu)式(Ia) (式中，R1、R2、R3、R20、X和n含義同前)。
此外當(dāng)通式(I’)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5含義同前)的場(chǎng)合下，在雙鍵部分存在空間異構(gòu)體(順式體和反式體，或者Z體和E體)，但是這兩種異構(gòu)體都包括在本發(fā)明之中。
雜環(huán)衍生物(I’)也可以形成藥學(xué)上容許的鹽。當(dāng)雜環(huán)衍生物(I’)具有堿性基團(tuán)的場(chǎng)合下能夠形成酸加成鹽，但是對(duì)于形成這種酸加成鹽用的酸并無(wú)特別限制。這種酸可以舉出鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸等無(wú)機(jī)酸，以及草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等有機(jī)酸。
且當(dāng)雜環(huán)衍生物(I’)具有羧基等酸性基團(tuán)時(shí)，可形成例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、有機(jī)堿的鹽(例如三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽、叔丁胺鹽等)等。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物(I’)及其藥學(xué)上容許的鹽，可以采用以下制法中的任何方法制造。
(制法1) 制法1是通過(guò)具有通式(II)的化合物(化合物(II))與具有通式(III)的化合物(化合物(III))反應(yīng)，制造具有通式(I’)的化合物(化合物(I’))的方法。
制法1-a當(dāng)Y是羥基的場(chǎng)合下，制法1可以通過(guò)光延反應(yīng)(Feiser&Feiser著的《有機(jī)合成試劑》第6卷645頁(yè))等例示的那種脫水反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)通常在溶劑存在下用偶氮化合物類(lèi)和膦類(lèi)進(jìn)行。作為偶氮化合物，可以使用例如偶氮二甲酸二C1-4烷基酯(例如偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等)、偶氮二甲酰胺(例如1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等)。膦類(lèi)可以使用三芳基膦(例如三苯膦等)、三(C1-8烷基)膦(例如三正丁基膦、三正己基膦、三正辛基膦等)。
制法1-a中使用的溶劑，只要是不妨礙反應(yīng)的溶劑就無(wú)特別限制，例如二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其混合物等。
制法1-a中化合物(II)的使用量并無(wú)特別限制，相對(duì)于1摩爾化合物(III)而言通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾；偶氮化合物類(lèi)和膦類(lèi)的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物(III)而言，通常分別為1～3摩爾，優(yōu)選1～1.5摩爾。
制法1-a中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件雖然因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～55℃，30分鐘～十多小時(shí)。
制法1-b當(dāng)Y是鹵原子或鏈烷磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)等離去基團(tuán)的場(chǎng)合下，制法1-b在與制法1-a同樣的溶劑中在堿存在下進(jìn)行。
制法1-b中使用的堿沒(méi)有特別限制，例如可以舉出堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)等無(wú)機(jī)堿，以及堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、胺類(lèi)(例如三乙胺、二異丙基乙基胺等)等有機(jī)堿。
制法1-b中的化合物(II)的使用量并無(wú)特別限制，相對(duì)于1摩爾化合物(II)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾；堿的用量相對(duì)于1摩爾化合物(III)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
而且在制法1-b中，在溶劑中和堿存在下也可以使用催化劑。優(yōu)選的溶劑是甲苯，作為催化劑可以舉出例如四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基氟化銨、芐基三甲基溴化銨等季胺鹽或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺等。優(yōu)選四乙基氟化銨或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。催化劑的用量，相對(duì)于1摩爾化合物(III)通常為0.1～1摩爾，優(yōu)選0.1～0.5摩爾。
制法1-b中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，雖然因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時(shí)。
制法1-b中化合物(III)中R1優(yōu)選C1-6烷基的場(chǎng)合下，可以得到R1是C1-6烷基的化合物(I’)，可以通過(guò)本身公知的方法水解導(dǎo)入R1是氫原子的化合物(I’)。
此外，化合物(III)可以采用以下任何方法制造。
(制法-a)
制造通式(III)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5與上記同義)、-CO-C≡C-R6(式中R6與上記同義)或-CO-CO-R7-(式中R7與上記同義)的具有通式(IIIb)的化合物的情況。
[式中，R1與上記同義，R10表示-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4和R5與上記同義)、-C≡C-R6(式中R6與上記同義)或-CO-R7(式中R7與上記同義)，R11表示氫原子或羥基保護(hù)基。]R11中的羥基保護(hù)基，可以舉出例如甲基醚、異丙基醚、叔丁基醚、芐基醚、烯丙基醚、甲氧基甲基醚、四氫吡咯基醚、對(duì)溴代苯甲酰甲基醚、三甲基甲硅烷基醚等醚和乙酰類(lèi)，甲?；⒁阴；⒁宦纫阴；?、二氯乙?；⑷阴；?、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芐?；?、甲磺酰基、苯磺?；?duì)甲苯磺?；弱ヮ?lèi)。
制法-a中化合物(IV)不僅可以以游離酸的形態(tài)，而且還可以以鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽等)和反應(yīng)性衍生物(例如酰氯、酰溴等酰鹵，酸酐，二烷基磷酸等取代的磷酸，與單乙基碳酸等烷基碳酸等的混合酸酐，本身是與咪唑等的酰胺的活性酰胺，氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯類(lèi))的形態(tài)等供給該反應(yīng)。
而且在制法-a中，以游離酸或鹽的形態(tài)使用化合物(IV)的場(chǎng)合下，優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為縮合劑，可以使用例如N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺等N，N’-取代的碳化二亞胺類(lèi)，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉子基乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺等碳化二亞胺化合物，N，N’-羰基二咪唑、N，N’-噻嗯基二咪唑等アゾリイド化合物等脫水劑等。使用這些縮合劑的場(chǎng)合下，據(jù)認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)過(guò)化合物(IV)的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
制法-a中，化合物(IIIa)與化合物(IV)的反應(yīng)，通常在惰性溶劑中進(jìn)行。作為惰性溶劑，可以具體舉出丙酮、二氧六圜、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等或其混合物。而且也能使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等堿。使用這種堿的場(chǎng)合下，相對(duì)于1摩爾化合物(IIIa)通?？梢允褂?～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾堿。
制法-a中化合物(IV)的用量，相對(duì)于1摩爾化合物(IIIa)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法-a中，化合物(IIIa)與化合物(IV)反應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時(shí)。
制法-a中，化合物(IIIa)的R11優(yōu)選是羥基的保護(hù)基，這種場(chǎng)合下可以得到R11是羥基保護(hù)基的化合物(IIIb)，利用本身公知的方法使其離去后，能夠得到R11是氫原子的化合物(IIIb)。
(制法-b-1)制造通式(III)中，R2是-N(R8)＝C(R4)-CO-R5(式中R8與上記同義，R5表示C1-8烷基或芳基)的具有通式(IIId)的化合物(化合物(IIId))的情況。
(式中，R1和R11與上記同義，R12表示C1-8烷基或芳基。)制法-b-1是，在化合物(IIIa)的1，2，3，4-四氫異喹啉骨架的2位上導(dǎo)入氨基，得到具有通式(IIIc)的化合物(化合物(IIIc))，使具有通式(V)的化合物(化合物(V))與化合物(IIIc)反應(yīng)，制造具有通式(IIId)的化合物(化合物(IIId))的方法。
化合物(IIIc)可以采用使氯胺、羥基胺鄰磺酸、鄰磺?；蜞忰；u基胺等與化合物(IIIa)作用的方法，或者使化合物(IIIa)的N-亞硝基體還原等本身公知的方法制造。
制法-b-1中，化合物(IIIc)與化合物(V)的反應(yīng)，能夠與制法-a中的化合物(IIIa)與化合物(IV)的反應(yīng)以同樣方式和同樣的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
(制法-b-2)制造通式(III)中，R2是-N(R8)-CO-R9(式中R8與上記同義，R9表示C1-8烷氧基或芳基C1-3烷氧基)的具有通式(IIIe)的化合物(化合物(IIIe))的情況。
[式中，R1和R11與上記同義，R13表示C1-8烷氧基、芳基C1-3烷氧基，Z表示鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。]制法-b-2是，具有通式(IV)的化合物(化合物(IV))與化合物(IIIc)反應(yīng)，制造具有通式(IIIe)的化合物(化合物(IIIe))的方法。
制法-b-2中的化合物(IIIc)與化合物(IV)的反應(yīng)，可以在不妨礙反應(yīng)的溶劑中在堿存在下進(jìn)行。作為所說(shuō)的溶劑，可以舉出例如二噁烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其混合物等。
制法-b-2中，對(duì)使用的堿并無(wú)特別限制，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等無(wú)機(jī)堿，以及甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物，或三乙胺、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿。所說(shuō)的堿的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物(IIIc)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。制法-b-2中化合物(IV)的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物(IIIc)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法-b-2中化合物(IIIc)與化合物(IV)反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時(shí)。
在制法-b-1和制法-b-2中，化合物(IIIa)和化合物(IIIc)中的R11優(yōu)選是羥基保護(hù)基的情況，這種場(chǎng)合下雖然可以得到R11是羥基保護(hù)基的化合物(IIId)及化合物(IIIe)，但是利用本身公知的方法使其離去后，能夠得到R11是氫原子的化合物(IIIe)。
(制法2) 作為R2a中的氨基保護(hù)基，例如可以舉出甲?；⒁宦纫阴；⒍纫阴；⑷纫阴；?、三氟乙?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、二苯基甲基氧代羰基、甲氧基甲基羰基、甲氧基甲基氧代羰基、三甲基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-甲基磺?；一醮驶?、叔丁氧羰基(以下也叫作Boc)和三苯甲基等。
制法2，是利用本身公知的方法使具有通式(Ib)的化合物(化合物(Ib))的氨基保護(hù)基離去，得到具有通式(Ic)的化合物(化合物(Ic))，使具有通式(VII)的化合物(化合物(VII))與化合物(Ic)反應(yīng)，制造具有通式(Id)的化合物(化合物(Id))的方法。其中化合物(Ib)可以采用與制法1中的化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)同樣的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件，通過(guò)使化合物(II)與具有通式(IIIf)的化合物(化合物(IIIf))反應(yīng)的方法制造。
制法2中，化合物(VII)不僅可以以游離酸的形態(tài)，而且還可以以鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽等)和反應(yīng)性衍生物(例如酰氯、酰溴等酰鹵，酸酐，二烷基磷酸等取代的磷酸，與單乙基碳酸等烷基碳酸等的混合酸酐，本身是與咪唑等的酰胺的活性酰胺，氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等酯類(lèi))的形態(tài)等供給該反應(yīng)。
而且在制法2中，以游離酸或鹽的形態(tài)使用化合物(VII)的場(chǎng)合下，優(yōu)選在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為縮合劑，例如可以使用N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺等N，N’-取代的碳化二亞胺類(lèi)，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-嗎啉子基乙基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺等碳化二亞胺化合物，N，N’-羰基二咪唑、N，N’-噻嗯基二咪唑等アゾリイド化合物等脫水劑等。使用這些縮合劑的場(chǎng)合下，據(jù)認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)過(guò)化合物(VII)的活性衍生物進(jìn)行反應(yīng)。
制法2中，化合物(Ic)與化合物(VII)的反應(yīng)，通常在惰性溶劑中進(jìn)行。作為惰性溶劑，可以具體舉出丙酮、二氧六圜、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等或其混合物。而且也能使用三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀等堿。使用這種堿的場(chǎng)合下，相對(duì)于1摩爾化合物(Ic)通常可以使用1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾堿。
制法2中化合物(VII)的用量，相對(duì)于1摩爾化合物(Ic)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法2的化合物(Ic)與化合物(VII)反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時(shí)。
(制法3) 制法3，是在化合物(Ic)的1，2，3，4-四氫異喹啉骨架的2位上導(dǎo)入氨基，得到具有通式(VIII)的化合物(化合物(VIII))，使具有通式(IX)的化合物(化合物(IX))與化合物(VIII)反應(yīng)，制造具有通式(Ie)的化合物(化合物(Ie))的方法。
化合物(VIII)可以采用使氯胺、羥基胺鄰磺酸、鄰磺?；蜞忰；u基胺等與化合物(Ic)作用的方法，或者使化合物(Ic)的N-亞硝基體還原等本身公知的方法制造。
制法3中，化合物(VIII)與反應(yīng)化合物(IX)的反應(yīng)，能夠與制法2中化合物(Ic)與化合物(VII)的反應(yīng)以同樣的方式和反應(yīng)條件進(jìn)行。
(制法4) [式中，R1、R3、R20、X和n含義同前，R16表示C1-8烷氧基或芳基C1-3烷氧基，Z表示鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。]制法4，是利用使具有通式(X)的化合物(化合物(X))與化合物(VIII)反應(yīng)，制造具有通式(If)的化合物(化合物(If))的方法。
制法4中，化合物(VIII)與化合物(X)的反應(yīng)，可以在不妨礙反應(yīng)的溶劑中在堿存在下進(jìn)行。所說(shuō)的溶劑例如可以舉出二氧六圜、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N，-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等及其混合物。
制法4中，對(duì)使用的堿沒(méi)有特別限制，例如可以舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽，氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物等無(wú)機(jī)堿，以及甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽，氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等金屬氫化物或三乙胺、二異丙基乙基胺等有機(jī)堿。所說(shuō)的堿的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物(VIII)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。制法4中化合物(X)的使用量，相對(duì)于1摩爾化合物(VIII)通常為1～5摩爾，優(yōu)選1～3摩爾。
制法4中的化合物(VIII)與化合物(X)反應(yīng)中的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等反應(yīng)條件，因所用的反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑等而異，但是通常為-30～150℃，30分鐘～十多小時(shí)。
上記制法1-4中得到的雜環(huán)衍生物(I’)可以用常法分離，必要時(shí)可以用常法，例如重結(jié)晶法、分取用色譜法、柱色譜法精制。
雜環(huán)衍生物(I’)可以用本身已知的方法制成其藥學(xué)上容許的鹽。
含有本發(fā)明的雜環(huán)衍生物(I’)或其藥學(xué)上容許的鹽組成的醫(yī)藥組合物中，可以配入添加劑等。所說(shuō)的添加劑，例如可以舉出賦形劑(例如淀粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結(jié)合劑(例如淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣、滑石等)等。
混合上記諸成分后，按照本身公知的手段將混合物制成例如膠囊劑、錠劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、無(wú)水糖漿等口服制劑，或者注射劑、栓劑等非經(jīng)口用制劑。
雜環(huán)衍生物(I’)或其藥學(xué)上容許的鹽的給藥量，因給藥對(duì)象、癥狀和其他因素而異，但是對(duì)于例如糖尿病、糖尿病合并癥或高脂血癥患者而言，對(duì)成人經(jīng)口給藥的場(chǎng)合下，可以一日1～3次，每次給藥1～500毫克。
本發(fā)明的雜環(huán)衍生物(I’)或其藥學(xué)上容許的鹽，對(duì)于哺乳動(dòng)物(人、馬、牛、狗、貓、大白鼠、小鼠、倉(cāng)鼠等)來(lái)說(shuō)，顯示出優(yōu)良的降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑。也就是說(shuō)，本發(fā)明的雜環(huán)衍生物(I’)或其藥學(xué)上容許的鹽，可以用于預(yù)防和治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、高血糖癥、胰島素抗性耐糖功能不全引起的疾病、胰島素抗性引起的疾病、肥胖癥、炎癥、PPAR媒介疾患和X癥侯群。
以下列舉實(shí)施例和參考例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)例的絲毫限制。
實(shí)施例實(shí)施例12-(2-庚?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯將200毫克2-(2-庚酰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯和355毫克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯溶解在6毫升甲苯中，加入260毫克碳酸鉀和40毫克四乙基氟化銨水合物，在80℃下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入30毫升乙酸乙酯，接著相繼用30毫升水和20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了標(biāo)題化合物250毫克。
IRν(neat)cm-1；1740，1661，1622，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.92(3H，br-t)，1.10-1.80(4H，m)，1.80-2.40(2H，m)，2.37(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80-3.20(2H，m)，3.59(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50-5.60(3H，m)，6.00-6.50(1H，m)，6.60-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例22-(2-庚酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸將0.40克實(shí)施例1的化合物溶解在9.5毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合液中，加入2.4毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％的枸櫞酸水調(diào)整到酸性，將溶液減壓濃縮。過(guò)濾析出的結(jié)晶后，得到了標(biāo)題化合物0.36克。
IRν(Nujol)cm-1；1740，1653，1612，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.91(3H，br-t)，1.10-1.75(4H，m)，2.00-2.50(2H，br)，2.32(3H，s)，2.88(2H，br-t)，2.90-3.30(2H，m)，4.07(2H，br-t)，4.50-5.10(2H，m)，5.30-5.65(1H，m)，6.30(1H，d，J＝14.9Hz)，6.55-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(2H，m)，8.10-8.80(1H，br).
實(shí)施例32-肉桂?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸(1)將3.0克2-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯和4.12克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯溶解在90毫升甲苯中，加入4.0克碳酸鉀和1.5克四乙基氟化銨水合物，在80℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液相繼用100毫升水和100毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去甲苯。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了4.49克2-叔丁氧羰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.46，1.50(9H，s，s)，2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90-3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50，4.60(2H，s，s)，4.70-4.90，5.00-5.20(1H，m，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.15(2H，m).
(2)將14.0克(1)的化合物溶解在42毫升甲酸中，在冰冷下加入10.7毫升8.78M的2-丙醇的鹽酸溶液，室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入300毫升乙酸乙酯和500毫升水，用碳酸氫鈉中和后，分離兩層。得到的乙酸乙酯層用500毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了9.4克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；3560，1744，1643，1612，1578，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.92(1H，s)，2.36(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.60-3.85(1H，m)，3.76(3H，s)，4.04(2H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz，)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.60(3H，m)，7.85-8.15(2H，m).
(3)將0.4克(2)的化合物溶解在4毫升二氯甲烷中，加入0.2克肉桂酸和0.29克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)甲酰胺鹽酸鹽，室溫下攪拌1小時(shí)。加入30毫升乙酸乙酯，相繼用15毫升10％枸櫞酸水和15毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了0.49克2-肉桂酰基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；1788，1734，1639，1616.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00-3.30(2H，br)，3.61(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，4.60-5.65(3H，m)，6.60-6.85(2H，m)，6.97(1H，d，J＝15.1Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-8.75(8H，m)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85-8.10(2H，m)，12.20-13.00(1H，br).
(4)將0.47克(3)的化合物溶解在11毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液中，加入2.59毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％的枸櫞酸水調(diào)整到酸性，將溶液減壓濃縮。過(guò)濾析出的結(jié)晶后，得到了標(biāo)題化合物0.45克。
IRν(Nujol)cm-1；1740，1641，1612，1578，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.75-3.25(2H，br)，2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-5.60(3H，m)，6.70-6.95(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-8.10(12H，m)，12.20-13.00(1H，br).
實(shí)施例47-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸(1)將81毫克7-羥基-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯溶解在2毫升甲苯中，加入115毫克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯、112毫克碳酸鉀、21毫克四乙基氟化銨水合物，在80℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液中加入水10毫升，用20毫升乙酸乙酯萃取，用20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了87毫克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.7Hz)，3.23(2H，d，J＝4.1Hz)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，t，J＝6.7Hz)，4.52(2H，s)，4.74(1H，t，J＝4.1Hz)，6.6-7.6(11H，m)，7.8-8.1(2H，m).
(2)將87毫克(1)的化合物溶解在2毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)的混合溶液中，加入0.54毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌2小時(shí)。用10％的枸櫞酸水調(diào)整到酸性，將溶液減壓濃縮。過(guò)濾析出的結(jié)晶后，得到了65毫克標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；1717，1599，1504，1460，1377，750，718，691.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，4.45(2H，s)，4.68(1H，t，J＝3.6Hz)，6.6-7.6(11H，m)，7.8-8.1(2H，m).
按照實(shí)施例1-4合成了以下的化合物。
實(shí)施例52-(2，4-己二?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯IRν(neat)cm-1；1740，1653，1626，1601.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.85(3H，d，J＝5.1Hz)，2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50-5.60(3H，m)，5.95-6.55(3H，m)，6.60-6.85(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.35(1H，m)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
實(shí)施例62-(2，4-己二酰基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1738，1651，1616，1545，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.82(3H，d，J＝4.4Hz)，2.36(3H，s)，2.75-3.25(2H，br)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，4.19(2H，t，J＝6.4Hz)，4.35-5.30(3H，m)，6.00-6.70(3H，m)，6.82(2H，s)，6.90-7.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，12.20-13.30(1H，br).
實(shí)施例77-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1739，1647，1616，1576，1553.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(2H，m)，1.95-2.30(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.20(2H，br)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.30(3H，m)，6.00-7.30(5H，m)，6.81(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.75-8.05(2H，m).
實(shí)施例82-(2-己?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；2235，1732，1634，1583，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；0.95，1.00(3H，t，t，J＝6.6Hz)，1.30-1.75(2H，m)，2.70-3.30(4H，br)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.30(3H，m)，6.60-6.95(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.70(3H，m)，7.80-8.05(2H，m)，12.20-13.00(1H，br).
實(shí)施例97-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1743，1719，1623，1605.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.01，1.06(3H，t，t，J＝7.0Hz)，2.35(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.0Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，d，J＝4.3Hz)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，4.40-5.15(3H，m)，6.65-6.90(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(3H，m)，7.70-8.00(2H，m).
實(shí)施例10
2-乙氧基草?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1738，1661，1614，1587，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28，1.36(3H，t，t，J＝6.8Hz)，2.32(3H，s)，2.86(2H，br-t)，2.95-3.40(2H，m)，4.01(2H，br-t)，4.37，4.45(2H，q，q，J＝6.8Hz)，4.60-5.10(2H，m)，5.10-5.40(1H，m)，6.40-6.80(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(3H，m).
實(shí)施例117-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；1740，1653，1612，1553，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.89(3H，br-t)，1.10-1.75(6H，m)，2.00-2.50(2H，br-t)，2.32(3H，s)，2.88(2H，br-t)，2.95-3.40(2H，m)，4.07(2H，br-t)，4.50-5.10(2H，m)，5.35-5.65(1H，m)，6.31(1H，d，J＝14.8Hz)，6.55-7.20(3H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.70-8.05(2H，m)，8.05-8.40(1H，br).
實(shí)施例122-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸(1)將5克實(shí)施例3(2)的化合物溶解在20毫升6M鹽酸和15毫升甲醇的混合液中，冰冷下分次添加2.2克亞硝酸鈉，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。加入300毫升水，用300毫升乙酸乙酯萃取，用100毫升水飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘?jiān)屑尤氘惐?，過(guò)濾，得到了3.17克7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-亞硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯的結(jié)晶。
IRν(Nujol)cm-1；1742，1639，1612，1553，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，3.20-3.50(2H，m)，3.62(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50，5.08(2H，ABq，J＝19.2Hz)，5.80-6.00(1H，m)，6.60-6.90(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
(2)將3.15克(1)的化合物懸浮在30毫升50％乙酸中，加入1.95克鋅粉，50℃下攪拌45分鐘。加入300毫升水，用碳酸氫鈉中和后，加入500毫升乙酸乙酯，過(guò)濾不溶物。分離兩層，乙酸乙酯層用300毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了1.88克2-氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(neat)cm-1；3342，1738，1641，1614，1555，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95-3.20(2H，m)，3.36(2H，br-s)，3.60-3.90(1H，m)，3.74(3H，s)，3.95-4.35(4H，m)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.60(3H，m)，7.80-8.15(2H，m).
(3)將0.5克(2)的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中，冰冷下加入0.22毫升三乙胺和0.16毫升苯甲酰氯，室溫下攪拌20分鐘。加入30毫升乙酸乙酯，相繼用20毫升10％枸櫞酸水和20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的結(jié)晶性殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，過(guò)濾后，得到了0.48克2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯。
IRν(Nujol)cm-1；3229，1732，1645，1622，1580，1553，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.36(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00-3.50(2H，m)，3.66(3H，s)，4.00-4.45(5H，m)，6.55(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15-7.60(6H，m)，7.60-7.80(2H，m)，7.80-8.10(2H，m)，8.21(1H，br-s).
(4)將0.45克(3)的化合物溶解在11毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合溶液中，加入2.64毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％的枸櫞酸水調(diào)整到酸性，將溶液減壓濃縮。過(guò)濾析出的結(jié)晶后，得到了0.36克標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3258，1761，1713，1639，1612，1580，1555，1502.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.65-3.20(4H，m)，3.80-4.50(5H，m)，6.55-6.90(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-8.15(10H，m)，9.77(1H，br-s).
按照實(shí)施例1-4和12合成了以下化合物。
實(shí)施例132-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；3341，1703，1624，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.16(9H，s)，2.35(3H，s)，2.92(2H，br-t)，2.95-3.20(2H，m)，3.60-3.90(1H，m)，4.04(2H，br-s)，4.13(2H，br-t)，6.59(1H，br-s)，6.71(1H，br-d)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.55(3H，m)，7.70(1H，br-s)，7.80-8.10(2H，m)，8.50-10.20(1H，br).
實(shí)施例142-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸IRν(Nujol)cm-1；3350，1715，1645，1614，1553，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.45(9H，s)，2.36(3H，s)，2.90-3.40(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，4.08(2H，br-s)，4.18(2H，t，J＝6.1Hz)，6.25(1H，br-s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.55(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例157-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯IRν(Nujol)cm-1；1744，1653，1626，1603，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.33(9H，s)，1.85(3H，d，J＝5.1Hz)，2.35(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-3.25(2H，m)，3.59(3H，s)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50-5.60(3H，m)，6.05-6.45(3H，m)，6.60-6.85(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.40(1H，m)，7.43，7.89(4H，ABq，J＝8.6Hz).
實(shí)施例167-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺鹽將470毫克實(shí)施例15的化合物溶解在10毫升四氫呋喃-甲醇(3∶1)混合溶液中，加入2.6毫升1M氫氧化鋰水溶液，50℃下攪拌30分鐘。用10％的枸櫞酸水調(diào)整到酸性，將溶液減壓濃縮。過(guò)濾析出的結(jié)晶后，將得到的結(jié)晶溶解在5毫升乙醚中，加入0.11毫升叔丁胺和20毫升異丙醇，室溫下攪拌20分鐘。過(guò)濾析出的結(jié)晶，得到了390毫克標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3396，1651，1634，1558，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.33(9H，s)，1.65-1.95(3H，m)，2.35(3H，s)，2.80-3.20(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.20(3H，m)，5.95-6.45(3H，m)，6.45-7.30(7H，m)，7.42，7.88(4H，ABq，J＝8.4Hz).
按照實(shí)施例1-4和實(shí)施例16合成了以下化合物。
實(shí)施例172-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽
IRν(Nujol)cm-1；2731，2635，2542，1653，1620，1587，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(9H，s)，1.60-2.10(3H，m)，2.38(3H，s)，2.65-3.40(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.17(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.20(3H，m)，5.60-7.35(10H，m)，7.65，8.06(4H，ABq，J＝8.4Hz).
實(shí)施例187-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3393，2735，2631，2546，1651，1599，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.96(9H，s)，1.83(3H，br-d)，2.35(3H，s)，2.80-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.5Hz)，4.16(2H，t，J＝6.5Hz)，4.35-5.20(3H，m)，5.94-6.41(3H，m)，6.41-7.36(9H，m)，7.80-8.10(2H，m).
實(shí)施例192-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3393，1651，1616，1585，1556，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-2.00(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.30(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83(3H，s)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45-5.20(3H，m)，5.80-6.40(6H，m)，6.55-6.80(2H，m)，6.85-7.00(1H，m)，6.92，7.89(4H，ABq，J＝9.0Hz)，7.05-7.40(1H，m).
實(shí)施例202-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(對(duì)-甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3348，1652，1622，1558，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.01(9H，s)，1.60-2.00(3H，m)，2.35(6H，s)，2.70-3.40(4H，m)，4.16(2H，br-t)，4.40-5.20(2H，m)，5.60-6.45(7H，m)，6.50-6.80(2H，m)，6.85-7.20(2H，m)，7.21，7.85(4H，ABq，J＝8.1Hz).
實(shí)施例217-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3418，2855，2735，2631，2546，1651，1622，1587.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.99(9H，s)，1.84(3H，d，J＝4.9Hz)，2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.28(2H，m)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.43-5.20(3H，m)，5.50-6.10(3H，br)，6.10-6.42(3H，m)，6.51-6.77(2H，m)，6.85-7.20(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d).
實(shí)施例227-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；1651，1626，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.60-2.05(3H，m)，2.35(3H，s)，2.70-3.40(4H，m，)，3.91，3.94(6H，s，s)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.45-5.20(3H，m)，5.80-7.40(11H，m)，7.40-7.70(2H，m).
實(shí)施例237-{2-[2-(3，4-亞甲二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3396，1651，1622，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.97(9H，s)，1.86(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.25(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30-5.25(1H，m)，5.98(2H，s)，6.00-6.55(3H，m-)，6.00-7.35(8H，m)，7.40-7.65(2H，m).
實(shí)施例242-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽
IRν(Nujol)cm-1；3099，2733，2633，2544，1651，1614，1556.
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ(ppm)；1.11(9H，s)，1.78(3H，d，J＝4.4Hz)，2.29(3H，s)，2.70-5.20(13H，m)，5.97-6.52(3H，m)，6.52-6.26(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz).
實(shí)施例252-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(鄰甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；1651，1638，1622，1599，1587，1553，1506.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.11(9H，s)，1.70-1.90(3H，br-d)，2.36(3H，s)，2.61(3H，s)，2.70-3.40(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40-5.20(3H，m)，5.40-8.30(3H，br)，5.90-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.15-7.50(4H，m)，7.75-7.95(1H，m).
實(shí)施例267-{2-[2-(4-芐氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；1653，1612，1553.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.65-1.95(3H，m)，2.33(3H，s)，2.80-3.40(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.30-5.10(2H，m)，5.60-6.45(7H，m)，6.50-6.80(2H，m)，6.85-7.10(1H，m)，6.99，7.89(4H，ABq，J＝8.8Hz)，7.15-7.70(6H，m).
實(shí)施例272-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽
IRν(Nujol)cm-1；3402，1651，1622，1556，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.26(6H，d)，1.70-1.95(3H，m)，2.34(3H，s)，2.70-3.30(3H，m)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，4.16(2H，t，J＝6.8Hz，)，4.40-5.30(3H，m)，5.80-7.40(10H，m)，7.26，7.88(4H，ABq，J＝8.4Hz).
實(shí)施例287-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；2745，2637，2546，1651，1620，1597，1587，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-1.95(3H，m)，2.34(6H，s)，2.60(3H)，2.75-3.35(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.40-5.25(3H，m)，5.95-6.40(3H，m)，6.40-7.40(7H，m)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz).
實(shí)施例292-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3404，2729，2623，2532，1653，1603，1553，1520.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.02(9H，s)，1.83(3H，d，J＝4.1Hz)，2.40(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.1Hz)，2.97-3.32(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6.1Hz-)，4.41-5.18(3H，m)，5.49-6.40(6H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.88-7.39(2H，m)，8.09(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz).
實(shí)施例307-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽
IRν(Nujol)cm-1；3341，3227，2733，2635，2546，1651，1612，1583，1556，1502.
1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ(ppm)；1.03(9H，s)，1.65-2.00(3H，m)，2.32(3H，s)，2.70-3.30(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30-5.80(6H，m)，5.95-6.45(3H，m)，6.45-7.45(6H，m)，7.72(2H，ABq，J＝8.4Hz).
實(shí)施例317-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；3398，2741，2635，2548，1651，1614，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.00(9H，s)，1.84(3H，d，J＝5.3Hz)，2.32(3H，s)，2.70-3.38(4H，m)，2.99(6H，s)，4.15(2H，t，J＝6.7Hz)，4.30-5.16(3H，m)，5.47-6.45(6H，m)，6.53-7.40(8H，m)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz).
實(shí)施例322-(2，4-己二酰基)-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸叔丁胺鹽IRν(Nujol)cm-1；1655，1626，1595，1545，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(9H，s)，1.60-2.05(3H，m)，2.20(6H，s)，2.29，2.34(6H，s，s)，2.75-3.40(4H，m)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，4.45-5.25(3H，m)，5.80-7.40(12H，m).
參照例12-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸乙酯(1)將25克3，5-二碘代-L-酪氨酸二水合物懸浮在250毫升濃鹽酸中，依次加入18毫升1，2-二甲氧基乙烷和20毫升37％的福爾馬林。在30分鐘內(nèi)升溫至75℃。再向反應(yīng)液中加入120毫升濃鹽酸、9毫升1，2-二甲氧基乙烷和10毫升37％的福爾馬林，75℃下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用20毫升1，2-二甲氧基乙烷洗滌，得到了12.8克7-羥基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸鹽酸鹽。
IRν(Nujol)cm-1；1751，1599，1578.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.00-3.30(2H，m)，4.05(2H，s)，4.30(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，7.71(1H，s).
(2)將12.8克(1)的化合物懸浮在500毫升乙醇中，加入濃鹽酸10毫升回流15小時(shí)。減壓蒸餾除去乙醇，加入300毫升乙酸乙酯后，依次用100毫升碳酸氫鈉和100毫升飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到了11.1克7-羥基-6，8-二碘代-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s).
(3)將350毫克10％披鈀木炭懸浮在60毫升乙醇中，加入2.0毫升三乙胺和2.8克(2)的化合物，在室溫和3.0千克力/平方厘米壓力下加氫接觸3小時(shí)。過(guò)濾披鈀木炭，減壓蒸餾除去甲醇，在得到的殘?jiān)屑尤?00毫升乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到了1.14克7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸乙酯。
IRν(Nujol)cm-1；1732，1607，1516.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.10(3H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.97(2H，s)，4.05-4.20(4H，m)，6.43(1H，s)，6.50-6.80(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)將1.13克(3)的化合物溶解在20毫升四氫呋喃中，加入1.5克二叔丁基二碳酸酯，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入30毫升乙酸乙酯，用20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘?jiān)弥V法精制，得到了1.5克標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3260，1756，1671，1615，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.41(1H，d，J＝15.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.65(1H，d，J＝15.5Hz)，5.00-6.00(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例22-叔丁氧羰基-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯用與參考例1同樣方法得到了標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3261，1755，1672，1614，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.47(9H，s)，3.08(2H，d，J＝5.2Hz)，3.63(3H，s)，4.40(1H，d，J＝16.5Hz)，4.60-5.25(1H，m)，4.66(1H，d，J＝16.5Hz)，5.60-6.60(1H，br)，6.50-6.80(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz).
參考例37-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯用與參考例1同樣方法得到了標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；3279，1736，1618，1580.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.70-3.35(3H，m)，3.60-3.90(1H，m)，3.77(3H，s)，4.03(2H，s)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz).
參考例42-(2，4-己二酰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯將1.24克(1)的7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸甲酯溶解在25毫升二氯甲烷中，加入5.0毫升三乙胺，冰冷下滴加2.1毫升2，4-己二酰氯。同溫下將其攪拌15分鐘后，相繼用20毫升10％枸櫞酸水、20毫升飽和碳酸氫鈉水和20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。將得到的1.04克油狀物溶解在20毫升甲醇中，室溫下以1小時(shí)分次添加3.0毫升1.0M的氫氧化鋰水溶液。用10％枸櫞酸水調(diào)節(jié)成酸洗液后，用50毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了0.65克標(biāo)題化合物。
IRν(neat)cm-1；3184，1734，1576，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.84(3H，d，J＝5.0Hz)，2.80-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.30-5.10(2H，m)，5.30-5.60(1H，m)，5.70-6.50(4H，m)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.50(1H，m).
參考例52-(2-庚?；?-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸甲酯將0.9克7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3 S)-甲酸甲酯溶解在10毫升二氯甲烷中，加入1.39克2-庚烯和2.08克1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，室溫下攪拌30分鐘。加入20毫升二氯甲烷，相繼用20毫升10％枸櫞酸水和20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，得到了1.15克標(biāo)題化合物。
IRν(neat)cm-1；3265，1740，1655，1593，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.90(3H，br-t)，1.10-1.70(4H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.59(3H，s)，4.35-5.65(4H，m)，6.36(1H，d，J＝15.2Hz)，6.55-6.80(1H，m)，6.64(1H，s)，6.80-7.20(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz).
參考例6
7-羥基-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3S-甲酸乙酯(1)將4.48克-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯溶解在90毫升四氯化碳中，加入4.52克N-溴代琥珀酰亞胺和0.13克過(guò)氧化苯甲酰，經(jīng)過(guò)5小時(shí)回流后，再于室溫下攪拌10小時(shí)。不溶物過(guò)濾后減壓蒸餾除去四氯化碳，殘?jiān)屑尤?0毫升乙醚，依次用30毫升2.5M的氫氧化鈉水溶液和50毫升飽和食鹽水洗滌后，干燥(用硫酸鈉)。蒸餾除去乙醚后，得到了6.30克粉末。
將6.30克得到的粉末和3.72克N-苯基甘氨酸乙酯溶解在2.44克2，6-二甲基吡啶中，90℃下攪拌2小時(shí)。放置冷卻后加入50毫升水，用30毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，先后用30毫升1M鹽酸和50毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘?jiān)弥V法精制后，得到了4.16克2-[(乙氧羰基甲基-苯基氨基)甲基]-4-甲氧基苯甲酸乙酯。
IRν(neat)cm-1；1747，1707，1605，1506，1261，1184，1128，1036，750，692.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，4.11(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.5-6.9(4H，m)，7.0-7.3(3H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
(2)將4.11克(1)的化合物溶解在250毫升苯中，加入1.77克氫化鈉(60％的油懸浮液)，攪拌15分鐘后，加入0.25毫升乙醇，再回流6小時(shí)。用乙酸中和過(guò)量的氫化鈉，反應(yīng)液依次用50毫升5％的枸櫞酸水、50毫升飽和碳酸氫鈉水和50毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去苯，得到的殘?jiān)弥V法精制后，得到了2.39克7-甲氧基-4-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸乙酯。
IRν(Nujol)cm-1；1641，1611，1556，1327，1283，1248，1101，1018，822，762.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，s)，5.19，11.86(1H，s，s)，6.5-7.4(7H，m)，7.71，8.06(1H，d，d，J＝8.6，8.6Hz).
(3)將500毫克(2)的化合物懸浮在10毫升乙醇中，冰冷下加入58毫克硼氫化鈉，攪拌20分鐘后，再于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸餾除去乙醇，加入10毫升1M鹽酸，用30毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘?jiān)弥V法精制，得到了490毫克4-羥基-7-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸乙酯。
IRν(neat)cm-1；3800-3200，1732，1599，1504，1462，1381，1277，752，692.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.98(3H，t，J＝7.0Hz)，3.80(3H，s)，3.9-4.2(2H，m)，4.2-4.7(2H，m)，4.8-5.2(2H，m)，6.6-7.0(5H，m)，7.2-7.5(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz).
(4)將150毫克10％的披鈀木炭(濕)懸浮在10毫升乙酸中，加入490毫克(3)的化合物和1.0毫升濃鹽酸，40℃和4千克力/平方厘米壓力下加氫接觸6小時(shí)。過(guò)濾披鈀木炭，減壓蒸餾除去乙酸后，殘?jiān)蔑柡吞妓釟溻c水中和。用20毫升乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層依次用100毫升飽和碳酸氫鈉水和100毫升食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到的殘?jiān)弥V法精制，得到了205毫克7-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.25(2H，d，J＝4.4Hz)，3.79(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(2H，s)，4.76(1H，t，J＝4.4Hz)，6.6-7.4(8H，m).
(5)將205毫克(4)的化合物溶解在4毫升二氯甲烷中，-10℃下加入0.12毫升三溴化硼，室溫下攪拌1.5小時(shí)。冰冷下加入20毫升二氯甲烷和10毫升2M鹽酸，分離兩層。二氯甲烷層依次用20毫升飽和碳酸氫鈉水和20毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到的殘?jiān)弥V法精制，得到了100毫克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，3.23(2H，d，J＝4.1Hz)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，s)，4.75(1H，t，J＝4.1Hz)，5.01(1H，br-s)，6.6-7.5(8H，m).
參考例72-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯將20克2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇和19.2毫升三乙胺加入200毫升二氯甲烷中，0℃下滴加9.52毫升甲磺酰氯后，同溫下攪拌15分鐘。依次用200毫升10％的枸櫞酸水、100毫升飽和碳酸氫鈉水和100毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得到的殘?jiān)弥V法精制，得到了21.45克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.53(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.0Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.80-8.10(2H，m).
參考例82-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯(1)將20.8克4-異丙基苯甲酰胺懸浮在70毫升甲苯中，加入24.2克4-溴代丙酰乙酸甲酯，回流14小時(shí)。過(guò)濾不溶物，加入50毫升乙酸乙酯后，依次用50毫升水、50毫升飽和食鹽水洗滌。干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，殘?jiān)弥V法精制。在得到的結(jié)晶性殘?jiān)屑尤氘惐歼^(guò)濾，得到了6.57克2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酸甲酯。
IRν(neat)cm-1；1744，1643，1614，1582，1556.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.93(1H，heptet，J＝6.8Hz)，3.56(2H，s)，3.71(3H，s)，7.26，7.90(4H，ABq，J＝8.3Hz).
(2)將6.5克(1)的化合物溶解在130毫升四氫呋喃中，0℃下分次添加0.9克氯化鋰鋁，同溫下攪拌30分鐘。加入100毫升乙酸乙酯和50毫升水，過(guò)濾不溶物，分離兩層。乙酸乙酯層依次用100毫升水、70毫升飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，在得到的結(jié)晶性殘?jiān)姓和?異丙醚(1∶1)混合物，過(guò)濾，得到了3.25克2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇。
IRν(neat)cm-1；3088，1697，1508.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(6H，d，J＝7.0Hz)，2.28(3H，s)，2.69(2H，t，J＝5.9Hz)，2.93(1H，heptet，J＝6.8Hz)，3.54(1H，br-s)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，7.22，7.87(4H，ABq，J＝8.3Hz).
(3)將3.22克(2)的化合物和2.75毫升三乙胺加入30毫升二氯甲烷中，0℃下滴加1.11毫升甲磺酰氯后，同溫下攪拌20分鐘。加入30毫升二氯乙烷后，依次用30毫升10％的枸櫞酸水、30毫升飽和飽和食鹽水洗滌、干燥(用硫酸鈉)后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，向得到的結(jié)晶性殘?jiān)屑尤胝和?異丙醚(1∶1)混合物，過(guò)濾，得到了3.63克標(biāo)題化合物。
IRν(Nujol)cm-1；1643，1614，1582，1556，1506.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.27(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.70-3.20(3H，m)，2.94(3H，br-s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28，7.88(4H，ABq，J＝8.3Hz).
按照參考例8合成了以下化合物。
參考例92-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1497.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.34(9H，s)，2.34(3H，s)，2.93(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，4.51(2H，t，J＝6.0Hz)， 7.44，7.88(4H，ABq，J＝8.6Hz).
參考例102-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1620.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.38(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，2.96(3H，s)，4.53(2H，t，J＝6.5Hz)，7.68，8.08(4H，ABq，J＝8.3Hz).
參考例112-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1636，1603，1560，1499.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，3.85(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，6.94，7.89(4H，ABq，J＝8.7Hz).
參考例122-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1611，1587.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，3.85(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.6Hz)，6.94，7.89(4H，ABq，J＝8.7Hz).
參考例132-[5-甲基-2-(對(duì)-甲苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1634，1616，1582，1556，1501.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，7.23，7.85(4H，ABq，J＝8.1Hz).
參考例142-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；3400，3090，3034，1643，1605，1582，1551.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，2.96(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.5Hz)，7.40，7.90(4H，ABq，J＝8.6Hz).
參考例152-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1645，1609，1589，1564，1510.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(3H，s)，3.92，3.96(6H，s，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.70(2H，m).
參考例162-[2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1637，1608，1566，1560，1504.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.33(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，2.95(3H，s)，4.51(2H，t，J＝6.7Hz)，6.01(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.65(2H，m).
參考例172-[5-甲基-2-(鄰-甲苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；1645，1607，1580，1549.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.35(3H，s)，2.65(3H，s)，2.94(3H，br)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，q，J＝6.6Hz)，7.15-7.45(3H，m)，7.80-8.05(1H，m).
參考例182-[2-(4-芐氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1643，1614，1587，1500.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.31(3H，s)，2.91(3H，s)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，4.49(2H，J＝6.7Hz)，5.08(2H，s)，7.38(5H，br-s)，6.99，7.88(1H，ABq，J＝8.6Hz).
參考例192-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；3018，2924，2862，1645，1616，1576，1553，1493.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.34(6H，s)，2.60(3H，s)，2.94(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，J＝6.6Hz)，6.95-7.20(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz).
參考例202-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(Nujol)cm-1；1638，1601，1553，1522.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.40(3H，s)，2.98(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)，8.11，8.30(4H，ABq，J＝9.0Hz).
參考例212-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯參考例222-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙醇甲磺酸酯IRν(neat)cm-1；1645，1609，1589，1564，1510.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；2.20(6H，s)，2.30，2.33(6H，s，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(3H，s)，4.52(2H，t，J＝6.6Hz)，6.90(2H，s).
試驗(yàn)例1采用因胰島素抗性引發(fā)了糖尿病，顯示出高血糖、高甘油三酯脂血癥和高胰島素血癥的自發(fā)性糖尿病模型的雄性KKAy小鼠，試驗(yàn)了被試化合物的藥理作用。
(試驗(yàn)方法)非絕食下從KKAy小鼠尾動(dòng)脈采血，使用市售的測(cè)定成套藥品(葡萄糖CII-試驗(yàn)級(jí)和甘油三酯G-試驗(yàn)級(jí)，和光純藥制造)，測(cè)定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。一組五只，使各組的體重、血漿中的葡萄糖和甘油三酯的平均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差大體相等，將對(duì)照組和試驗(yàn)化合物組分開(kāi)。從第二天開(kāi)始，將各被試化合物(實(shí)施例2、6、8、16、26、27和31的化合物)懸浮在5％的阿拉伯樹(shù)膠溶液中，連續(xù)四天給被試化合物組經(jīng)口給藥(10毫克/千克/天)。對(duì)照組經(jīng)口給藥5％阿拉伯樹(shù)膠溶液。最終給藥24小時(shí)后，在非絕食下從尾靜脈采血，測(cè)定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血漿中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。結(jié)果示于表1之中。
降低率(％)＝[(對(duì)照組平均值-被試化合物組平均值)/對(duì)照組平均值]×100(結(jié)果)表1

試驗(yàn)例2使用顯示遺傳性高血糖、高甘油三酯脂血癥、胰島素抗性和肥胖癥的db/db小鼠，研究了實(shí)施例6化合物的藥理作用。
(試驗(yàn)方法)非絕食下從雄性db/db小鼠尾動(dòng)脈采血，用市售的測(cè)定成套藥品(葡萄糖CII-試驗(yàn)級(jí)和甘油三酯G-試驗(yàn)級(jí)，和光純藥制造)，測(cè)定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。一組六只，使各組的體重、血漿中的葡萄糖和甘油三酯的平均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差大體相等，分別將對(duì)照組和被試驗(yàn)化合物(實(shí)施例6的化合物)組的3和10毫克/千克/天給藥組分開(kāi)。從第二天開(kāi)始，將被試化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續(xù)兩周經(jīng)口給藥。對(duì)照組經(jīng)口給藥0.5％甲基纖維素溶液。最終給藥24小時(shí)后，在非絕食下從尾靜脈采血，測(cè)定了血漿中的葡萄糖值和甘油三酯值。用下式求出血漿中的葡萄糖和甘油三酯的降低率。結(jié)果示于表2之中。
降低率(％)＝[(對(duì)照組平均值-被試化合物組平均值)/對(duì)照組平均值]×100(結(jié)果)表2

被試化合物(實(shí)施例6的化合物)在3和10毫克/千克/天給藥量下，血漿中的葡萄糖和甘油三酯被降低到幾乎正常鼠的數(shù)值上。
試驗(yàn)例3使用六周齡的雄性SD大鼠研究了反復(fù)給藥毒性
(試驗(yàn)方法)取一組六只，使大鼠的體重平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差大體相等，將對(duì)照組和被試驗(yàn)化合物(實(shí)施例6的化合物)組的30和100毫克/千克/天給藥組分開(kāi)。從第二天開(kāi)始，將被試化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續(xù)四周經(jīng)口給藥。對(duì)照組經(jīng)口給藥0.5％甲基纖維素溶液。從最終給藥日開(kāi)始絕食16小時(shí)，最終給藥24小時(shí)后，在腹腔內(nèi)給藥50毫克/千克戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉，采血。用加入EDTA的血液測(cè)定血細(xì)胞比容值和紅血球數(shù)目，利用血清測(cè)定了AST(GOT)和ALT(GPT)。而且計(jì)算出了總血液量。摘出肝臟、心臟和精巢上體周?chē)陌咨荆瑴y(cè)定了濕重。
(結(jié)果)未能發(fā)現(xiàn)被試化合物(實(shí)施例6的化合物)30和100毫克/千克/天給藥組的體重、總血液量、血細(xì)胞比容值、紅血球數(shù)目、以及肝臟、心臟和精巢上體周?chē)陌咨局亓?、AST(GOT)和ALT(GPT)與對(duì)照組之間存在顯著性差異。
試驗(yàn)例4使用六周齡的雌性Wistar大鼠研究了反復(fù)給藥毒性(試驗(yàn)方法)取一組六只使大鼠的體重平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差大體相等，將對(duì)照組和試驗(yàn)化合物(實(shí)施例6的化合物)組的30和100毫克/千克/天給藥組分開(kāi)。從第二天開(kāi)始，將被試化合物懸浮在0.5％的甲基纖維素溶液中，連續(xù)兩周經(jīng)口給藥。對(duì)照組經(jīng)口給藥0.5％甲基纖維素溶液。從最終給藥日開(kāi)始絕食16小時(shí)，最終給藥24小時(shí)后，在腹腔內(nèi)給藥50毫克/千克戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉，采血。用加入EDTA的血液測(cè)定血細(xì)胞比容值和紅血球數(shù)目，利用血清測(cè)定了AST(GOT)和ALT(GPT)。而且計(jì)算出了總血液量。摘出肝臟、心臟和子宮周?chē)陌咨?，測(cè)定了濕重。
(結(jié)果)未能發(fā)現(xiàn)被試化合物(實(shí)施例6的化合物)30和100毫克/千克/天給藥組的體重、總血液量、血細(xì)胞比容值、紅血球數(shù)目、以及肝臟、心臟和子宮周?chē)陌咨局亓俊ST(GOT)和ALT(GPT)與對(duì)照組之間存在顯著性差異。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性由上記通式(I’)表示的本發(fā)明的新穎的雜環(huán)衍生物及其藥學(xué)上容許的鹽，具有降低血糖作用、降低血脂作用、胰島素抗性改善作用和PPAR活化作用，可以用作抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑。
本申請(qǐng)以日本發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)第161488/2001號(hào)為基礎(chǔ)，其內(nèi)容被完全包含在本說(shuō)明書(shū)之中。
權(quán)利要求
1.一種由通式(I’)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，通式(I’) [式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳族雜環(huán))、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7-(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氫原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氫原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，R20表示可以被取代的苯基，n表示1-4的整數(shù)]。
2.一種由通式(I)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，通式(I) [式中，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基、芳基或芳族雜環(huán))、-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)、-CO-CO-R7-(式中R7表示C1-8烷基或C1-8烷氧基)、-N-(R8)-CO-R9(式中R8表示氫原子或C1-4烷基，R9表示C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基或芳基C1-3烷氧基)或芳基，R3表示氫原子或C1-4烷基，X表示氧原子或硫原子，n表示1-4的整數(shù)]。
3.按照權(quán)利要求2所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中通式(I)中，R1是氫原子，R3是氫原子或甲基，X是氧原子，n為2。
4.按照權(quán)利要求3所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子或C1-4烷基，R5表示C4-8烷基、C2-8鏈烯基或芳基)。
5.按照權(quán)利要求3所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中通式(I)中，R2是-CO-C≡C-R6(式中R6表示C1-8烷基)。
6.按照權(quán)利要求4所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中通式(I)中，R2是-CO-C(R4)＝C(R4)-R5(式中R4表示氫原子，R5表示C4-8烷基或C2-8鏈烯基)。
7.按照權(quán)利要求2所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中通式(I)的衍生物，是以下[1]～[12]中任何一種[1]2-(2，4-己二?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[2]2-(2-庚?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[3]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2，4-辛二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[4]2-(2-己?；?-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[5]2-肉桂?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[6]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-氧代丁?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[7]2-乙氧基草?；?7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[8]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-(2-辛酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[9]2-苯甲酰氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[10]2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[11]2-叔丁氧基羰基氨基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸和[12]7-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3RS)-甲酸。
8.一種醫(yī)藥組合物，其中含有按照權(quán)利要求2～7中任何一項(xiàng)所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
9.一種醫(yī)藥，其中含有從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑構(gòu)成的群中選出的、按照權(quán)利要求2～7中任何一項(xiàng)記載的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽的醫(yī)藥。
10.按照權(quán)利要求1所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，其中所說(shuō)的通式(I’)的衍生物是以下[13]～[29]中任何一種[13]7-{2-[2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[14]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[15]7-{2-[2-(4-氟代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[16]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[17]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(對(duì)甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[18]7-{2-[2-(4-氯代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[19]7-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[20]7-{2-[2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[21]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[22]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(鄰甲苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[23]7-{2-[2-(4-芐氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[24]2-(2，4-己二酰基)-7-{2-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[25]7-{2-[2-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[26]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基)噁唑-4-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[27]7-{2-[2-(4-氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸、[28]7-{2-[2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-2-(2，4-己二?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸和[29]2-(2，4-己二?；?-7-{2-[5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)噁唑-4-基]乙氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-(3S)-甲酸。
11.一種醫(yī)藥組合物，其中含有按照權(quán)利要求1或10所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
12.一種醫(yī)藥，其中含有從抗高血糖劑、抗高脂血癥劑、胰島素抗性改善劑、糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、耐糖功能不全改善劑、抗動(dòng)脈硬化癥劑、抗肥胖癥劑、消炎劑、PPAR媒介疾患的預(yù)防和治療劑以及X癥侯群的預(yù)防和治療劑形成的群中選出的、按照權(quán)利要求1或10所述的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的雜環(huán)衍生物，是由通式(I’)表示的新穎的雜環(huán)衍生物或其藥學(xué)上容許的鹽，[式中，R
文檔編號(hào)A61P3/10GK1522253SQ0281096
公開(kāi)日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月29日
發(fā)明者松井博, 小林英夫, 小豆?jié)芍? 笠井正恭, 吉見(jiàn)彰久, 白波瀨弘明, 久, 夫, 弘明, 恭, 智 申請(qǐng)人:京都藥品工業(yè)株式會(huì)社