專利名稱：一種環(huán)孢素a膠束滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的環(huán)孢素A滴眼液，特別涉及到一種環(huán)孢素A膠束滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素A(CyclosporinA, CsA)是第三代免疫抑制劑，已廣泛的應(yīng)用于眼科臨床，其全身或局部用藥治療干眼癥、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、增殖性玻璃體病變和降低角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的療效已得到公認(rèn)。但是，CsA全身用藥受血-眼屏障因素影響，眼部利用度低，而且可能引起腎臟毒性損害、中樞神經(jīng)毒性、肝毒性及高血壓等并發(fā)癥，其應(yīng)用受到很大限制，采用滴眼液等局部給藥方式可以避免上述的毒副作用。CsA藥物分子量大，疏水性強(qiáng)，水中幾乎不溶，目前CsA眼科局部給藥主要使用的是油劑滴眼液。CsA油劑滴眼液對(duì)眼部具有刺激性，患者順應(yīng)性差，且眼內(nèi)通透性差，已有常規(guī)制劑需要較高濃度(通常為1%質(zhì)量濃度)才能達(dá)到有效治療濃度，在安全性和經(jīng)濟(jì)性上都不十分理想。因此，很有必要進(jìn)一步探索既安全，經(jīng)濟(jì)又有效的眼部CsA用藥途徑，提高臨床使用CsA的順應(yīng)性，安全性，有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)孢素A膠束滴眼液，減少給藥刺激性，降低給藥濃度，提高藥物吸收，以彌補(bǔ)現(xiàn)有環(huán)孢素A滴眼液的不足。本發(fā)明技術(shù)構(gòu)思將環(huán)孢素A制備為水溶性滴眼液則能減少給藥刺激性，但如何改善環(huán)孢素A的水溶性，又能保證其穩(wěn)定性，是該制劑問(wèn)題的難點(diǎn)。兩親嵌段共聚物在溶液中能自組裝形成一種核-殼結(jié)構(gòu)的超分子有序聚集體——膠束。研究發(fā)現(xiàn)，這種特殊結(jié)構(gòu)使得膠束能夠在水溶 液中良好分散，疏水端內(nèi)核提供了疏水微環(huán)境，可增溶難溶化合物。為此，篩選出一種合適的兩親嵌段共聚物作為載藥輔料，包合環(huán)孢素A制備成膠束，不但能解決環(huán)孢素A的水溶性問(wèn)題，同時(shí)若能再將膠束粒徑降低到一定程度(I(TlOOOnm)，還能進(jìn)一步改變藥物的角膜吸收特性，降低給藥濃度，提高藥物安全性，有效性。本發(fā)明的技術(shù)方案包括環(huán)孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，其特征在于還包括聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，且環(huán)孢素A主藥和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物藥物輔料質(zhì)量比在1:6 1:30之間。上述聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己內(nèi)酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的質(zhì)量比為60:30:10，共聚物總分子量50000 150000，臨界膠束濃度為 5. (Tl5mg/L。本發(fā)明的滴眼液的制備方法如下將環(huán)孢素A和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇溶解到有機(jī)溶劑中，通過(guò)40°C水浴旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑在容器內(nèi)部均勻成膜，再加入適量的蒸餾水以充分洗膜，水浴超聲得膠束溶液，過(guò)濾冷凍干燥后得環(huán)孢素A膠束的干粉制劑，再分散溶解于無(wú)菌緩沖液中，使得環(huán)孢素A最終質(zhì)量百分濃度為O. 05%，并加入防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑之后無(wú)菌過(guò)濾分裝即可。其中防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑可以按照已有技術(shù)添加。上述環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，制得的環(huán)孢素A膠束粒徑范圍在5(Tl30nm之間。上述環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，使用的有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇或二氯甲烷其中的一種。上述環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，使用的緩沖液為常用磷酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液，pH值調(diào)節(jié)為7.3。本發(fā)明制備的環(huán)孢素A膠束滴眼液，使得環(huán)孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且膠束粒徑小，分布范圍均一，藥物穩(wěn)定性良好。該環(huán)孢素A滴眼液不但降低給藥刺激性、還提高角膜對(duì)藥物的吸收、降低了給藥濃度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)、提高患者的順從性，還具有很好的經(jīng)濟(jì)性。實(shí)施例1將5mg環(huán)孢素A和150mg聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量50000)置于IOOmL圓底燒瓶中，加入IOmL無(wú)水乙醇，充分溶解后，40°C水浴旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)無(wú)水乙醇，得到藥物和共聚物的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過(guò)O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。然后用IOmL硼酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉，pH調(diào)節(jié)為7. 3，無(wú)菌過(guò)濾分裝即可。激光粒度儀測(cè)得環(huán)孢素A膠束平均粒徑為73nm，分散指數(shù)PDI=O. 067,分散均一性良好。將該環(huán)孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩(wěn)定性沒(méi)有明顯改變。實(shí)施例2將IOmg環(huán)孢素A和200mg聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量100000)置于IOOmL圓底燒瓶中，加入IOmL 二氯甲烷，充分溶解后，40°C水浴旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)二氯甲烷，得到藥物和共聚物的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過(guò)O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。然后用20mL磷酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉，pH調(diào)節(jié)為7. 3，無(wú)菌過(guò)濾分裝即可。激光粒度儀測(cè)得環(huán)孢素A膠束平均粒徑為86nm，分散指數(shù)PDI=O. 200,分散均一性良好。將該環(huán)孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩(wěn)定性沒(méi)有明顯改變。實(shí)施例3將25mg環(huán)孢素A和300mg聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量150000)置于500mL圓底燒瓶中，加入30mL 二氯甲烷，充分溶解后，40°C水浴旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)二氯甲烷，得到藥物和共聚物 的均勻分散薄膜，然后加入蒸餾水，充分洗膜，300w功率水浴超聲lOmin，得膠束溶液。將膠束溶液過(guò)O. 22 μ m微孔濾膜后，冷凍干燥得膠束粉末。再用50mL磷酸鹽緩沖液分散溶解膠束粉末，加入防腐劑苯扎氯銨、等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉，pH調(diào)節(jié)為7. 3，無(wú)菌過(guò)濾分裝即可。激光粒度儀測(cè)得環(huán)孢素A膠束平均粒徑為llOnm，分散指數(shù)PDI=O. 162，分散均一性良好。將該環(huán)孢素A膠束滴眼劑在室溫條件下保存28天，穩(wěn)定性沒(méi)有明顯改變。
實(shí)驗(yàn)例I本發(fā)明的O. 05%環(huán)孢素A膠束滴眼劑與已有的1%環(huán)孢素A油劑滴眼劑藥物刺激性對(duì)照試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物0. 05%環(huán)孢素A膠束滴眼劑(實(shí)施例1制備)，1%環(huán)孢素A油劑滴眼劑實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭大白兔12只，狀態(tài)良好，雌雄不限，體重2_3kg實(shí)驗(yàn)方法將實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分為兩組，每組6只，分別用O. 05%環(huán)孢素A膠束滴眼劑和1%環(huán)孢素A油劑滴眼劑滴眼，每眼50 μ L給藥，共給藥13次，給藥間隔30分鐘。最后一次給藥后lh，6h，12h，24h裂隙燈下觀察眼部刺激性，根據(jù)眼部刺激性常用評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)打分(表1，分值越高刺激性越大)。實(shí)驗(yàn)表明，1%環(huán)孢素A油劑滴眼劑對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物眼刺激性很大，尤其結(jié)膜紅腫，充血，而本發(fā)明制備的O. 05%環(huán)孢素A膠束滴眼劑產(chǎn)生的刺激性明顯降低。表1.眼部刺激性評(píng)分總分
權(quán)利要求
1.一種環(huán)孢素A膠束滴眼液，包括環(huán)孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，其特征在于還包括聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，且環(huán)孢素A主藥和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物藥物輔料質(zhì)量比在1:6 1:30之間。
2.如權(quán)利要求1中所述的環(huán)孢素A膠束滴眼液，其特征在于上述聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己內(nèi)酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的質(zhì)量比為60:30:10，共聚物總分子量50000 150000。
3.權(quán)利要求1中所述的環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于先將主藥和藥物輔料溶解在有機(jī)溶劑中，通過(guò)40°C水浴旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑在容器內(nèi)部均勻成膜，再加入蒸餾水以充分洗膜，水浴超聲得膠束溶液，過(guò)濾冷凍干燥后得環(huán)孢素A膠束的干粉制劑，再分散溶解于無(wú)菌緩沖液中，使得環(huán)孢素A最終質(zhì)量百分濃度為O. 05%，最后加入防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑之后無(wú)菌過(guò)濾分裝即可。
4.如權(quán)利要求3中所述的環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于制得的環(huán)孢素A膠束的粒徑范圍在5(Tl30nm之間。
5.如權(quán)利要求3中所述的環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征是上述有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇或二氯甲烷其中的一種。
6.如權(quán)利要求3中所述的環(huán)孢素A膠束滴眼液的制備方法，其特征在于上述緩沖液為常用磷酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液，PH值調(diào)節(jié)為7. 3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)孢素A膠束滴眼液及其制備方法，包括環(huán)孢素A為主藥以及防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑，其特征在于還包括聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑成膜法制備環(huán)孢素A膠束，過(guò)濾冷凍干燥得環(huán)孢素A膠束粉末，將粉末分散溶解到緩沖液中制得環(huán)孢素A膠束滴眼液。本發(fā)明制備的環(huán)孢素A膠束滴眼液，使得環(huán)孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且膠束粒徑小，分布范圍均一，藥物穩(wěn)定性良好。該環(huán)孢素A滴眼液不但降低給藥刺激性、還提高角膜對(duì)藥物的吸收、降低了給藥濃度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)、提高患者的順從性，還具有很好的經(jīng)濟(jì)性。
文檔編號(hào)A61P27/02GK103054796SQ20121052961
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者姜皓然, 史偉云, 吳祥根 申請(qǐng)人:山東省眼科研究所