專(zhuān)利名稱(chēng)：新的法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、其制法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)所示新型法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、其可能的鹽類(lèi)、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
對(duì)法呢基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用以及因此而產(chǎn)生的對(duì)蛋白質(zhì)Ras的法呢基化反應(yīng)的抑制作用會(huì)阻止突變蛋白質(zhì)Ras將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。
基因Ras的C-末端序列包含圖案“CAAX”或“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”，其中Aaa代表脂族氨基酸，Xaa代表任何一種氨基酸。
眾所周知，具有CAAX序列的四肽能夠抑制蛋白質(zhì)Ras的法呢基化。例如，PCT WO91/16340與EP0461869描述了法呢基轉(zhuǎn)移酶的肽抑制劑Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa，它們特別地是以在約10-6或10-7M濃度下呈現(xiàn)其抑制活性的肽Cys-Val-Leu-Ser，Cys-Val-Ile-Met與Cys-Val-Val-Met為代表的。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，作為本發(fā)明的主題，通式(I)所示的肽在約10-8或10-9M的濃度下表現(xiàn)出抑制活性(IC50)。在通式(I)中，R1代表通式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的殘基或烷基或烷氧羰基，A1代表直鏈或支鏈C1-4亞烷基，在基團(tuán)＞C(X1)(Y1)的α位可視需要而定被下列基團(tuán)取代其中直鏈或支鏈烷基或鏈烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子，X1和Y1分別代表氫原子或者二者連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子或C1-6直鏈或支鏈烷基，X代表氧原子或硫原子，R2代表可視具體情況而定被羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基或C1-4烷基磺?；〈腃1-6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，當(dāng)R2代表被羥基取代的烷基時(shí)，R2可以與α位羧基形成內(nèi)酯，R2′代表氫原子或C1-6直鏈或支鏈烷基，R代表氫原子或可被下列基團(tuán)取代的C1-6烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一個(gè)烷基均含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，或者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、烷氧基、烷硫基或鏈烷酰基的原子或基團(tuán)取代的苯基，更具體地，R1代表式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子或賴氨酸或含多達(dá)20個(gè)碳原子的脂肪酸的其余部分，A1代表可被氨基取代的亞乙基或亞丙基，X1和Y1各自代表氫原子或者連同與其相結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子或甲基，X代表氧原子，R2代表可被羥基、甲氧基、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；〈腃1-4烷基，R2′代表氫原子或甲基，R代表氫原子或可被烷氧基取代的C1-4烷基，或苯基。
進(jìn)一步更具體地，R1代表式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子，A1代表可被氨基取代的亞乙基或亞丙基，X1和Y1分別代表氫原子或連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子，X代表氧原子，R2代表可被羥基、甲氧基、巰基或甲硫基取代的甲基、乙基、丙基或丁基，R2′代表氫原子，R2代表氫原子或C1-4烷基。
作為尤其令人感興趣的通式I所示化合物，其中R1代表2-巰基乙基或1-氨基-2-巰基乙基，X1和Y1分別代表氫原子或連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子，X代表氧原子，R2代表正丁基或2-甲硫基乙基，R2′代表氫原子，R代表氫原子或甲基。
本發(fā)明還涉及通式(I)的產(chǎn)物的立體異構(gòu)形式。由R1C(X1)(Y1)(NR1′)和R′2CH(NR2′)CO-OH表示的其余氨基酸優(yōu)選具有天然氨基酸的構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及通式(I)的產(chǎn)物的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。
本發(fā)明的新型產(chǎn)物可以通過(guò)采用由更具體地于肽化學(xué)中使用的分子鏈嵌接方法派生的已知方法來(lái)制備。
一般地，在通式(I)所示的產(chǎn)物中，X1與Y1連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O并且X代表氧原子，該產(chǎn)物由與通式(II)所示氨基酸縮合的5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘-1-羧酸得到
式中R2與R2′如上所述，R′代表可被苯基取代的C1-4烷基，優(yōu)選為叔丁基，上述制備過(guò)程在諸如羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺之類(lèi)縮合劑以及諸如三乙胺之類(lèi)堿存在下在諸如二甲基甲酰胺之類(lèi)有機(jī)溶劑中進(jìn)行以便得到通式III所示產(chǎn)物
式中X代表氧原子，R2、R2′與R′如上定義，該產(chǎn)物優(yōu)選借助氯化亞錫被還原為通式(IV)所示產(chǎn)物
式中X代表氧原子，R2、R2′與R′如上所述，通式(V)所示化合物與其縮合
式中R1如上所定義，X1與Y1連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，條件是R1上的氨基與巰基官能團(tuán)可以由諸如適用于巰基官能團(tuán)的三苯甲基或適用于氨基官能團(tuán)的叔丁氧羰基之類(lèi)適宜的保護(hù)基得到保護(hù)，該過(guò)程優(yōu)選在鹵代甲酸烷基酯(氯代甲酸異丁酯)和有機(jī)堿(N-甲基嗎啉)存在下于惰性有機(jī)溶劑(四氫呋喃)中進(jìn)行以便得到通式(VI)所示產(chǎn)物
式中R1、X、X1、Y1、R2、R2′和R′如上定義，其中保護(hù)基借助三氟乙酸在乙二硫醇存在下被氫原子取代，這些保護(hù)基為三苯甲基、叔丁氧羰基或叔丁基，以便得到其中X1與Y1連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O的產(chǎn)物(I)。
一般情況下，其中X1與Y1分別代表氫原子的化合物(I)可以通過(guò)其中R1如上限定的通式(VII)所示醛R1-CHO與化合物(V)在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙酸基硼氫化鈉或氫存在下，在催化劑存在下相互作用來(lái)獲得，條件是R1具有的氨基與巰基官能團(tuán)可以由諸如適用于巰基的三苯甲基或適用于氨基的叔丁氧羰基之類(lèi)適宜保護(hù)基得到保護(hù)。一般地，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如醇如甲醇中進(jìn)行，該溶劑可視具體情況而定與另一種有機(jī)溶劑例如醚如四氫呋喃結(jié)合使用。特別有利的是在無(wú)水介質(zhì)中進(jìn)行操作。
一旦完成胺與醛的縮合過(guò)程，便可以通過(guò)應(yīng)用常規(guī)技術(shù)用氫原子替代保護(hù)基。因此，可以借助三氟乙酸在乙二硫醇存在下用氫原子代替Boc或三苯甲基或叔丁基保護(hù)基。
一般情況下，其中X代表硫原子的通式(I)所示產(chǎn)物可以由其中X為氧原子的式(III)所示產(chǎn)物通過(guò)硫化作用、還原、縮合或根據(jù)情況進(jìn)行的還原氨化以及上述為了制備其中X代表氧原子的式(I)所示化合物而進(jìn)行的去保護(hù)步驟來(lái)獲得。
當(dāng)通式(I)中的R2與α位的羧基官能團(tuán)形成內(nèi)酯時(shí)，在堿性介質(zhì)中對(duì)相應(yīng)的化合物進(jìn)行處理可以得到其中R2為被羥基取代的烷基的化合物(I)。一般地，一旦pH高于7便發(fā)生內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)反應(yīng)。特別有利的是在無(wú)機(jī)堿(碳酸鈉、氫氧化鉀)的存在下于稀酒精介質(zhì)如水-甲醇混合物中進(jìn)行。
其中R代表可被取代的烷基或可如上被取代的苯基的上述化合物(I)可以通過(guò)其中R代表氫原子的化合物(I)在不觸及分子中其余部分的酯化反應(yīng)的通常條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)來(lái)獲得。
其中R代表氫原子的化合物(I)還可以通過(guò)化合物(VI)發(fā)生皂化反應(yīng)隨后在上述條件下置換R1攜帶的保護(hù)基而獲得。
可以按照T.NAKAYAMA等人在Chem.Pharm.Bull.32，3968(1984)中描述的方法制備與7-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1-羧酸混合在一起的5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1-羧酸。
可以按照諸如色譜分離之類(lèi)的常規(guī)方法提純化合物(I)。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明化合物的制備方法。
實(shí)施例1按照T.NAKAYAMA等人的Chem.Pharm.Bull.32，3968(1984)所述方法制備5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羧酸。
在由1.23g 5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羧酸與25cm3氯仿和7.5cm3二甲基甲酰胺形成的溶液中，加入1.24g(L)-蛋氨酸甲酯鹽酸鹽、0.84g 1-羥基苯并三唑、0.9cm3三乙胺和1.28g二環(huán)己基碳化二亞胺。在約20℃下將反應(yīng)混合物攪拌2天，隨后用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，用50cm3氯仿洗滌，先2次用50cm310％(P/V)碳酸氫鈉水溶液、隨后1次用50cm310％檸檬酸水溶液、1次用蒸餾水、最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)溶液。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮至干。得到3.68gN-(5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基)-(L)-蛋氨酸甲酯油狀物，其特征如下所示-質(zhì)子核磁共振譜(300MHz；(CD3)2SO d6；δppm；co偶合常J Hz)1，55-2.10(mt，6HCH2CH22和CH23)；2，07(s，3HSCH3)；2，56(mt，1HCH en1)；4，45(mt，1HCHCOO)；7，35-7，55和7，77(2mts，2H和1HH6和H7和H8)；8，63和8，69(2d，J＝8，5，1HCONH).
向由3.68gN-(5-硝基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸甲酯與100cm3乙醇組成的溶液中加入6.32g氯化亞錫(II)二水合物。在約70℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，將其冷卻至約20℃。用100cm3乙酸乙酯稀釋后，將反應(yīng)混合物傾至冰上，通過(guò)加入5％碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)至7-8。在配有C鹽的燒結(jié)玻璃上過(guò)濾所得到的混合物。通過(guò)傾析分離有機(jī)相，用150cm3乙酸乙酯萃取水相2次。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮至干。因此得到2.49g油狀N-(5-氨基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸甲酯，其特征在于-質(zhì)子核磁共振譜(300MHz；(CD3)2SO d6；δppm；偶合常數(shù)J Hz)1，50-2，10(mt，6HCH2CH22和CH32)；2，10(s，3HSCH3)；2，39和2，53(2mts，2H CH2S和CH24)；3，66(mt，1HCH 1)；3，69(s，3HCHCOO)；4，75(s寬，2HNH2)；6，30-6，60和6，82(2mts，2H和1HH6和H7和H8)；8，48(d，J＝9，1HCONH).
向由1.24gN-(5-氨基-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基)-(L)-蛋氨酸甲酯與60cm3甲醇組成的溶液中加入3.73g S-三苯甲基-N-叔丁氧羰基半胱氨醛(cysteinal)、0.48cm3濃乙酸、分子篩(3埃)和0.52g氰基硼氫化鈉。在約20℃將反應(yīng)混合物攪拌2天，隨后用配有C鹽的燒結(jié)玻璃過(guò)濾。用甲醇洗滌燒結(jié)玻璃。減壓濃縮濾液至干，將殘余物溶于150cm3乙酸乙酯并且用100cm310％(p/v)NaHCO3水溶液、100cm310％(p/v)檸檬酸水溶液、100cm3蒸餾水、再用100cm310％(p/v)NaHCO3水溶液、最后用100cm3NaCl飽和水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在減壓下濃縮至干。得到5.62g米色奶油夾心烤蛋白狀N-〔5-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-三苯基甲巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸甲酯，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(300MHz；(CD3)2SO d6加數(shù)滴CD3COOD d4；δppm；T＝393K；偶合常數(shù)J Hz)1，38(s，9HC(CH3)3)；1，50-2，05(mt，6HCH2CH22和CH23)；2，06(s，3HSCH3)；2，05-2，45和2，53(2 mts，4H和2H2CH2S和CH24)；2，85-3，05(mt，2HNH2)；3，63(mt，1HCH 1)；3，63和3，67(2 s，3HCOOCH3)；3，71(mt，1HCHN)；4，43(mt，1HCHCOO)；6，30-6，56和6，90(2 mts，2H和1HH6和H7和H8)；7，15-7，35(mt，15H芳香)；8，36和8，39(2d殘余，J＝10，1HCONH).
向由5.45g N-〔5-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-三苯甲巰基丙酰氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸甲酯與10cm3乙二硫醇組成的混合物于約20℃加入110cm3三氟乙酸。在約20℃攪拌2小時(shí)，隨后減壓濃縮。用25cm3乙醚研磨殘余物3次，隨后進(jìn)行減壓干燥。用高性能液相色譜(相C18)提純殘余物，用含0.1％三氟乙酸的乙腈/水混合物洗脫。得到0.4g粉狀N-〔5-(2(R)-氨基-3-巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨基甲酯的三氟乙酸鹽，其特征如下質(zhì)子核磁共振譜(300MHz；(CD3)2SO d6加數(shù)滴CD3COOD d4；T＝393°K；δppm；偶合常數(shù)J Hz)1，55-2，10(mt，6HCH2CH22和CH23)；2，04(s，3HSCH3)；2，30-2，65和2，80(2mts，4H和2H2CH2S和CH24)；3，30和3，35-3，50(dd，J＝14和8和mt，1H NCH2)；3，43(mt，1HCHN)；3，63(mt，1 HCH en 1)，3，63(s，3HCOOCH3)；4，42(mt，1HCHCOO)；6，40-6，60和6，95(2mts，2H和1HH6和H7和H8)；8，35和8，38(2d殘余，J＝8，1HCONH).
元素分析C20H31N3O3S2，1，25CF3CO2H計(jì)算值％C＝47，7；H＝5，70；N＝7，4；S＝11，9實(shí)測(cè)值47，8；537；7，1；10，6實(shí)施例2向1.98g N-〔5-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-三苯甲巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸甲酯于8.4cm3蒸餾水和30cm3四氫呋喃中形成的溶液中加入0.17g一水合氫氧化鋰(LiOH，H2O)。于約20℃攪拌20小時(shí)，減壓濃縮。將殘余物溶于蒸餾水中并且通過(guò)添加10％(p/v)檸檬酸水溶液將pH值調(diào)至3。用100cm3乙酸乙酯萃取水相3次。合并有機(jī)相，用NaCl飽和水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾和減壓濃縮至干。得到1.92g烤蛋白狀N-〔5-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-三苯甲巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸。
向0.5g N-〔5-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-三苯甲巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化-萘基1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸與2.5cm3三乙基硅烷的混合物中于約20℃加8cm3三氟乙酸。在約20℃攪拌2小時(shí)，減壓濃縮。用25cm3乙醚研磨殘余物3次，減壓干燥。用高性能液相色譜(相C18)提純殘余物，用含0.1％三氟乙酸的乙腈-水混合物洗提。得到0.094g粉狀N-〔5-(2(R)-氨基-3-巰基丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘基-1(R，S)-羰基〕-(L)-蛋氨酸三氟乙酸鹽，其特征在于-質(zhì)子核磁共振譜(300MHz；(CD3)2SO d6；δppm；偶合常數(shù)J Hz)1，55-2，10(mt，6HCH2CH22和CH23)；2，06(s，3HSCH3)；2，30-2，65和2，75-2，30(2mts，4H和2H2CH2S和CH24)；3，30和3，35-3，50(dd，J＝14和8和mt，1HNCH2)；3，43(mt，1HCHN)；3，66(mt，1HCH en 1)；4，37(mt，1HCHCOO)；6，40-6，60和6，95(2mts，2H和1HH6和H7和H8)；7，95(s寬3HNH3+)；8，33和8，35(2d，J＝9，1HCONH).
元素分析C19H29N3O3S2，1，33 CF3CO2H計(jì)算值％C＝46，2；H＝5，42；N＝7，46；S＝11，38；F＝13，46實(shí)測(cè)值45，8；5，5；7，47；11，25；13，2可以在下列試驗(yàn)中證明蛋白質(zhì)Ras的法呢基轉(zhuǎn)移酶和法呢基化作用的抑制活性。
法呢基轉(zhuǎn)移酶的活性是通過(guò)被轉(zhuǎn)移的(3H)法呢基的數(shù)量由蛋白質(zhì)p21 H-Ras上的(3H)焦磷酸法呢酯〔(3H)FPP〕來(lái)確定。最終體積為60μl的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)混合物的組成如下三羥甲基氨基甲烷-HCl50mM，MgCl25mM，二硫蘇糖醇5mM，辛基-β-D-吡喃葡糖苷0.2％，p21 H-ras 200皮摩爾，(3H)FPP(61000dpm/皮摩爾)4.5皮摩爾。
通過(guò)添加約5ng由THP1細(xì)胞培養(yǎng)物提純得到的人體法呢基轉(zhuǎn)移酶來(lái)引發(fā)反應(yīng)。在有96個(gè)1cm3孔的微量滴定平皿(TiterPlate，Beckman)上于37℃培養(yǎng)20分鐘后，通過(guò)添加0.4cm30.1％處于甲醇之中的0℃SDS來(lái)終止反應(yīng)。隨后加入0.4cm330％處于甲醇之中的三氯乙酸(TCA)。將平皿放置于冰中1小時(shí)。用過(guò)濾裝置(Combi Cell Harvester，Skatron)在玻璃纖維膜(FiltermatPharmacia)上回收沉淀物并用6％處于蒸餾水中的三氯乙酸進(jìn)行清洗。用微波爐干燥這些膜，隨后用通過(guò)在熱空氣中熔融形成的閃爍體(MeltilexPharmacia)進(jìn)行浸漬，最后在β-Plate(LKB)計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)(cpm)。每一試驗(yàn)重復(fù)3次。
活性單元被定義為在20分鐘內(nèi)在p21 H-Ras上有1皮摩爾(3H)FPP被轉(zhuǎn)移。
通過(guò)將在有或無(wú)抑制劑存在的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)經(jīng)過(guò)空白扣除之后進(jìn)行對(duì)比得到抑制百分比，IC50為由9種不同濃度采用Enzfitter或Grafit軟件得到的抑制效果測(cè)量值。
可以下列方式確定細(xì)胞活性細(xì)胞系為T(mén)HAC系(被活性Ha-Ras轉(zhuǎn)染的細(xì)胞CCL39，K.Sennuen等人，EMBOJ.，7(1)161-168(1988))。這些細(xì)胞在含DMEM介質(zhì)、5％胎牛血清，1％G418的直徑為6cm的培替培養(yǎng)皿中被接種。
培養(yǎng)24小時(shí)之后，改變培養(yǎng)介質(zhì)(采用或不采用血清)，將所研究的化合物在有或無(wú)DTT存在條件下以二甲基甲酰胺(DMF)溶液的形式加入其中(DMF的最終濃度為0.5％，0.1mMDTT)。于37℃培養(yǎng)24小時(shí)后，在1cm3裂解緩沖液(三羥甲基氨基甲烷HCl20mM，三硝基甲苯X1141％，MgCl25mM，DTT7mM，NaCl150mM，pH＝7.4)中裂解細(xì)胞。在10分鐘內(nèi)以4000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速通過(guò)離心分離澄清裂解物。用三硝基甲苯(Triton)X114進(jìn)行萃取能夠?qū)⒎峄鞍識(shí)as與非法尼基化蛋白R(shí)as相互分離〔C.BORDIER，J.Biol.Chem.256(4)，1604-1607(1981)〕。憎水性更強(qiáng)的法尼基化蛋白R(shí)as存在于去污劑相中，而非法尼基化蛋白R(shí)as存在于水相中。在用于在14％聚丙烯酰胺凝膠上進(jìn)行電泳和沉積的變性緩沖劑中通過(guò)于95℃加熱將樣品變性。當(dāng)著色劑到達(dá)凝膠下部時(shí)，凝膠的蛋白質(zhì)在PVDF隔膜上被轉(zhuǎn)移。借助蛋白質(zhì)印跡法提取蛋白質(zhì)Ras用特異性的抗Ras(pan-Ras Ab3，Oncogene Science)單克隆抗體隨后用125I標(biāo)記蛋白質(zhì)A培養(yǎng)膜。經(jīng)過(guò)自動(dòng)射線照相術(shù)，識(shí)別分割譜帶并用γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。與法尼基化Ras和非法尼基化Ras對(duì)應(yīng)的譜帶的放射活性可以確定對(duì)蛋白質(zhì)Ras的法尼基化作用的抑制百分?jǐn)?shù)。
結(jié)果如表1所示。
表1化合物抑制活性IC50nM對(duì)細(xì)胞(THAC)的抑制作用(％)實(shí)施例1 15 ＞10(10μM)實(shí)施例2 40550(50μM)新型化合物I呈無(wú)毒性和藥物可接受的鹽的形式。這些無(wú)毒鹽包括與無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸)或與有機(jī)酸(乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、富馬酸、甲磺酸或草酸)或與無(wú)機(jī)堿(氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、石灰)或有機(jī)堿(叔胺如三乙胺、哌啶、芐胺)根據(jù)化合物I中R1和R的性質(zhì)形成的鹽。
本發(fā)明還涉及含有至少一種與一種或多種惰性或生理活性且藥物可接受稀釋劑或助劑締合的化合物I的藥物組合物形式。
這些組合物可以口服、非腸胃或直腸方式給藥。
口服組合物包括片劑、丸劑、粉劑或粒劑。其中本發(fā)明活性化合物與一種或多種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。其中還可以含有除了稀釋劑以外的其它物質(zhì)如潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂。
作為口服液體組合物，可以選用藥物可接受的乳液、溶液、懸液液、糖漿、含有惰性稀釋劑如水或石蠟油的酏劑。其中還可以含有除了稀釋劑以外的其它物質(zhì)例如潤(rùn)濕劑、甜味劑或芳香劑。
用于非腸胃給藥的本發(fā)明組合物可以是含水或非水無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或賦形劑，可以采用丙二醇、聚乙二醇、植物油、尤其是橄欖油或可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。其中還可以含有助劑，尤其是潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑、可以采用多種方法例如借助細(xì)菌過(guò)濾器向組合物中加入殺菌劑或通過(guò)加熱來(lái)進(jìn)行滅菌步驟。這些組合物還可被制成在使用時(shí)能夠被溶于無(wú)菌水中或其他可注射無(wú)菌介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物。
適用于直腸給藥的組合物為除了活性化合物以外還含有賦形劑如可可油的栓劑。
本發(fā)明組合物特別適用于治療人體不同器官的癌癥。
人體治療劑量取決于所期望的療效、療程和治療客體的自身因素。
一般地，人體腹膜內(nèi)給藥劑量包括在0.1-20mg/kg/天。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明組合物。
實(shí)施例將實(shí)施例1得到的化合物200mg溶于100cm3生理鹽水之中。將所形成的溶液以無(wú)菌方式分配于10cm3安瓿瓶中。
以一次性注射或灌注的方式施用這些安瓿給藥。
權(quán)利要求
1.通式I所示的新型化合物
在通式(I)中，R1代表通式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的殘基或烷基或烷氧羰基，A1代表直鏈或支鏈C1-4亞烷基，在基團(tuán)＞C(X1)(Y1)的α位可視需要而定被下列基團(tuán)取代其中直鏈或支鏈烷基或鏈烷?；糠趾?-6個(gè)碳原子的氨基、烷基氨基，鏈烷酰氨基、烷氧羰基氨基，X1和Y1分別代表氫原子或者二者連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子或C1-6直鏈或支鏈烷基，X代表氧原子或硫原子，R2代表可視具體情況而定被羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；〈腃1-6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基，當(dāng)R2代表被羥基取代的烷基時(shí)，R2可以與α位羧基形成內(nèi)酯，R2′代表氫原子或C1-6直鏈或支鏈烷基，R代表氫原子或可被下列基團(tuán)取代的C1-6烷基C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亞磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亞磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一個(gè)烷基均含1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，或者可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、烷氧基、烷硫基或鏈烷酰基的原子或基團(tuán)取代的苯基，
2.按照權(quán)利要求1的新型化合物，其中R1代表式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子或賴氨酸或含多達(dá)20個(gè)碳原子的脂肪酸的其余部分，A1代表可被氨基取代的亞乙基或亞丙基，X1和Y1各自代表氫原子或者連同與其相結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子或甲基，X代表氧原子，R2代表可被羥基、甲氧基、巰基、甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；〈腃1-4烷基，R2′代表氫原子或甲基，R代表氫原子或可被烷氧基取代的C1-4烷基，或苯基。
3.按照權(quán)利要求1的新型化合物，其中R1代表式Y(jié)-S-A1-所示基團(tuán)，其中Y代表氫原子，A1代表可被氨基取代的亞乙基或亞丙基，X1和Y1分別代表氫原子或連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子，X代表氧原子，R2代表可被羥基、甲氧基、巰基或甲硫基取代的甲基、乙基、丙基或丁基，R2′代表氫原子，R代表氫原子或C1-4烷基。
4.按照權(quán)利要求1的新型化合物，其中R1代表2-巰基乙基或1-氨基-2-巰基乙基，X1和Y1分別代表氫原子或連同與其結(jié)合的碳原子共同形成基團(tuán)＞C＝O，R1′代表氫原子，X代表氧原子，R2代表正丁基或2-甲硫基乙基，R2′代表氫原子，R代表氫原子或甲基。
5.藥物組合物，其特征在于含有足夠數(shù)量與一種或多種藥物可接受的惰性或生理活性稀釋劑或助劑結(jié)合使用的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
通式I所示的新型法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、其制備方法及其藥物組合物式(I)中，R
文檔編號(hào)A61K31/195GK1169145SQ96191528
公開(kāi)日1997年12月31日 申請(qǐng)日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月18日
發(fā)明者B·保多恩, C·布恩斯, A·科莫康, A·萊布魯恩 申請(qǐng)人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司