專(zhuān)利名稱(chēng)：一種白屈菜紅堿復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種白屈菜紅堿與不同含氮有機(jī)堿堿基形成的藥用復(fù)合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
生物堿是許多植物中的主要藥用有效成分之一，也是目前中藥研究的重要內(nèi)容之一。白屈菜紅堿(Chelerythrine)是一種已知的從植物中經(jīng)提取分離得到的苯并菲啶生物堿，該類(lèi)生物堿廣泛存在于罌粟科白屈菜族植物中，其中白屈菜紅堿含量比較高，研究表明白屈菜紅堿具有顯著的鎮(zhèn)痛、保肝、抗腫瘤活性，但同時(shí)又具有比較大的毒副作用。
由于白屈菜紅堿難溶于水，因而現(xiàn)有技術(shù)都是在提取過(guò)程中將白屈菜紅堿制備成白屈菜紅堿鹽酸鹽，然后制備成制劑，但是該方法雖然對(duì)白屈菜紅堿的溶解度有一定改善作用，但是依然沒(méi)有解決白屈菜紅堿毒性大的問(wèn)題，使在治療過(guò)程中對(duì)正常細(xì)胞也產(chǎn)生比較大的毒副作用，而且研究表明白屈菜紅堿鹽酸鹽穩(wěn)定性差，在貯藏過(guò)程中容易氧化，且易吸濕，不利于貯藏，且使后述制劑制備困難，發(fā)明內(nèi)容基于上述原因，本發(fā)明研究人員經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)和研究，將從植物中提取得到的鹽酸白屈菜紅堿先制備成白屈菜紅堿，再與含氮有機(jī)堿反應(yīng)制備成本發(fā)明白屈菜紅堿復(fù)合物，本發(fā)明白屈菜紅堿復(fù)合物與白屈菜紅堿、鹽酸白屈菜紅堿比較溶解度大，穩(wěn)定性好，提高了其藥理活性，又顯著降低了其毒副作用，使白屈菜紅堿在臨床上的應(yīng)用得到充分的發(fā)揮。
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)新的由白屈菜紅堿與不同含氮有機(jī)堿堿基形成的藥用復(fù)合物，其穩(wěn)定性好，水溶解增加，且刺激性與毒性降低，同時(shí)，不影響正常的造血系統(tǒng)和白細(xì)胞。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備白屈菜紅堿與不同含氮有機(jī)堿堿基形成的藥用復(fù)合物的方法。白屈菜紅堿與不同含氮有機(jī)堿堿基形成的藥用復(fù)合物水溶性好，可與藥學(xué)上可接受的載體制備成藥物制劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種含有白屈菜紅堿復(fù)合物的藥物制劑，本發(fā)明藥物制劑具有良好的鎮(zhèn)痛、保肝、抗腫癌作用，其療效好，刺激性與毒性均低，而且不影響正常的造血系統(tǒng)和白細(xì)胞。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
下述通式為白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物 其中R表示C1-C8的含氮有機(jī)堿。C1-C8的含氮有機(jī)堿為吡啶、甲胺、三乙胺、乙醇胺、環(huán)己胺、亞精胺、賴(lài)氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物的優(yōu)選方案為其中R表示堿性氨基酸。堿性氨基酸為賴(lài)氨酸、組氨酸、精氨酸中的一種。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物的更優(yōu)選方案為其中R表示精氨酸。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與C1-C8含氮有機(jī)堿以1∶1-5的比例(摩爾比)反應(yīng)。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與堿性氨基酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應(yīng)。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與精氨酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應(yīng)。
本發(fā)明白屈菜紅堿的藥用復(fù)合物制備方法，其特征在于，白屈菜紅堿與精氨酸以1∶1-5的比例(摩爾比)反應(yīng)。
本發(fā)明含有上述任意一項(xiàng)的白屈菜紅堿藥用復(fù)合物的藥物制劑，其中含有有效治療量的上述任意一項(xiàng)的白屈菜紅堿藥用復(fù)合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的制備方法包括以下步驟一、制備方法(1)取鹽酸白屈菜紅堿與碳酸氫鈉反應(yīng)，得到白屈菜紅堿(2)將白屈菜紅堿，按1∶1-5的比例(摩爾比)加入C1-C8的含氮有機(jī)堿，較好的選擇是堿性氨基酸，優(yōu)選精氨酸，置于以有機(jī)溶劑為溶媒的反應(yīng)器中，常溫?cái)嚢杌蚓徛郎亍?br> (3)反應(yīng)后回收有機(jī)溶劑，得到白屈菜紅堿復(fù)合物(4)取白屈菜紅堿復(fù)合物，加藥用輔料，制備成藥劑學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明所用白屈菜紅堿鹽酸鹽(鹽酸白屈菜紅堿)以HPLC計(jì)純度大于90％。
本發(fā)明制備方法所用有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種。
本發(fā)明白屈菜紅堿復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿比較在水中溶解度提高2倍。
本發(fā)明上述藥物制劑的劑型可以為藥劑學(xué)上可接受的劑型，包括口服液體制劑、口服固體制劑和注射制劑等。
二、穩(wěn)定性試驗(yàn)試藥鹽酸白屈菜紅堿(DELTA天然有機(jī)化合物信息中心)；白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物(按本發(fā)明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；；白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物(按本發(fā)明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
我們對(duì)常溫下放置不同時(shí)間的市售白屈菜紅堿鹽酸鹽、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物分別進(jìn)行了考察，觀(guān)察藥物性狀的改變并測(cè)定了各自的含量變化情況(以白屈菜紅堿計(jì))，含量測(cè)定參照文獻(xiàn)方法[安彩賢等，RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定小果博落回中血根堿和白屈菜紅堿的含量。中成藥，2003，23(11)824]，含量測(cè)定結(jié)果以0月為100％表示，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明在鹽酸白屈菜紅堿貯藏過(guò)程中含量下降明顯，有吸濕、變色現(xiàn)象，而白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物在放置過(guò)程中含量基本無(wú)變化，性狀無(wú)改變，說(shuō)明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿比較穩(wěn)定性顯著提高。
三、急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物小鼠，體重18-22g。
取小鼠60只，雌雄各半。禁食24h，隨機(jī)分3組，每組20只，即鹽酸白屈菜紅堿組、屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組和白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組，將各組藥物用生理鹽水稀釋?zhuān)o藥劑量以白屈菜紅堿計(jì)相同，各組分別尾靜脈注射藥物(以白屈菜紅堿計(jì))200mg/kg，每天給藥2次，連續(xù)7天，觀(guān)察小鼠死亡情況，記錄數(shù)據(jù)，按改良寇氏法計(jì)算各組的LD50，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2急性毒性實(shí)驗(yàn)LD50比較

以上急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿相比LD50顯著提高，說(shuō)明本發(fā)明白屈菜紅堿復(fù)合物安全性顯著提高。
四、血管刺激性試驗(yàn)取家兔12只，體重2-2.5kg，雌雄各半，隨機(jī)均分3組，每組4只，分別于左耳把家兔置于固定器中，且頭用兔頭固定儀固定，將本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿用勝利鹽水溶解，分別耳緣靜脈注射本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿，給藥劑量為1mg/kg(以白屈菜紅堿計(jì))，連續(xù)1周。觀(guān)察耳緣靜脈反應(yīng)，每日觀(guān)察注射部位血管有無(wú)發(fā)紅、水腫、周?chē)袩o(wú)滲血，觸摸血管有無(wú)變硬現(xiàn)象，左右耳比較觀(guān)察。于末次給藥后24h，將動(dòng)物處死，取下左耳，進(jìn)行組織切片檢查，切片部位為進(jìn)針部位的向心端，距進(jìn)針部位1-4cm，分1-2.5cm和2.5-4cm兩段取樣。
觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)觀(guān)察方法包括肉眼觀(guān)察和顯微鏡下病理觀(guān)察。觀(guān)察給藥血管及其周?chē)M織的變化，顯微鏡下觀(guān)察耳緣靜脈有無(wú)血栓形成、內(nèi)皮損傷及血管周?chē)M織的病理變化情況。對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分。①血管變化。肉眼觀(guān)察無(wú)明顯充血記0分，輕度充血發(fā)紅、紋路清晰記1分，充血發(fā)紅、紋路不清記2分，重度充血、呈紫紅色記3分；顯微鏡觀(guān)察血管內(nèi)皮及血管壁完整記0分，有內(nèi)皮損傷記1分，有血栓栓塞記2分，血管破裂記3分。②血管周?chē)M織變化。肉眼觀(guān)察無(wú)明顯水腫記o分，輕微水腫記1分，明顯水腫記2分，嚴(yán)重水腫記3分；顯微鏡觀(guān)察周?chē)M織正常記0分，水腫記1分，出血記2分，有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)記3分。將每組4只家兔各項(xiàng)觀(guān)察指標(biāo)得分累加，計(jì)算各組平均得分值。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3刺激性試驗(yàn)結(jié)果

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿比較靜脈注射時(shí)較刺激性顯著降低。
五、藥理實(shí)施例試藥與動(dòng)物鹽酸白屈菜紅堿(DELTA天然有機(jī)化合物信息中心)；白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物(按本發(fā)明工藝方法制備，廣東天之驕藥物開(kāi)發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；小鼠，體重18-22g；Wistar大鼠，體重180-220g(廣州實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)。
1.抗腫瘤作用1.1對(duì)小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)抑制作用取接種傳代小鼠S180，在勻漿器中加入生理鹽水，制成小鼠S180瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋?zhuān)缓笕?.2ml注入小鼠左腋下皮下，24小時(shí)稱(chēng)重，給藥組小鼠每日尾靜脈給藥一次，鹽酸白屈菜紅堿組和本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物給藥劑量按白屈菜紅堿計(jì)為4mg/kg，5-氟尿嘧啶20mg/kg，給藥容積同為0.2ml/只，對(duì)照組給予等量生理鹽水，共7天。停藥次日處死小鼠，稱(chēng)體重并細(xì)心剝離皮下瘤塊，于EM50電子天平稱(chēng)取瘤重，并計(jì)算抑瘤率，見(jiàn)表4。
表4對(duì)小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)抑制作用

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05＜結(jié)果表明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物均能顯著抑制小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)，具有比鹽酸白屈菜紅堿更好的藥理作用。
1.2對(duì)荷瘤小鼠死亡率和存活時(shí)間的影響取接種傳代小鼠S180，在勻漿器中加入生理鹽水，制成小鼠S180瘤勻漿液，再以生理鹽水1∶3稀釋?zhuān)缓笕?.2ml注入小鼠左腋下皮下，于接種腫瘤后一周，即第八天開(kāi)始按1.1方法給藥，讓其自然死亡，待對(duì)照組動(dòng)物全部死亡后，比較死亡率，并比較90天各組動(dòng)物的存活時(shí)間差異，設(shè)給藥組與對(duì)照組，每組小鼠20只，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5對(duì)小鼠死亡率和存活時(shí)間的影響

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05結(jié)果表明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物能顯著降低荷瘤小鼠死亡率，延長(zhǎng)荷瘤小鼠存活時(shí)間，與鹽酸白屈菜紅堿組比較作用更顯著。
1.3對(duì)移植性肝癌Heps的抑瘤作用無(wú)菌抽取接種后第7d的Heps荷瘤小鼠腹水，加4倍量生理鹽水混勻，立即接種于小鼠右前肢腋窩處皮下，每只接種0.2ml，接種后24h隨機(jī)分組，尾靜脈注射給藥，給藥劑量同1.1，每日給藥1次，連續(xù)給藥10d，于末次給藥后24h脫頸處死小鼠，剝?nèi)∧[瘤稱(chēng)重，按照公式(對(duì)照組平均瘤重—給藥組平均瘤重)×100％/對(duì)照組瘤重，求出抑瘤率，所用小鼠均為雄性。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6對(duì)移植性肝癌Heps抑瘤作用

注與生理鹽水組比較**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物具有比鹽酸白屈菜紅堿更顯著的抑制移植性肝癌Heps腫瘤作用。
1.4對(duì)小鼠血中白細(xì)胞數(shù)的影響取體重18-22g的昆明種小鼠50只，按移植性腫瘤研究法接種H22實(shí)體瘤，接種后24小時(shí)稱(chēng)鼠重，并隨機(jī)分5組，每組10只，雌雄各半，即生理鹽水組、5-Fu組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組。接種24h后給藥，每2天一次，共給藥4次。于停藥后第3天處死解剖，以上小鼠在處死前稱(chēng)重并由眼眶靜脈取血，鏡檢白細(xì)胞總數(shù)，同時(shí)解剖分離瘤塊，稱(chēng)瘤重并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7對(duì)小鼠移植H22瘤的抑制和外周血中白細(xì)胞的影響

注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與鹽酸白屈菜紅堿組比較ΔP＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與生理鹽水對(duì)照組相比，5-氟尿嘧啶組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物都有非常顯著地抑制小鼠H22腫瘤生長(zhǎng)作用，但5-氟尿嘧啶、鹽酸白屈菜紅堿具有明顯地抑制小鼠體重增長(zhǎng)及明顯地降低小鼠外周血中白細(xì)胞作用，而本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物在有效劑量范圍內(nèi)對(duì)小鼠體重增長(zhǎng)及小鼠外周血中白細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯影響。
2.鎮(zhèn)痛試驗(yàn)2.1對(duì)小鼠熱板致痛作用的影響取體重18-22g小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，即生理鹽水組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組，給藥劑量同1.1，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1h將各鼠分別固定于55±0.5℃的熱板儀中，以舔后足作為“疼痛”的反應(yīng)指標(biāo)，觀(guān)察給藥后小鼠對(duì)熱板痛的反應(yīng)時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表8。
2.2對(duì)醋酸引起的扭體反應(yīng)的影響取體重18-22g小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，即生理鹽水組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組，給藥劑量同1.1，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1h，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/20g體重，觀(guān)察10min內(nèi)的小鼠扭體次數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果(X±SD)

注與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組與鹽酸白屈菜紅堿組比較鎮(zhèn)痛作用更加顯著。
3.對(duì)四氯化碳所致大鼠急性肝損傷的影響取體重180-220g的Wistar大鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分成生理鹽水組、模型組、鹽酸白屈菜紅堿組、白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組。參照文獻(xiàn)方法(李儀奎，等。中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。上海上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1991834)，除生理鹽水組外，模型及給藥各組均以15％四氯化碳橄欖油溶液，按2ml/kg體重，每隔一天皮下注射一次，連續(xù)注射4次。同時(shí)，生理鹽水組靜脈注射生理鹽水，給藥組靜脈注射鹽酸白屈菜紅堿組和本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物，給藥劑量按白屈菜紅堿計(jì)為3mg/kg，連續(xù)7天，末次給藥24h后，采集血液，分離血清，測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)及乳酸脫氨酶(LDH)，結(jié)果見(jiàn)表9，并取肝臟樣品，10％甲醛溶液固定，作病理學(xué)切片檢查。
表9對(duì)CCl4肝損傷的影響

注與生理鹽水組比較，**ΔΔp＜0.01，與模型組組比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01結(jié)果顯示白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿比較具有更好的降低急性肝損傷大鼠血清SGOT及LDH含量的作用。白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物組SGPT含量也有顯著下降。病理學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)各給藥組均可顯著抑制四氯化碳所致大鼠肝臟炎性反應(yīng)，其中本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物組、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物具有比鹽酸白屈菜紅堿更顯著的作用。
結(jié)論上述藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物與鹽酸白屈菜紅堿比較具有更好的抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、保肝作用，但5-氟尿嘧啶和鹽酸白屈菜紅堿在抗腫瘤時(shí)對(duì)正常的白細(xì)胞有影響，而本發(fā)明白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物、白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物抗腫瘤的同時(shí)對(duì)正常白細(xì)胞無(wú)影響。
六、制備實(shí)施例實(shí)施例1白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿10g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶1的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應(yīng)瓶中，常溫?cái)嚢?小時(shí)，回收乙酸乙酯，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物13.5g。
實(shí)施例2白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物的制備
取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙醇為溶媒的反應(yīng)瓶中，攪拌3小時(shí)，緩慢升溫，回收乙醇，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物140g。
實(shí)施例3白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶5的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應(yīng)瓶中，常溫?cái)嚢?，回收乙酸乙酯，得到白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物150g。
實(shí)施例4白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入精氨酸，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應(yīng)瓶中，攪拌2小時(shí)，緩慢升溫，回收乙酸乙酯，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物142g。
實(shí)施例5白屈菜紅堿甲胺復(fù)合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入甲胺，置于以乙酸乙酯為溶媒的反應(yīng)瓶中，攪拌2小時(shí)，緩慢升溫，回收乙酸乙酯，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿甲胺復(fù)合物115g。
實(shí)施例6
白屈菜紅堿亞精胺復(fù)合物的制備取鹽酸白屈菜紅堿100g溶于水中，加入碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)，濃縮干燥得到白屈菜紅堿，將白屈菜紅堿，按1∶3的比例(摩爾比)加入亞精胺，置于以甲醇為溶媒的反應(yīng)瓶中，攪拌2小時(shí)，緩慢升溫，回收甲醇，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿甲胺復(fù)合物125g。
實(shí)施例7白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物水針劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物10g，加注射用水溶解后，濾過(guò)，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例8白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物粉針劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物10g，加注射用水溶解后，加甘露醇40g，濾過(guò)，加注射用水調(diào)整濃度，調(diào)節(jié)pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過(guò)，分裝，冷凍干燥，即得粉針劑500瓶。
實(shí)施例9白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物輸液劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物10g，加注射用水溶解后，濾過(guò)，加注射用水至50000ml，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，調(diào)節(jié)pH值為5.0-7.0，微孔濾膜濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例10白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物片劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物30g、乳糖168g、羧甲基淀粉鈉2g，分別過(guò)100目篩，按等量遞加法將上述輔料和復(fù)合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過(guò)18目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過(guò)20目篩整粒，加硬脂酸鎂0.1g，混勻，壓片。
實(shí)施例11白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物膠囊劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物30g、淀粉170g，分別過(guò)100目篩，按等量遞加法將淀粉和復(fù)合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過(guò)24目篩整粒，裝膠囊。
實(shí)施例12白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物口服液的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物30g，溶于2000ml水中，加入0.15％山梨酸鉀，0.1％阿斯巴甜，加水至10000ml，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例13白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物顆粒劑的制備取白屈菜紅堿精氨酸復(fù)合物30g、糊精470g，分別過(guò)100目篩，按等量遞加法將糊精和復(fù)合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過(guò)14目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過(guò)16目篩整粒，分裝，即得。
實(shí)施例14白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物膠囊劑的制備取白屈菜紅堿賴(lài)氨酸復(fù)合物28g、淀粉172g，分別過(guò)100目篩，按等量遞加法將淀粉和復(fù)合物混合均勻，以50％乙醇制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，顆粒60℃干燥，過(guò)20目篩整粒，裝膠囊。
權(quán)利要求
1.一種白屈菜紅堿復(fù)合物，其通式為 其中R表示C1-C8的含氮有機(jī)堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種白屈菜紅堿復(fù)合物，其中R表示堿性氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種白屈菜紅堿復(fù)合物，其中R表示精氨酸。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法取鹽酸白屈菜紅堿與碳酸氫鈉反應(yīng)，得到白屈菜紅堿；將得到的白屈菜紅堿與C1-C8的含氮有機(jī)堿按1∶1-5的摩爾比，置于以有機(jī)溶劑為溶媒的反應(yīng)器中，常溫?cái)嚢杌蚓徛郎?，反?yīng)后回收有機(jī)溶劑，結(jié)晶，得到白屈菜紅堿復(fù)合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種制備如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法，所述的含氮有機(jī)堿為堿性氨基酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的一種制備如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法，所述的含氮有機(jī)堿為精氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的一種制備如權(quán)利要求1所述的復(fù)合物的制備方法，所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種。
8.一種含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的白屈菜紅堿復(fù)合物的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新的白屈菜紅堿復(fù)合物(見(jiàn)通式I)及其制備方法，其中R為C
文檔編號(hào)A61P29/00GK1891703SQ20051008296
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍