專利名稱：復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體是復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。
技術背景復方對乙酰氨基酚片含有對乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，是一組方確定并廣泛應用的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒或流感引起的發(fā)熱、頭痛；也用于緩解輕、中度疼痛如關節(jié)痛、神經痛、牙痛、月經痛、肌肉痛等。其中對乙酰氨基酚和阿司匹林均能抑制前列腺素合成，具有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因為中樞興奮藥，能增強藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用。
以往復方對乙酰氨基酚片均采用常規(guī)的輔料組成，并用傳統(tǒng)工藝制備。輔料多采用淀粉、酒石酸或枸櫞酸、滑石粉等傳統(tǒng)輔料，生產中多采用槽型混合機制軟材、搖擺顆粒機制粒、箱式干燥箱干燥。近年來，藥品生產企業(yè)經過GMP改造后，設備已經更新，再采用常規(guī)的輔料已不能適應新設備的要求；再有由于對乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因三者混合后會產生低共熔現(xiàn)象，導致黏沖，雖然制粒時采取對乙酰氨基酚和咖啡因一起混合制粒、阿司匹林單獨制粒的辦法，但采用常規(guī)的輔料制得的對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒再與阿司匹林的單獨顆?；旌虾螅趬浩瑫r仍會產生黏沖現(xiàn)象，輕者導致片劑外觀不合格，重者導致生產不能順利進行；還有對乙酰氨基酚可壓性差，不易制粒和壓片；另有制得的復方對乙酰氨基酚片質量不穩(wěn)定，產品的脆碎度不好，貯存期間游離水楊酸超出標準規(guī)定而導致產品不合格。
復方對乙酰氨基酚片生產中黏沖和產品貯存期間游離水楊酸超標是藥品生產企業(yè)多年來的一個難題，為此許多人開展了含有阿司匹林制劑的相關工藝和質量研究工作。 白寅娟等用正交設計法探討了復方乙酰水楊酸片的最佳生產工藝(黑龍江醫(yī)藥，2006.1), 得出了最佳工藝條件為賦形劑用量O. 02g、漿糊濃度22 %、漿糊用量40g、濕混時間15分鐘， 但該條件采用22%的漿糊，生產難以操作；萬先倫等應用聚乙烯吡咯烷酮制備復方乙酰水楊酸片(貴州醫(yī)藥，2007. 9)，該法用16%的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饒光玲等用聚乙二醇制備復方乙酰水楊酸片( 貴陽醫(yī)學院學報，2009. 1)，以18%、20%聚乙二醇4000 乙醇液制粒，后二者均采用試驗室儀器和設備制備，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產，況且聚乙二醇4000的凝點僅為50 54°C，在壓片過程中，很易熔化，反而加重了黏沖現(xiàn)象。目前這些研究結果，很難應用于大規(guī)模生產。發(fā)明內容
在復方藥物中，當各藥物成分組成確定后，輔料的篩選和組成尤為重要，其不僅關系到制劑能否實現(xiàn)，更影響到藥品質量甚至療效。因而，本發(fā)明重點篩選了復方對乙酰氨基酚片的主要輔料和組成及其制備方法。
本發(fā)明通過篩選主要輔料和優(yōu)化輔料組成以及制備方法的改進，成功地解決了復方對乙酰氨基酚片生產過程中黏沖、碎片和游離水楊酸超標的問題。
本發(fā)明制備和檢驗復方對乙酰氨基酚片時，采用的設備和儀器如下HLSG250型濕法制粒機、YK-160型搖擺式顆粒機、FLB-120型沸騰干燥制粒機、HD-800A型多向運動混合機、ZP45A型旋轉式壓片機、BE-TH-225D3型微電腦恒濕恒溫試驗箱、FT-2000型脆碎度檢查儀、ZB-1C型智能崩解儀。
輔料篩選過程中，基于對藥學知識的認識并參照有關文獻，篩選出的輔料包括枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質液體石蠟、β -環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮 Κ30、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉。
試驗中探討了多種試驗條件。黏合劑選擇用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨顆粒以及對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑；用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑。外加輔料及潤滑劑選擇用二氧化硅作潤滑劑；用滑石粉作潤滑劑；用潤有輕質液體石蠟的滑石粉作潤滑劑；內外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑；內、外加淀粉；外加預膠化淀粉；外加4% 12%微晶纖維素；外加4% 淀粉與4%微晶纖維素。制粒工藝選擇采用濕法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰干燥制粒機干燥顆粒；采用沸騰干燥制粒機一步制粒。
試驗發(fā)現(xiàn)，用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨顆粒以及對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖；采用文獻方法用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，壓片時黏沖較重；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70% 乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，用12% 18%淀粉糊作對乙酰氨基酚與咖啡因的混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖減輕；用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖減輕；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時無黏沖現(xiàn)象，制得的片子外觀光滑美觀。用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮 Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑，聚乙烯吡咯烷酮Κ30的濃度5% 時，制得的顆粒細粉過多，濃度15%時，制得的顆粒又過于堅硬，以10%濃度較好；聚乙烯吡咯烷酮Κ30乙醇溶液的乙醇濃度30%時，含水量過多，不易干燥，濃度70%時，顆粒又疏松，細粉太多，以50%濃度較好； 用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑，5%的濃度時，制得的顆粒過于松散，細粉太多，用15%的濃度時，制得的顆粒又過于堅硬，采用10%濃度較好。用滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象較重；用二氧化硅作潤滑劑，改變不了黏沖現(xiàn)象；用潤有輕質液體石蠟的滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象加重；內外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑，可以改變黏沖，又有利于崩解和溶出，采用3%較好；外加淀粉、外加預膠化淀粉，對于改變黏沖有一定作用；外加4% 12%微晶纖維素，黏沖現(xiàn)象隨其用量增加顯著減輕，采用8%較好；外加4%淀粉與 4%微晶纖維素不如單加微晶纖維素好。采用濕法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰干燥制粒機干燥制備阿司匹林的單獨顆粒以及對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，制得的顆粒壓片時黏沖；采用采用濕法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰干燥制粒機干燥制備阿司匹林的單獨顆粒，采用沸騰干燥制粒機一步制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機一步制備阿司匹林的單獨顆粒，采用濕法制粒機混料、 搖擺式顆粒機制粒、沸騰干燥制粒機干燥制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機一步制備阿司匹林的單獨顆粒以及對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，壓片時無黏沖現(xiàn)象。
優(yōu)化的條件如下，用10%聚乙烯吡咯烷酮K3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機一步制備阿司匹林的單獨顆粒；用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機一步制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒；內外加總量為3%十二烷基硫酸鈉； 外加8%微晶纖維素。采用10%聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機一步制備阿司匹林的單獨顆粒，可使阿司匹林表面包裹一層聚乙烯吡咯烷酮Κ30，增加了阿司匹林的穩(wěn)定性，同時又有助于藥物崩解和溶出。采用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機一步制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，可使對乙酰氨基酚和咖啡因表面包裹一層羥丙甲纖維素，避免了阿司匹林和對乙酰氨基酚、咖啡因三者直接接觸而導致的低共熔現(xiàn)象，而且制得的顆粒細小、整齊，利于壓片，同時又有助于藥物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸鈉可促進崩解和藥物溶出，并起到潤滑助流作用，防止黏沖。采用微晶纖維素可增加可壓性，并有填充稀釋和助流作用，使壓得的片子表面光滑美觀。
采用上述優(yōu)化的條件，經放大生產驗證可行。生產上用ΖΡ45Α型旋轉式壓片機壓片，每分鐘20 28轉，每分鐘產1800 2520片，連續(xù)生產100萬片復方對乙酰氨基酚片再無黏沖現(xiàn)象，質量符合衛(wèi)生部部頒標準WSr67 (B) -89和中國藥典2005年版二部標準，產品質量穩(wěn)定，貯存期間產品質量無變化。
按中國藥典2005年版附錄《藥物穩(wěn)定性試驗指導原則》和衛(wèi)生部部頒標準 WSr67 (B) -89和中國藥典2005年版二部標準，對按實施例1所述條件制得的連續(xù)三個批號的產品進行了穩(wěn)定性加速試驗和長期試驗，并與對照例制得的樣品和市售品做了比較。
1、檢查標準衛(wèi)生部部頒標準WS1I (B)-89和中國藥典2005年版二部。
2、檢查項目
2.1外觀為白色片。
2. 2游離水楊酸< 0.4%。·
2. 3 脆碎度<1%。
2. 4崩解時限符合規(guī)定
2. 5含量每片含對乙酰氨基酹(C8H9NO2)與阿司匹林(C9H8O4)均應為標不量的 95. O 105. 0% ;含咖啡因(C8H10N4O2 · H2O)應為標示量的 90. O 110. 0%。
3、試驗樣品
3.1按實施例1所述條件制得的三批樣品，批號090701、090702、090703。
3. 2對照例制得的樣品，批號S090701。
3. 3從藥店購得的市售品，批號090604。
4、試驗條件
4.1加速試驗按市售包裝，在溫度30°C ±2°C，相對濕度60% ±5%的條件下放置 6個月。在試驗期間第I個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項目檢測， 并與O月比較。
4. 2長期試驗按市售包裝，在溫度25 V ±2°C，相對濕度60 % ±10%的條件下放置，分別于O個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項目進行檢測，并與O月比較。
5、試驗結果穩(wěn)定性加速結果見表I,穩(wěn)定性長期試驗結果見表2。
表I穩(wěn)定性加速試驗結果
權利要求
1.復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法，該輔料組成含有黏合齊U、潤滑劑、助流劑。
2.如權利要求1所述，篩選的輔料范圍是枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質液體石蠟、β -環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十~■燒基硫酸納。
3.如權利要求1所述，篩選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨顆粒，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，內外加總量為% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑，外加4% 12%微晶纖維素。
4.如權利要求1所述，優(yōu)選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒；內外加總量為3%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑；外加8%微晶纖維素。
5.如權利要求1所述，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機于50°C —步制備阿司匹林的單獨顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機于60°C—步制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑，具體是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機于50℃一步制備阿司匹林的單獨顆粒，用5％～15％羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經沸騰干燥制粒機于60℃一步制備對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒，內外加總量為1％～5％十二烷基硫酸鈉，外加4％～12％微晶纖維素。通過篩選主要輔料和優(yōu)化工藝條件，解決了復方對乙酰氨基酚片時黏沖、碎片、貯存期間游離水楊酸超標的問題。
文檔編號A61K47/32GK102988993SQ201110270609
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月13日 優(yōu)先權日2011年9月13日
發(fā)明者管小明 申請人:廣東九明制藥有限公司