專利名稱：貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途的制作方法
本文所述的發(fā)明涉及用于治療心血管疾病，特別是充血性心力衰竭的藥物。
背景技術(shù)：
充血性心力衰竭(CHF)是造成殘廢和暴死的重要原因(大約10％/年)，具有高發(fā)病率(在較年輕年齡階層中每1,000個居民中有1-5個病例；在年齡大于75歲的患者中每1,000個居民中有30個以上病例)。
在CHF的發(fā)生、發(fā)展和進展中涉及的生理病理學(xué)機理仍不完全清楚。盡管已發(fā)現(xiàn)多種生物化學(xué)、電生理學(xué)和功能性異常，仍難以確定這些異常究竟構(gòu)成疾病的原因還是結(jié)果。
CHF是由于心臟不能泵出足量的血液應(yīng)付多種組織的代謝需要而導(dǎo)致的。這種病癥伴有心臟電和機械功能控制系統(tǒng)的顯著變化。觀察到的生物化學(xué)和神經(jīng)激素異常是一種適應(yīng)失代償心臟血液動力學(xué)狀態(tài)改變的機制，其主要特征是心輸出量降低、外周阻力升高和失代償心臟上游的血液滯留，結(jié)果造成心房擴張和逆行性失代償。
乙莫克舍是一種不可逆的CPT1抑制劑，已知在人受試者和動物模型中是有效的降低血清葡萄糖的藥劑。
最近，抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)在心力衰竭中的可能的治療作用已在各種實驗?zāi)Ｐ秃腿耸茉囌咧斜憩F(xiàn)出來。乙莫克舍的藥理學(xué)作用在于對CPT1的抑制作用，CPT1是一種位于線粒體外膜內(nèi)表面的酶，參與將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運到位于這些酸的氧化過程框架內(nèi)的線粒體中(McGarry et al.J.Clin.Invest.52877-884)。通過抑制酶CPT1并因此抑制脂肪酸氧化，乙莫克舍增加葡萄糖的氧化、減少葡糖異生(Selby等人，Trends Pharmacol.Sci.10495-500)。這種現(xiàn)象已在肝臟、骨骼肌和心臟中觀察到，其結(jié)果是β-氧化降低和脂類的蓄積，特別是在肝臟和心臟中(Reinauer等人，J.Clin.Chem.28335-339)。
幾項研究已證實了乙莫克舍在心臟肥大和心力衰竭動物模型中改善心肌功能的功效(Turcani等人，Circulation 1997，963681-3686和Br.J.Pharmacol 1999，126501-507)，而且最近已在患有心力衰竭(NYHA II-III)的人受試者中觀察到乙莫克舍治療的積極效果。
最近已證明，在心臟中乙莫克舍和長鏈脂肪酸能夠通過PPARα激活CPT1基因轉(zhuǎn)錄(Brandt等人，J.Biol.Chem.，1998，27323786-23792)，乙莫克舍是其已知的配體。
在以Ligand Pharm.Inc的名義申請的國際專利申請WO 98/05331中，描述了用于治療II型糖尿病和與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法。在此參考文獻中(本文引用其全部及其中所引述的參考文獻作為參考)，描述了一種用于治療II型糖尿病或與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法，所述方法包括施用兩種分別具有PPARγ和PPARα激動劑活性的活性成分的組合。優(yōu)選指示為PPARγ激動劑的化合物是屬于噻唑烷二酮類的化合物，如格列酮(glitazone)。優(yōu)選指示為PPARα激動劑的化合物是屬于貝特(fibrate)類的化合物。在一種情況下，描述了一種同時賦予PPARα和PPARγ激動劑活性的單一化合物。除了II型糖尿病以外，所治療的疾病是與復(fù)雜的糖尿病圖象有關(guān)的疾病。提到的疾病是高甘油三酯血癥、高胰島素血癥、高纖維蛋白原血癥、高血壓、肥胖和X綜合征。所述的方法在HDL膽固醇水平升高、胰島素敏感性增加、在脂肪細胞或肌肉細胞水平攝取葡萄糖以及防止胰島素耐受性中也有效。關(guān)于心血管區(qū)域，所述的方法用于與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的疾病，因而應(yīng)用于主要由動脈粥樣化現(xiàn)象導(dǎo)致的高血壓和冠狀動脈疾病。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)貝特類，特別是氯貝丁酯，作為缺乏CPT1抑制活性的PPARα配體，有效地治療充血性心力衰竭。
因此本文所述發(fā)明的一個主題是PPARα配體，特別是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，本文所述發(fā)明的一個主題是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類型的血脂異常狀態(tài)無關(guān)。
在甚至更為優(yōu)選的實施方案中，本文所述發(fā)明設(shè)想了氯貝丁酯的用途。
在本文所述發(fā)明的優(yōu)選實施方案的框架內(nèi)，貝特類作為一類化學(xué)藥品適于所述實施方案。貝特類的實例是本發(fā)明優(yōu)選的氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特(phenofibrate)、苯扎貝特(bezofibrate)和環(huán)丙貝特。在本發(fā)明上下文中，“貝特類”的含義是貝特類、它們的類似物、同類物和衍生物。具有本文所述發(fā)明所理解含義的貝特類本身可以使用，或以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式使用，如鹽，或改善藥代動力學(xué)方面同時保持特定活性的衍生物(前藥)。
關(guān)于本發(fā)明的工業(yè)方面，所述藥物可以是適宜的藥物制劑(或組合物)的形式，根據(jù)該領(lǐng)域?qū)＜乙阎某Ｒ?guī)方法制備。藥物組合物的實例是片劑、膠囊、丸劑、藥囊、用于口服的液體劑型如溶液、懸浮液和乳液；一般用于口服或腸道給藥的控釋劑型；用于腸胃外給藥的劑型如可注射劑型。
以下的實施例進一步例示本發(fā)明。
實施例材料和方法在21±1℃的溫度和50±15％濕度下，以12/12小時亮/暗周期和15-20次換氣/小時，使用重100-120g飼養(yǎng)的雄性Wistar大鼠，每籠5只(籠尺寸425mm×266mm×180mm，含鋸屑末)。用LP ALTROMIN(REIPER)飼料和泉水隨意喂養(yǎng)動物。
心臟肥大的誘導(dǎo)在用戊巴比妥鈉麻醉的大鼠中，通過用置于橫膈和腎臟分支之間的腹主動脈中的夾子(φ0.8mm)縮窄腹主動脈而誘導(dǎo)左心室肥大；然后對用作對照組的一組動物進行相同的手術(shù)，但不縮窄主動脈(假手術(shù))。
這樣將動物隨機分成以下的組假手術(shù)組手術(shù)但不縮窄主動脈(n＝8)對照手術(shù)并縮窄主動脈(n＝8)CLO手術(shù)并縮窄主動脈，并在手術(shù)后當天開始用在飼料中的氯貝丁酯0.2％(60-100mg/kg/天)治療12周(n＝11)。
心功能評價在治療結(jié)束時，在用戊巴比妥鈉麻醉的動物中，通過經(jīng)頸動脈插入左心室并連接到壓力傳感器(Statham p23XL)和放大器(BiomedicaMangoni bm61)的聚乙烯導(dǎo)管評價心功能。
記錄的參數(shù)是心率、心室收縮和舒張末期壓力和心室壓力的正和負導(dǎo)數(shù)，它們是通過特別的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(IDAS)記錄在個人計算機上的。測定進行30分鐘。
肉眼評價在實驗結(jié)束時，用致死劑量的戊巴比妥處死動物，打開腹腔，由腹中取出器官以檢驗主動脈夾的正確位置，然后取出心臟、肺和肝臟并肉眼觀察任何異常，然后小心地干燥并稱重。
統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)表示為平均值±標準差，并使用對獨立數(shù)據(jù)的學(xué)生t檢驗進行比較。P＜0.05的差異認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié)果重量參數(shù)表1顯示在實驗結(jié)束時測定的重量參數(shù)；主動脈縮窄或治療都未導(dǎo)致動物的體重發(fā)生顯著變化。主動脈縮窄引起顯著的心室肥大；實際上帶夾子的動物心臟重量與假手術(shù)組相比增加大約35％(P＜0.05)(表1)；與未治療的對照相比所給予的治療沒有改變心臟重量。主動脈縮窄或給予治療都沒有導(dǎo)致肝臟和肺重量變化。
表1體重和心室、肺和肝臟重量(BW＝體重(g)；VW＝心室重量(mg)，LW＝肺重量(mg)，LvW＝肝臟重量(mg))
a＝P＜0.05相對假手術(shù)組心功能主動脈縮窄導(dǎo)致左心室收縮壓和舒張末期壓力顯著增大；展開的壓力(the pressure developed)和心室壓力的正和負導(dǎo)數(shù)表明與假手術(shù)組相比主動脈縮窄動物中的絕對值無統(tǒng)計學(xué)顯著改變(表2)。
如果將展開的壓力對心室重量進行標準化，則在主動脈縮窄動物中觀察到該參數(shù)統(tǒng)計學(xué)顯著的降低；類似地，如果將心室壓力的正導(dǎo)數(shù)對心室收縮壓進行標準化，則其顯著降低(表2)。
對主動脈縮窄動物的治療使舒張末期壓力和展開的壓力相對心室重量正常化，并顯著改善心室壓力的正和負導(dǎo)數(shù)(表2)。
用氯貝丁酯治療導(dǎo)致左心室收縮壓進一步增大并使主動脈縮窄動物的舒張末期壓力正?；?。
用氯貝丁酯治療顯著改善相對心室重量展開的壓力以及心室壓力的正和負導(dǎo)數(shù)(表2)。
結(jié)果總結(jié)在表2中，其中HR＝心率(b/min)；LVSP＝左心室收縮壓(mmHg)；LVEDP＝左心室舒張末期壓力，LdevP展開的壓力(mmHg)；HW＝心室重量(mg)，DP/dtmax＝心室壓力的正導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)；DP/dtmin＝心室壓力的負導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)。
表2心功能參數(shù)
a＝P＜0.05；b＝P＜0.01；c＝P＜0.001相對假手術(shù)組；A＝P＜0.05；B＝P＜0.01；C＝P＜0.001相對對照組。
權(quán)利要求
1.PPARα的配體特別是貝特類用于制備在治療充血性心力衰竭中有用的藥物的用途。
2.PPARα的配體特別是貝特類在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類型的血脂異常狀態(tài)無關(guān)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述貝特類選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特和氯貝丁酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述貝特類為氯貝丁酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了貝特類，特別是氯貝丁酯用于制備在治療充血性心力衰竭，特別是與血脂異常狀態(tài)無關(guān)的心力衰竭狀態(tài)中有用的藥物的用途。
文檔編號A61K31/185GK1798554SQ01813142
公開日2006年7月5日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月1日
發(fā)明者A·阿杜尼 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司