專利名稱：亞芳基和雜亞芳基羥吲哚衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的3-亞芳基和3-雜亞芳基-2-羥吲哚衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為治療劑的應用。本發(fā)明提供了具有如下通式(Ⅰ)的化合物及其可作藥用的鹽 其中Y為選自萘、四氫化萘、喹啉和異喹啉的雙環(huán)系統(tǒng);
當Y為四氫化萘時R為氫或氧代(＝0)基，或當Y為萘、喹啉或異喹啉時R為氫;
R1和R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基或C2-C6烷?；?
m為0、1或2;
n為0、1、2或3;
R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、羧基、硝基或-NR6R7，其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-C6烷基;
R5為氫或C1-C6烷基;
且其中a)同時當Y為萘基;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;R5為氫;m為0且n、R和R1的定義同上時，則R4不為氫;
b)同時當Y為喹啉或異喹啉;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0且R和R1的定義同上時，則R4不為氫;
c)同時當Y為只有其中的苯基被取代的四氫化萘;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0;R為氫且R1的定義同前時，則R4不為氫;
d)同時當Y為萘;m和n為0;R和R3為氫;連于C-4碳原子上的R4為鹵素或C1-C4烷基時，則R5不為C1-C2烷基。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括式Ⅰ化合物所有可能的異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，尤其是Z和E異構(gòu)體及其混合物，以及它們的代謝物、代謝前體或生理前體(前藥)。
烷基以及烷?；械耐榛糠挚蔀橹辨溁蛑ф溚榛?。C1-C6烷基優(yōu)選為C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，尤其是甲基或乙基。C2-C6烷?；鶅?yōu)選為C2-C4烷?；?，尤其是乙?；?、丙?；蚨□；?。
鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，尤其是氟或氯。
術語四氫化萘優(yōu)選指5，6，7，8-四氫化萘環(huán)。
當R氧代(＝0)基為四氫化萘環(huán)上的一取代基時，該氧代基可僅與四氫化萘環(huán)上的飽和殘基相連，從而產(chǎn)生5-、6-、7-或8-四氫萘酮環(huán)，優(yōu)選8-四氫萘酮。
當Y為四氫化萘時，優(yōu)選亞羥吲哚取代基位于苯殘基上，即R3和R1O-基團則可在任一環(huán)上。
當四氫化萘在1'位被亞羥吲哚取代基取代時，優(yōu)選至少一個OR1基團存在于2'、4'、5'和/或8'位，且優(yōu)選R3取代基位于4'位。
類似地，當四氫化萘在2'-位被亞羥吲哚取代基取代時，優(yōu)選至少一個OR1基團存在于1'、3'、4'、5'和/或8'，且優(yōu)選R3取代基存在于4'位。
當Y為萘時，優(yōu)選R3、R1O-基團和亞羥吲哚取代基位于同一苯殘基上。
當Y為喹啉時，優(yōu)選亞羥吲哚與喹啉環(huán)的4'-或5'-位相連，而R3和R1O取代基則可存在于該環(huán)系統(tǒng)的任一環(huán)上。
當Y為異喹啉時，優(yōu)選亞羥吲哚基與該異喹啉環(huán)的3'-或5'-位相連，而R3和R1O取代基則可存在于該環(huán)系統(tǒng)的任一環(huán)上。
當Y為喹啉時，優(yōu)選其4'或5'位被亞羥吲哚取代基取代，且存在至少一個OR1取代基，且優(yōu)選在8'一位。
優(yōu)選在2-羥吲哚環(huán)上存在至少一個取代基R4或-OR2。優(yōu)選的取代基位置是4位和5位，尤其是5位。
當R4為羧基、硝基或-NR6R7(其中R6和R7的定義同上)時，優(yōu)選R3取代基不為羧基、硝基或-NR6R7?；蛘叻催^來，當R3為羧基、硝基或-NR6R7(其中R6和R7的定義同上)時，優(yōu)選R4取代基不為羧基、硝基或-NR6R7。
當然取代基R1O、R2O、R3、R和R4中只有一個能與相同的環(huán)位置相連。
本發(fā)明化合物可作藥用的鹽包括與硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸等無機酸及乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水楊酸等有機酸形成的酸加成鹽，以及與堿金屬(尤其是鈉或鉀)或堿土金屬(尤其是鈣或鎂)等無機堿或者與烷基胺(優(yōu)選三乙胺)等有機堿形成的鹽。
如上所述，本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括式Ⅰ化合物可作藥用的生物前體(或稱前藥)，即其通式不同于上面的式(Ⅰ)，但在給人體服用后可在體內(nèi)直接或間接轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物的化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是符合上述條件的下列式(Ⅰ)化合物Y為四氫化萘、喹啉或異喹啉;
n為0、1、2或3;
m為0或1;
R1和R2各自獨立地為氫或C1-C4烷基;
R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羧基或氨基;
R5為氫;
R的定義同上，;以及它們可作藥用的鹽。
更優(yōu)選的是符合上述條件的下列式Ⅰ化合物及其可作藥用的鹽Y為四氫化萘或喹啉;
n為0、1、2或3;
m為0或1;
R1、R2和R5為氫;
R3和R4各自獨立地為氫、氨基或羧基;
R的定義同上。
本發(fā)明具體化合物的例子如下，它們根據(jù)情況可為Z-或E-非對映異構(gòu)體或該非對映異構(gòu)體的Z、E-混合物3-[(4'-氨基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(4'-二甲氨基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(4-羧基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'，8'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'，8'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(4'-氨基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(4'-羧基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(1'，4'，5'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(1'，4'，8'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(8'-氧代-1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羧基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-溴-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氟-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-甲氧基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-乙酸基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
以及其可作藥用的鹽。
本發(fā)明的再一個目的是提供了下列化合物及其可作藥用的鹽，它們是新化合物，雖然它們已包括在WO91/13055和WO93/01182所公開的化學通式中，但在其中并未作為具體的化學實例公開3-[(8'-羥基-7'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(5'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(8'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(5'-氰基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(5'-羥基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-氨基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
5-羥基-3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
2-氰基-3-(4-喹啉基)丙烯酰胺;
2-氰基-3-(3-喹啉基)丙烯酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)丙烯酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)硫代丙烯酰胺;
2-氰基-3-(2-羥基-1-萘基)丙烯腈;
2-氰基-3-(2-萘基)丙烯酰胺;
2-氰基-3-(2-萘基)硫代丙烯酰胺;
2-氰基-3-(3，5-二羥基-2-萘基)丙烯酰胺;和2-(4-羥苯基)-3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙烯腈;
它們根據(jù)情況可為Z-或E-非對映異構(gòu)體或其Z、E-混合物。
如上定義的式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽可按如下方法獲得將式(Ⅱ)的醛 (其中Y、n、R、R1和R3的定義同上)與式(Ⅲ)化合物縮合
(其中m、R2、R4和R5定義同上);并根據(jù)需要將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物，和/或根據(jù)需要將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其可作藥用的鹽，和/或根據(jù)需要將鹽能化為游離化合物，和/或根據(jù)需要將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
式(Ⅱ)化合物中各個取代基-OR1、R3和-CHO可各自獨立地存在于雙環(huán)系統(tǒng)的任一環(huán)殘基上。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的縮合反應可按下面所述的已知方法進行。例如，可按由G.Jones在OrganicReaction15，204(1967)中所述的諾文葛耳反應條件下進行。合適的催化劑是有機堿，如吡啶、哌啶或二乙胺?？s合反應可于約0℃-100℃的溫度下在吡啶、乙醇、甲醇、苯或二噁烷等惰性有機溶劑中進行。優(yōu)選在哌啶催化劑存在下在熱乙醇中進行該反應。
可按已知方法將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物。例如，可按J.F.N.McOmie在Tetrahedron 24，2289(1965)中所述的方法將其中存在一個或多個-OR1和/或-OR2甲氧基的式(Ⅰ)化合物與三溴化硼進行去醚化反應，得到相應的羥基取代的衍生物。該反應可于約-78℃至室溫的溫度下在惰性環(huán)境(如氮氣)中于二氯中烷或苯等惰性有機溶劑中進行。
可按已知方法將其中R3和/或R4為硝基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R4為氨基的相應的式(Ⅰ)化合物，例如與各種還原劑，如氫化醇中的硫化鈉、水溶性溶劑中的帶有氯化銨的金屬鐵反應，或者在低氫氣壓下在惰性有機溶劑中利用披鈀炭催化劑進行催化氫化。通過在高沸芳族溶劑(如二甲苯)中與氫化鈉和C1-6烷基碘反應，可使其中-OR1和/或-OR2為羥基的式(Ⅰ)化合物烷基化，得到其中-OR1和/或-OR2為C1-C6烷氧基的相應式(Ⅰ)化合物。
通過在一堿性試劑存在下于室溫至回流溫度的溫度條件下與一合適的羧酸酐反應，可使其中-OR1和/或-OR2為羥基的式(Ⅰ)化合物酰基化，得到相應地其中-OR1和/或-OR2為C1-C6烷酰氧基的式(Ⅰ)化合物。
任選的式(Ⅰ)化合物的成鹽反應和由鹽至游離化合物的轉(zhuǎn)化反應以及將異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體的反應均可按已知方法進行。例如，通過從合適的溶劑中分級結(jié)晶或通過層析(柱層析或HPLC)可分離幾何異構(gòu)體，如Z-和E-異構(gòu)體的混合物。
式(Ⅱ)化合物可按已知方法從式Ⅳ化合物獲得 其中Y、R、n、R3和R1的定義同前。例如，當式(Ⅳ)化合物含有酚基，即R1O-為羥基時，可使用熟知的Reimer-Tiemenn方法，即在水溶性或加氫醇溶液中用氯仿和堿性氫氧化物處理酚化合物。H、Gross等人在Chem.Ber.96，308(1963)中敘述了另一種合成芳族或酚族醛的有用方法，即于0℃-60℃在Friedel-Crafts催化劑(如四氯化鈦或三氯化鋁)存在下在惰性溶劑(如二氯甲烷或硝基苯)中用二氯甲基醚(如二氯甲基甲醚)處理其中存在或不存在OR1基團的式(Ⅳ)化合物。
式(Ⅲ)和式(Ⅳ)化合物是已知的，或者可用已知的方法制得。
可按與上面所述制備式(Ⅰ)化合物相同的方法，制得首次在這里公開且包括在WO91/13055和WO93/01182中的新亞羥吲哚衍生物及其可作藥用的鹽。
類似地，公開于WO91/13055并作為具體的化學實施首次在這里提到的由式(Ⅰ)所包括的新的丙烯酰胺、硫代丙烯酰胺和丙烯腈衍生物可按WO91/13055中所述的方法制得，即將含適的喹啉、四氫化萘或萘-羧醛分別與氰基乙酰胺、氰基硫代乙酰胺或4-羥基芐基氰化物反應。當本發(fā)明的化合物或用于制備本發(fā)明化合物的中間產(chǎn)物中存在需要在進行上述反應前予以保護的基團時，可以按照有機化學中熟知的方法在反應發(fā)生之前將它們保護起來，然后在反應結(jié)束時去保護。由本發(fā)明所提供的新化合物，即如上定義的式(Ⅰ)化合物和這里所具體公開的且包括在WO91/13055和WO93/01182中的新化合物，均稱作“本發(fā)明化合物”
藥理活性本發(fā)明化合物具有專一的酪氨酸激酶抑制活性。據(jù)信酪氨酸激酶抑制劑在失控細胞繁殖，細胞繁殖失調(diào)的控制方面具有重要作用。因此，本發(fā)明化合物可用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的病源性增殖失調(diào)。
因此，可通過服用治療有效量的本發(fā)明化合物之一來治療人或動物，如哺乳動物。通過這一方式可使人或動物的條件得到改善，從而可達到人或動物疾病狀態(tài)的改善。這類疾病的典型實施是腫瘤，包括白血病(如成髓細胞性白血病)、淋巴瘤、內(nèi)瘤、成神經(jīng)細胞瘤、Wilm氏腫瘤以及膀胱、乳腺、肺或胸腺的惡性腫瘤;和牛皮癬。本發(fā)明化合物也可用于抑制粉瘤性鼠疫的發(fā)展、控制血管生成及作為抗轉(zhuǎn)移劑。
最近在分子基礎上或腫瘤轉(zhuǎn)移上的研究已鑒定出一族稱作致腫瘤基因的基因，其異常表達引起腫瘤發(fā)生。例如，RNA腫瘤病毒具有這樣一段致腫瘤基因序列，其表達決定了被感染細胞的腫瘤轉(zhuǎn)化。其致腫瘤基因編碼的幾種蛋白質(zhì)如pp60V-arc、p70gag-yes、p130gag-fps和p70gag-fgr顯示出蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的活性，即它們催化γ-磷酸根由三磷酸腺甙(ATP)轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基上。在正常細胞中，幾種生長因子受體，如PDGF、EGF、α-TGF和胰島素的受體顯示出酪氨酸激酶活性。
生長因子(GF)的結(jié)合激活了酪氨酸激酶去進行自身磷酸化并使酪氨酸上緊密相鄰的分子磷酸化。因此，據(jù)信這些酪氨酸激酶受體的磷酸化在信號的轉(zhuǎn)導中發(fā)揮了重要作用，且酪氨酸激酶在正常細胞中的活性的主要作用是調(diào)節(jié)細胞生長。由或者過量產(chǎn)生和/或顯示出底物專一些的改變的致腫瘤酪氨酸激酶引起的這種活性的紊亂引起了生長控制的喪失和/或腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，酪氨酸激酶的專一性抑制劑可被用于研究癌發(fā)生、細胞繁殖和分化的機制，并可有效地預防和化學治療癌癥和其它病源性增殖性疾病，如前面所述疾病。本發(fā)明化合物的酪氨酸專一性蛋白質(zhì)激酶活性是通過它們在下面所述的體外和體內(nèi)試驗中具有活性這一事實而得以證實的。
體外檢測p45Vv-abl激酶的純化用于試驗的酶是p45v-abl酪氨酸激酶，它代表了Abelson酪氨酸激酶(自Abelson鼠白血病病毒中分離)的催化區(qū)。按照Wang等人在J.Biol.Chem.260，64(1985)和由Ferguson等人在J.Biol.Chem.260，3652(1985)及在Biochem.J.257，321(1989)中所述的方法產(chǎn)生和分離p45v-abl激酶。
p45Vv-abl激酶檢測按以下方式進行(val5)-血管緊張肽Ⅱ的磷酸化在含有Tris-HCl(25mM、pH8.0)、MgCl2(10mM)和二硫蘇糖醇(0.1mM)的50μl緩沖液(激酶緩沖液)中與40ng純化的abl-激酶和(γ-32P)-ATP一起保溫。于30℃保溫混合物所示時間，通過加入50μl5%三氯乙酸終止反應。在冰上稍微保溫后，離心試管。將上清液倒在磷酸纖維素濾紙(Whetmen p-81)上，并在乙酸中充分洗滌。在液體閃爍計數(shù)器上測定結(jié)合至干燥的磷酸纖維素紙塊上的放射活性。通過每一實驗點的三次測定計算出IC50。在固定濃度的肽(2mM)和ATP(50μM)存在下，在0-400μg的濃度范圍內(nèi)試驗每種抑制劑。
體內(nèi)檢測K562細胞生長抑制檢測在有或沒有10%胎牛血清存在的情況下，將1ml懸浮生長的K562細胞在1μCi[3H]胸苷存在的情況下溫育66h。收集細胞，在冷PBS中洗滌三次，并在冰上用5%三氯乙酸處理5分鐘。在乙醇∶乙醚2∶1中洗滌后，通過于室溫下用0.5N NaOH處理2h提取DNA。提取物在液體閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
得自上面所述的體外p45Vv-abl激酶檢測和人慢性骨髓瘤K562細胞生長體內(nèi)抑制檢測的本發(fā)明代表性化合物的抑制活性數(shù)據(jù)列于下面的表1。
表1p45Vv-abl激酶和K562細胞生長的抑制作用
FCE27518代表5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE27566代表3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE27565代表3-[(5'-氰基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE27866代表3-[(5'-羥基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE27564代表3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE27996代表5-溴-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE28359代表5-羥基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE28436代表5-氨基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE28337代表5-羥基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
FCE28360代表5-溴-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;
從表1所示的活性數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明化合物具有有用的生物學性質(zhì)。
鑒于其高活性和低毒性，本發(fā)明化合物可安全地用于醫(yī)藥中。
本發(fā)明化合物可以各種劑量形式服用，例如以片劑、膠囊、糖前或覆膜片劑、液體溶劑或懸浮劑的形式口服給藥;以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥;以肌內(nèi)或靜脈注射或輸液的方式非腸道給藥;或局部給藥。劑量取決于患者年齡、體重、狀態(tài)和給藥途徑;例如，給成人口服化合物3-[(5'-甲氧基-3-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚和5-溴-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚所采用的劑量范圍為每劑約10至150-200mg，每日1-5次。當然，可對這些劑量方式進行調(diào)整，以產(chǎn)生最佳治療效果。
本發(fā)明包括含有本發(fā)明化合物或其可作藥用的鹽以及可作藥用的賦形劑(可為載體或稀釋劑)的藥物組合物。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物通常是按下述常規(guī)方法制得并按可作藥用的形式給藥。
例如。固體口服形式除含有活性化合物外還可含有稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬玲薯淀粉;潤滑劑，如硅膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬酯酸鈣，和/或聚乙二醇;粘合劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、白明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉、起泡混合物;著色劑;甜化劑;濕潤劑，如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鈉;以及用于藥物制劑中的一般無毒且無藥理活性的物質(zhì)。以上藥物制劑可按已知方法制備，例如通過混合、造粒、片劑化、糖衣或覆膜等方法制備。
用于口服的液體分散液可為例如糖漿、乳液和懸浮液。
糖漿可含有作為載體的蔗糖或蔗糖及甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可含有作為載體的天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液除含有活性化合物外，還可含有可作藥用的載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二元醇(如丙二醇)，并根據(jù)需要還含有適量的利多卡因鹽酸鹽。
用于靜脈注射或輸液的溶液可含有作為載體的無菌水，或優(yōu)選它們?yōu)闊o菌水溶性等滲鹽溶液形式。
栓劑可含有活性化合物及可作藥用的載體，如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷酯。
用于局部給藥的組合物，如乳油、洗液或糊劑，可通過將活性成分與常規(guī)油脂性或乳化賦形劑混合制得。
本發(fā)明的另一目的是式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽 其中Y為選自萘、四氫化萘、喹啉和異喹啉的雙環(huán)系統(tǒng);
當Y為四氫化萘時R為氫或氧代(＝0)基，或當Y為萘、喹啉或異喹啉時R為氫;
R1和R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基;
m為0、1或2;
n為0、1、2或3;
R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、羧基、硝基或-NR6R7，其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-C6烷基;
R5為氫或C1-C6烷基;
且其中a)同時當Y為萘基;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;R5為氫;m為0且n、R和R1的定義同上時，則R4不為氫;
b)同時當Y為喹啉或異喹啉;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0且R和R1的定義同上時，則R4不為氫;
c)同時當Y為只有其中的苯基被取代的四氫化萘;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0;R為氫且R1的定義同前時，則R4不為氫;
在制備用作酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物中的應用，尤其是在治療前面所述的病理性疾病中的應用。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種對患有癌癥的包括人在內(nèi)的哺乳動物進行治療或改善其狀況的結(jié)合方法，該方法包括按足以產(chǎn)生治療效果的量和接近的時間服用1)本發(fā)明化合物或其可作藥物的鹽，和2)其它抗腫瘤劑。
本發(fā)明也提供了含有本發(fā)明化合物或其可作藥用的鹽以及其它抗腫瘤劑的產(chǎn)品，它們是組合制劑，可在抗癌癥治療中同時、分別或依次使用。
術語“抗腫瘤劑”按照臨床實踐總指既包括單個抗腫瘤藥，也包括這類藥用的混合物。
可與本發(fā)明化合物配制在一起的或者可在結(jié)合治療方法中給藥的抗腫瘤劑的例子包括阿霉素、道諾霉素、epirubicin、idarubicin、鬼臼乙叉甙、氟尿嘧啶、左旋溶肉瘤素、安道生、爭光霉素、長青花堿、自力霉素或其兩種或多種的混合物。
因此，本發(fā)明化合物可用在治療上以改善癌癥癥狀?？蓪⑺鼈兣c上述抗腫瘤劑(如阿霉素、道諾霉素、epirubicin或idarubicin等蒽環(huán)糖苷)一起給患有可治療癌癥的患者服用。
可將本發(fā)明化合物和蒽環(huán)糖苷等抗腫瘤劑一起給患有白血病(如成髓細胞性白血病)、淋巴病、肉瘤、成神經(jīng)細胞瘤、Wilm氏腫瘤或膀胱、乳腺、肺或胸腺等的惡性腫瘤的患者服用，以改善其病性。
以下實施例說明而不是限制本發(fā)明。
實施例15-羥基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚將8-羥基喹啉-5-羧醛(173mg，1mmol)、5-羥基-2-羥基吲哚(149mg，1mmol)和哌啶(60mg，0.7mmol)的無水乙醇(10ml)溶液于60-70℃在氮氣環(huán)境下加熱3h。然后冷卻反應混合物，并真空蒸發(fā)干燥。殘余物進行硅膠柱層析，以二氯甲烷/乙醇(4%)作洗脫劑，得到純的標題化合物，產(chǎn)率約60%。
或者，真空濃縮反應混合物后冷卻至0-5℃，過濾沉淀，用冰冷的乙醇洗滌殘余物，最后真空干燥。經(jīng)乙醇進一步結(jié)晶，得到更高純度的化合物C18H12N2O3理論值C71.05 H3.98 N9.20實測值C71.01H3.85N9.15MSm/z304NMR δ ppm6.5-6.7(m，3H)，7.20(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.93(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.85(bs，1H)，8.93(dd，1H)，10.30(bs，1H).
按照上述方法，制得下列化合物5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
C18H12N2O2理論值C74.98 H4.20 N9.72實測值C74.76H4.31N9.43MSm/z288NMR δ ppm6.4-6.6(mm，3H)，7.18(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.87(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.93(dd，1H)，10.14(bs，1H).
3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚C18H14N2O 理論值C78.81 H5.14 N10.21實測值C78.56H5.01N10.11MS m/z 274NMR δ ppm2.46(s，3H)，6.7-6.8(m，2H)，6.85(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.41(d，1H)，7.80(s，1H)，10.48(bs，1H)，11.86(bs，1H).
3-[(5'-氰基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚C18H11N3O 理論值C75.77 H3.89 N14.73實測值C75.71H3.55N14.51MSm/z285NMR δ ppm6.8-7.2(m，3H)，7.57(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.95(d，1H)，8.21(s，1H)，8.85(d，1H)，9.52(s，1H)，10.62(bs，1H)，12.4(bs，1H).
3-[(5'-羥基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚C17H12N2O2理論值C73.89 H4.38 N10.14實測值C73.55H4.36N9.97
MSm/z276NMR δ ppm6.75(m，1H)，6.82(d，1H)，6.9-7.0(m，1H)，7.0-7.2(m，1H)，7.29(d，1H)，7.42(d，1H)，7.80(d，1H)，7.97(s，1H)，8.96(s，1H)，9.34(d，1H)，10.42(s，1H)，11.8(bs，1H).
3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚C18H14N2O2理論值C74.47 H4.86 N9.65實測值C74.35H4.72N9.54MSm/z290NMR δ ppm3.87(s，3H)，6.8-6.9(m，2H)，7.12(ddd，1H)，7.38(d，1H)，7.72(d，1H)，7.91(d，1H)，8.13(s，1H)，9.40(s，1H)，10.49(bs，1H)，11.88(bs，1H).
3-[(8'-羥基-7'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚C18H12N2O2理論值C74.98 H4.20 N9.72實測值C79.81H4.31N9.43MSm/z288NMRδppm6.8-6.9(m，2H)，7.21(t，1H)，7.48(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.89(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.91(dd，1H)，10.6(bs，1H).
5-羥基-3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚NMRδppm2.42(s，3H)，6.30(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.63(d，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.41(d，1H)，7.73(s，1H)，8.71(s，1H)，10.16(s，1H)，11.79(s，1H).
3-[(4'-氨基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(4'-二甲氨基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(4'-羧基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm1.69(m，4H)，2.5-2.7(m，4H)，6.57(dd，1H)，6.62(d，1H)，6.72(d，1H)，6.88(d，1H)，7.26(d，1H)，7.53(s，1H)，8.87(s，1H)，9.8(bs，1H)，10.17(s，1H).
5-氨基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(2'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'，8'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'，8'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(4'-氨基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(4'-羧基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(1'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm1.69(m，4H)，2.58(m，4H)，6.86(s，1H)，6.94(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.75(s，1H)，8.4(bs，1H)，8.9(bs，1H)，9.7(bs，3H)，10.71(s，1H).
5-氨基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(1'，4'，5'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(1'，4'，8'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(8'-氧代-1，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm2.03(m，2H)，2.70 and 2.89(two m，4H)，6.7-7.0(m，2H)，7.1-7.3(m，1H)，7.51(s，1H)，7.54(d，1H)，7.58(d，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)，9.38(s，1H)，9.56(s，1H)，10.58(s，1H)，10.59(s，1H)，12.5(bs，1H)，12.8(bs，1H).
5-羥基-3-[(5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羧基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-溴-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm6.76(d，1H)，6.83(d，1H)，7.12(d，1H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.89(d，1H)，8.08(s，1H)，8.17(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.46(s，1H)，8.8-9.0(m，4H)，10.66(s，1H)，10.77(s，1H).
5-氟-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm6.8-6.9(m，2H)，7.04(ddd，1H)，7.22(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.08(s，1H)，8.37(dd，1H)，8.94(dd，1H)，10.5(bs，1H)，10.65(s，1H).
3-[(5'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
3-[(8'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
5-羥基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm3.86(s，3H)，6.5-6.7(m，2H)，6.82(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.68(d，1H)，7.99(s，1H)，8.82(s，1H)，9.37(d，1H)，10.15(s，1H)，11.8(bs，1H).
5-氨基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚;
NMRδppm3.87(s，3H)，6.87(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.66(d，1H)，7.81(d，1H)，8.18(s，1H)，9.44(d，1H)，9.65(bs，3H)，10.67(s，1H)，12.03(d，1H).
5-羥基-3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥基吲哚。
實施例25-羥基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚于-78℃氮氣環(huán)境下，在10分鐘內(nèi)向5-甲氧基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚(305mg，1mmol)的無水二氯甲烷(10ml)攪拌溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(3ml，3mmol)溶液。所得混合物于-78℃再攪拌1h，然后溫熱至室溫。于20-25℃攪拌1.5h后，冷卻混合物至-10℃，在10分鐘內(nèi)加入10ml水終止反應。加入乙酸乙酯，分離出有機層，水洗，Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)至干燥。經(jīng)用乙醇結(jié)晶殘余物后，得到純標題化合物(產(chǎn)率70%)。
C19H17NO2理論值C78.30 H5.88 N4.81實測值C78.15H5.75N4.71MSm/z291IR cm-13600-2600(NH，OH)，1655(amide)，1610(amide)，1585，1535(C＝C).
實施例35-氨基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚向5-硝基-3-[(1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚(320mg，1mmol)的無水乙醇(20ml)溶液中加入20mg披鈀炭，并將混合物在室溫及大氣壓下氫化，直至3當量氫氣被吸收。將氫氣吸入量對時間作圖。過濾催化劑，真空濃縮溶液至開始結(jié)晶。然后冷卻混合物至0-5℃，過濾，用冰冷乙醇洗滌殘余物，并真空干燥。得到幾乎純的標題化合物，產(chǎn)率約80%。
C19H18N2O 理論值C78.59 H6.25 N9.65實測值C78.45H6.13N9.55MSm/z290IR cm-13400-3200(NH)，1660(amide)，1610(amide)，1580，1530(C＝C).
實施例45-甲氧基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚在攪拌條件下將5-羥基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚(291mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液在15分鐘內(nèi)加至用冰-丙醇浴冷卻的95%氫化鈉(28mg，1.1mmol)的DMF(10ml)懸浮液中。當氫氣停止蒸發(fā)后，在15分鐘內(nèi)加入碘甲烷(156mg，1.1mmol)的DMF(5ml)溶液，并將混合物于室溫下攪拌3h。真空下蒸餾掉絕大部分DMF，然后向殘余物中加水，并將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中。干燥含所需產(chǎn)物的有機溶液，蒸發(fā)溶劑，通過用乙醇研磨結(jié)晶殘余的油，從而得到純標題化合物，產(chǎn)率約60%。
C20H19NO2理論值C78.66 H6.27 N4.59實測值C78.51H6.11N4.35MSm/z305IR cm-13400-3200，1655，1605(amide)，1580，1530(C＝C).
實施例55-乙酸基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚向冷卻的5-羥基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥基吲哚(291mg，1mmol)的無水吡啶溶液中加入乙酸酐(306mg，3mmol)，并維持混合物0-5℃過夜。然后真空濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，水洗有機層，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物自氯仿/甲醇中結(jié)晶，得到幾乎純的標題化合物(產(chǎn)率80%)。
C21H19NO3理論值C75.66 H5.74 N4.20實測值C75.59H5.81N4.15MSm/z333.
實施例61，4-二羥基-2-四氫萘羧醛向1，4-二羥基-四氫化萘(1.640g，0.01mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入四氯化鈦(5.69g，0.03mmol)。然后在劇烈攪拌下滴加1，1-二氯代二甲醚(1.73g，0.015mol)，并于室溫下繼續(xù)攪拌反應混合物3h。最后在冰冷卻下加入5%鹽酸(10ml)。分離有機相，殘余的水相重復用乙醚萃取。合并有機相，用飽和鹽水洗滌，于Na2SO4上干燥，并真空蒸發(fā)。由苯中結(jié)晶殘余物或者將殘余物進行硅膠快速層析(利用苯/乙酸乙酯85∶15)，得到純的標題化合物(60%，1.080g)，m.p.145℃.MS m/z 180NMR δ ppm10.4(bs，OH)，9.7(s，CHO)，9.1(bs，OH)，6.9(s，H arom)，2.8(m，5-CH2，8-CH2)，1.9(m，6-CH2，7-CH2).
實施例7按照上面實例1以及WO91/13055實施例1、2和7中所述的方法，分別以合適的喹啉-四氫化萘-或萘-羧醛和氰基乙酰胺、氰基硫代乙酰胺或4-羥基苯基氰化物作為起溶物，可制得下列化合物2-(4-羥基苯基)-3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙烯腈C16H14N2O3理論值C68.07 H5.00 N9.93實測值C67.98H5.02N9.92MSm/z282NMRδppm3.90(3H，s)，3.99(3H，s)，7.60(1H，s)，7.70(2H，m)，7.8，8.0(2H，twoS)，8.15(2H，m)，8.49(1H，s).
2-氰基-3-(4-喹啉基)丙烯酰胺C13H9N3O 理論值C69.95 H4.06 N18.82實測值C69.86H4.01N18.75MSm/z223IR cm-13400，3299(NH)，2210(CN)，1680(CO)，1610，1590，1580(C＝C).
2-氰基-3-(3-吲哚基)丙烯酰胺C12H9N3O 理論值C68.24 H4.29 N19.89實測值C68.11H4.21N19.85
MSm/z211IR cm-13400，3150(NH)，2220(CN)，1680(CO)，1605，1590，1580(C＝C).
2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)丙烯酰胺C14H14N2O3理論值C65.10 H5.46 N10.85實測值C65.16H5.58N10.67MSm/z258IR cm-13200-3400(NH，OH)，2210(CN)，1680(CO)，1610，1595(C＝C).
2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)硫代丙烯酰胺C14H14N2O2S 理論值C61.30 H5.14 N10.21 S11.69實測值C61.25H5.01N10.05S11.65MSm/z274IR cm-13100-3400(NH，OH)，2200(CN)，1620，1570(C＝C).
2-氰基-3-(2-羥基-1-萘基)丙烯腈C14H8N2O 理論值C76.33 H3.66 N12.72實測值C76.11H3.71N12.73MSm/z220NMRδppm7.36(d，1H)，7.5-7.9(m，2H)，7.99(d，1H)，
8.17(d，1H)，9.47(d，1H)，8.79(d，1H)，9.17(d，1H).
2-氰基-3-(2-萘基)丙烯酰胺C14H10N2O 理論值C75.66 H4.54 N12.60實測值C75.63H4.51N12.65MSm/z225IR cm-13390(NH)，3180(NH)，2210(CN)，1690(CO)，1615(amide)，1595，1585(arom).
2-氰基-3-(2-萘基)硫代丙烯酰胺C14H10N2S 理論值C70.56 H4.23 N11.76 S13.45實測值C69.12H4.35N11.98S13.10MSm/z238NMRδppm7.65(2H，m)，8.05(4H，m)，8.24(1H，s)，8.44(1H，s)，9.68，10.15(2H，bs).
2-氰基-3-(3，5-二羥基-2-萘基)丙烯酰胺C14H10N2O3理論值C66.13 H3.97 N11.02實測值C66.98H3.85N10.72MSm/z254.
實施例8每片重0.150g且含有25mg活性物質(zhì)的片劑可按如下方法制備組成(每10，000片)5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚250g乳糖800g玉米淀粉415g滑石粉30g硬脂酸鎂5g將5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥基吲哚、乳糖及一半的玉米淀粉混合;然后將混合物通過0.5mm篩子。
將10g玉米淀粉懸浮在熱水(90ml)中，并用所得糊狀物?；勰８稍镱w粒，在1.4mm篩上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細混合，并加工成片劑。
實施例9每劑重0.200g且含20ml活性成分的膠囊可按如下方法制得組成(每500個膠囊)
3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚10g乳糖80g玉米淀粉5g硬脂酸鎂5g將該配方包裹在兩片硬明膠膠囊中，且每一膠囊0.200g。
權(quán)利要求
1.具有如下通式(Ⅰ)的化合物及其可作藥用的鹽 其中Y為選自萘、四氫化萘、喹啉和異喹啉的雙環(huán)系統(tǒng)；當Y為四氫化萘時R為氫或氧代(=0)基，或當Y為基、喹啉或喹啉時R為氫；R1和R2各自獨立地為氫、C1-R6烷基或R2-R6烷?；?；m為0、1或2；n為0、1、2或3；R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、羧基、硝基或-NR6R7，其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-C6烷基；R5為氫或C1-C6烷基；且其中a)同時當Y為萘基；R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基；R5為氫；m為0且n、R和R1的定義同上時，則R4不為氫；b)同時當Y為喹啉或異喹啉；R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基；n為0、1或2；R5為氫；m為0且R和R1的定義同上時，則R4不為氫；c)同時當Y為只有其中的苯基被取代的四氫化萘；R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基；n為0、1或2；R5為氫；m為0；R為氫且R1的定義同前時，則R4不為氫；d)同時當Y為萘；m和n為0；R和R3為氫；連于C-4碳原子上的R4為鹵素或C1-C4烷基時，則R5不為C1-C2烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，或其可作藥用的鹽，其中Y為四氫化萘、喹啉或異喹啉;n為0、1、2或3;m為0或1;R1和R2各自獨立地為氫或C1-C4烷基;R3和R4各自獨立地氫為、鹵素、氰基、羧基或氨基;R5為氫;且R的定義同權(quán)利要求1
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽，其中Y為四氫化萘或喹啉;n為0、1、2或3;m為0或1;R1、R2和R5為氫;R3和R4各自獨立地為氫、氨基或羧基;且R的定義同權(quán)利要求1。
4.一種選自下面的化合物或其可作藥用的鹽3-[(4’-氨基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(4’-二甲氨基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(4’-羧基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(2’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(2’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(2’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4’-羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4’，5’-二羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4’，8’-二羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4’，5’-二羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4’，8’-二羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4’，5’-二羥基-1’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(4’-氨基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(4’-羧基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(1’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(3’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(1’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(3’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(1’-羥基-2’-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(3'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4'-羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲 基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(3'，5'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(3'，8'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(1'，4'，5'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(1'，4'，8'-三羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(8'-氧代-1'，4'-二羥基-2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(8'-羥基-5'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羧基-3-[(8'-羥基-4'-喹啉)亞甲基]-2-羥吲哚;5-溴-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氟-3-[(8'-羥基-5'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-甲氧基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-乙酸基-3-[(2'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(4'-羥基-1'-四氫萘基)亞甲基]-2-羥吲哚;每一化合物為Z-或E-非對映異構(gòu)體或其混合物。
5.一種選自下面的化合物及其可作藥用的鹽3-[(8'-羥基-7'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(5'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(8'-羥基-4'-喹啉基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(5'-氰基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(5'-羥基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-氨基-3-[(5'-甲氧基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;5-羥基-3-[(2'-甲基-3'-吲哚基)亞甲基]-2-羥吲哚;其中每一化合物為Z-或E-非對映異構(gòu)體或其混合物。
6.一種選自下面的化合物及其可作藥用的鹽2-氰基-3-(4-喹啉基)丙烯酰胺;2-氰基-3-(3-喹啉基)丙烯酰胺;2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)丙烯酰胺;2-氰基-3-(1，4-二羥基-2-四氫萘基)硫代丙烯酰胺;2-氰基-3-(2-羥基-1-萘基)丙烯腈;2-氰基-3-(2-萘基)丙烯酰胺;2-氰基-3-(2-萘基)硫代丙烯酰胺;2-氰基-3-(3，5-二羥基-2-萘基)丙烯酰胺;和2-(4-羥苯基)-3-(1，4-二甲氧基-2-萘基)丙烯腈;每一化合物為Z-或E-非對映異構(gòu)作形式或其混合物。
7.一種制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅱ)的醛 (其中Y、n、R、R1和R3的定義同權(quán)利要求1)與式(Ⅲ)化合物縮合 (其中m、R2、R4和R5的定義同權(quán)利要求1);并根據(jù)需要將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物，和/或根據(jù)需要將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其可作藥用的鹽，和/或根據(jù)需要將鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物，和/或根據(jù)需要將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
8.一種藥物組合物，它含有合適的載體和/或稀釋劑以及作為活性成分的權(quán)利要求1、5或6所述的式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽。
9.用作酪氨酸激酶抑制劑的權(quán)利要求1、5或6的化合物或其可作藥用的鹽。
10.用作抗繁殖劑的權(quán)利要求9的化合物或鹽。
11.權(quán)利要求9的化合物或鹽，它用作抗轉(zhuǎn)移劑或抗腫瘤劑以抑制粉瘤鼠疫的發(fā)展或控制血管生成。
12.式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽 其中Y為選自萘、四氫化萘、喹啉和異喹啉的雙環(huán)系統(tǒng);當Y為四氫化萘時R為氫或氧代(＝0)基，或當Y為萘、喹啉或異喹啉時R為氫;R1和R2各自獨立地為氫、C1-R6烷基或R2-R6烷酰基;m為0、1或2;n為0、1、2或3;R3和R4各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、羧基、硝基或-NR6R7，其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-C6烷基;R5為氫或C1-C6烷基;且其中a)同時當Y為萘基;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;R5為氫;m為0且n、R和R1的定義同上時，則R4不為氫;b)同時當Y為喹啉或異喹啉;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0且R和R1的定義同上時，則R4不為氫;c)同時當Y為只有其中的苯基被取代的四氫化萘;R3為氫、鹵素、氰基或C1-C6烷基;n為0、1或2;R5為氫;m為0;R為氫且R1的定義同前時，則R4不為氫;在制備用作酪氨酸激酶抑制劑的藥物組合物中的應用。
13.一種在抗癌治療中作為結(jié)合制劑同時、分別或依次使用的產(chǎn)物，它含有權(quán)利要求12、5或6所述的化合物或其可作藥用的鹽以及另一種抗腫瘤劑。
全文摘要
式Ⅰ的亞芳基和雜亞芳基羥吲哚衍生物或其可作藥用的鹽可用作酪氨酸激酶抑制劑。
文檔編號A61P43/00GK1111454SQ94190452
公開日1995年11月8日 申請日期1994年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月1日
發(fā)明者F·布扎特, A·朗格, M·G·布拉斯科, F·奧茨, A·克魯諾拉, D·巴里納里, M·馬里尼 申請人:藥制品公司