專(zhuān)利名稱(chēng)：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，2004年，我國(guó)有260余萬(wàn)人死于心腦血管疾病，平均每十二秒就有一人死亡，心腦血管疾病患者總數(shù)將近1.5億，每年的防治支出超過(guò)1000億。而心腦血管疾病患者一般都有高脂血癥、高血壓、高血粘、血栓、血管硬化、血管狹窄等。如果按照目前“一藥一治、頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的治療方法，那么患者每天必須要吃“降脂藥、降壓藥、降血粘藥、擴(kuò)張血管藥、溶栓藥”等五、六種甚至十余種中、西藥。為了達(dá)到更好的防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些優(yōu)秀的治療產(chǎn)品；如專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?00410040031.6、名稱(chēng)為“治療冠心病的中藥制劑及其制備方法”的專(zhuān)利申請(qǐng)，它用于治療心腦血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用有效部位配伍不僅能減少患者的服用量，除去藥材提取物中的一些毒副作用較強(qiáng)成分，提高了制劑的安全性和質(zhì)量的可控性，極大地提高療效，而且更有利于制劑的成型，減少了成型過(guò)程中一些不必要的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)疾病的原理，在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，采用人參總皂苷與紅花黃色素和丹參總酚酸的一種或兩種配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品能起到活血化淤、通脈舒絡(luò)、改善血循環(huán)和代謝作用。例如冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，上述藥物配伍使用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動(dòng)脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發(fā)明不良反應(yīng)小、可供病人長(zhǎng)期使用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷1～99％和X99～1％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，X＝丹參總酚酸、紅花黃色素中的一種或兩種。優(yōu)選為按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷80～20％和X20～80％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，X＝丹參總酚酸、紅花黃色素中的一種或兩種。準(zhǔn)確的說(shuō)按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷60～40％、丹參總酚酸30～40％與紅花黃色素10～20％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。所述組方中的人參總皂苷可以是人參醇提取物、人參水提取物、人參水提醇沉提取物、人參半仿生提取物、人參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；丹參總酚酸可以是丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；紅花黃色素可以是紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。所述的組合物制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、微丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。所述的組合物制劑可以在將丹參總酚酸與黃芪總多糖和紅花黃色素中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。制劑中含有皂苷類(lèi)成分、酚酸類(lèi)成分和紅花黃色素，以重量百分比計(jì)算，制劑中皂苷類(lèi)成分、酚酸類(lèi)成分、紅花黃色素含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。按照重量百分比計(jì)算，人參總皂苷中皂苷類(lèi)成分的含量不低于50％，丹參總酚酸中酚酸類(lèi)成分的含量不低于50％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物中A、丹參總酚酸有效部位是這樣制備的取丹參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得丹參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得丹參總酚酸有效部位；B、人參總皂苷有效部位是這樣制備的取人參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得人參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得人參總皂苷有效部位；C、紅花黃色素是這樣制備的取紅花藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得紅花粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花黃色素。
注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml藥液中甘露醇用量為0.6g，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-12℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2.5小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為11小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為9～11小時(shí)，保持35℃以上干燥2.5小時(shí)，壓蓋，即得。
所述組合物的前體脂質(zhì)體這樣制備取人參總皂苷與紅花黃色素、丹參總酚酸的一種或兩種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過(guò)篩，即得。
所述的藥物組合物主要用于在制備治療缺血性腦中風(fēng)、冠心病心絞痛、心功能不全、中風(fēng)后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)人進(jìn)行過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為人參總皂苷、紅花黃色素、丹參總酚酸，最佳配伍范圍為人參總皂苷60～40％、丹參總酚酸30～40％與紅花黃色素10～20％。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)不同比例的處方進(jìn)行了系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)，其中配方1模型組，給予生理鹽水；配方2人參總皂苷/丹參總酚酸、紅花黃色素＝99/1；配方3人參總皂苷/丹參總酚酸、紅花黃色素＝80/20；配方4人參總皂苷/丹參總酚酸/紅花黃色素＝60/30/10組；配方5人參總皂苷/丹參總酚酸/紅花黃色素＝40/40/20；配方6人參總皂苷/丹參總酚酸、紅花黃色素＝20/80；配方7人參總皂苷/丹參總酚酸、紅花黃色素＝1/99，配方8陽(yáng)性對(duì)照組，結(jié)果如下。
組方研究結(jié)論

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，人參總皂苷∶丹參總酚酸∶紅花黃色素的最佳配伍范圍為60～40％∶30～40％∶10～20％。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1填充劑種類(lèi)及用量的選擇2.1.1填充劑種類(lèi)的篩選本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)奶畛鋭?、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請(qǐng)人對(duì)填充劑的種類(lèi)進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)下表。
填充劑種類(lèi)的篩選

可見(jiàn)，由于甘露醇的共熔點(diǎn)高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
2.1.2甘露醇用量的篩選然后，本申請(qǐng)人對(duì)甘露醇與藥物有效成分的重量比進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)下表。
甘露醇加入量與凍干品成型的關(guān)系

試驗(yàn)結(jié)果表明，100ml藥液中加入甘露醇的量達(dá)到0.6g以上時(shí)，可保持樣品凍干前的體積和形狀，無(wú)硬殼，色澤好，不萎縮，樣品呈疏松多孔狀結(jié)構(gòu)，復(fù)水性好。故本發(fā)明選擇100ml藥液中加入的甘露醇為0.6g。
實(shí)驗(yàn)例3制劑藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用取SD大鼠，體質(zhì)量230～250g，雌雄各半，隨機(jī)分為模型組(每天給予等量生理鹽水)、本發(fā)明滴丸組(每天給藥60mg/kg)、本發(fā)明注射液組(每天給藥60mg/kg)、本發(fā)明脂質(zhì)體組(每天給藥60mg/kg)以及人參/丹參/紅花40/40/20藥材配比注射液組(簡(jiǎn)稱(chēng)藥材配伍組，每天給藥60mg/kg)，每組10只，連續(xù)7天，在末次給藥后1h結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支。于冠脈結(jié)扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度離心5min制備血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒分別測(cè)定血清中相應(yīng)指標(biāo)。摘取大鼠心臟排出心腔內(nèi)積血，用生理鹽水沖洗并用濾紙吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱(chēng)重，計(jì)算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比。結(jié)果見(jiàn)下表。
對(duì)大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死范圍及血清中SOD、MDA的影響

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明藥物制劑能明顯提高冠脈結(jié)扎大鼠血清中SOD活性，顯著抑制了MDA的生成，并且明顯減小心肌梗死區(qū)面積，脂質(zhì)體注射液組作用更強(qiáng)。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1人參總皂苷60g 丹參總酚酸30g 紅花黃色素10取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml藥液中甘露醇用量為0.6g，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-12℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2.5小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為11小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為9～11小時(shí)，保持35℃以上干燥2.5小時(shí)，壓蓋，即得注射用無(wú)菌塊狀物，一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理鹽水溶解后使用。以重量百分比計(jì)算，注射劑中皂苷類(lèi)成分含量、酚酸類(lèi)成分含量以及紅花黃色素含量之和為制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的85％。
本發(fā)明的實(shí)施例2人參總皂苷60g 丹參總酚酸30g 紅花黃色素10g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3人參總皂苷40g 丹參總酚酸40g 紅花黃色素20g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml藥液中甘露醇用量為0.6g，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-12℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2.5小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為11小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為9～11小時(shí)，保持35℃以上干燥2.5小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例4人參總皂苷40g 丹參總酚酸40g 紅花黃色素20g取人參總皂苷、丹參總酚酸、三七總酚酸，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例5人參總皂苷50g 丹參總酚酸35g 紅花黃色素15g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml藥液中甘露醇用量為0.6g，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-12℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2.5小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為11小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為9～11小時(shí)，保持35℃以上干燥2.5小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6人參總皂苷50g 丹參總酚酸35g 紅花黃色素15g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝到安瓿瓶，封口滅菌，即得小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例7人參總皂苷80g 丹參總酚酸、紅花黃色素20g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為55℃，氣流速度為20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例8人參總皂苷20g 丹參總酚酸、紅花黃色素80g取人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素，加入適量注射用水溶解，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例9人參總皂苷99g丹參總酚酸、紅花黃色素1g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，加入8％的羧甲基淀粉鈉和1.1％微晶纖維素，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例10人參總皂苷1g 丹參總酚酸、紅花黃色素99g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，將與主藥比例是1∶1.4的泊洛沙姆置不銹鋼容器內(nèi)，加入提取物，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，75-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，75～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門(mén)，滴入30～35℃的植物油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除植物油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11人參總皂苷90g 丹參總酚酸、紅花黃色素10g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，按主藥∶輔料＝1.4∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.2∶1的比例加入乙基纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聚維酮，混和均勻，用75％乙醇適量制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，50℃干燥，取出，過(guò)30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例12人參總皂苷10g 丹參總酚酸、紅花黃色素90g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，加入2倍量淀粉，0.5％的乳糖，1.2％的微粉纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13人參總皂苷85g 丹參總酚酸、紅花黃色素15g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例14人參總皂苷15g 丹參總酚酸、紅花黃色素85g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，加入蒸餾水，反復(fù)濾過(guò)，至濾液澄清為止。加蔗糖于濾液中，攪拌溶解后用脫脂棉濾過(guò)，自濾器上添加蒸餾水適量，搖勻，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實(shí)施例15人參總皂苷80g 丹參總酚酸20g
取人參總皂苷、丹參總酚酸，混勻，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為55℃，氣流速度為20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝，即得注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例16人參總皂苷20g 丹參總酚酸80g取人參總皂苷、丹參總酚酸，加入適量注射用水溶解，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，再用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，煮沸，4℃冷藏過(guò)夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，滅菌即得葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例17人參總皂苷99g 丹參總酚酸1g將人參總皂苷、丹參總酚酸混合均勻，加入8％的羧甲基淀粉鈉和1.1％微晶纖維素，壓制成片，即得口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例18人參總皂苷1g 丹參總酚酸99g將人參總皂苷、丹參總酚酸混合均勻，將與主藥比例是1∶1.4的泊洛沙姆置不銹鋼容器內(nèi)，加入提取物，混合均勻，加熱至80-85℃，待全部熔融后，75-80℃保溫，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，75～80℃保溫，調(diào)節(jié)滴液閥門(mén)，滴入30～35℃的植物油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，將形成的滴丸瀝盡并擦除植物油，包裝，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例19人參總皂苷80g 紅花黃色素20g將人參總皂苷、紅花黃色素混合均勻，按主藥∶輔料＝1.4∶1的比例加入磷酸鈣，按主藥∶輔料＝1.2∶1的比例加入乙基纖維素，以及按主藥∶輔料＝3∶1的交聚維酮，混和均勻，用75％乙醇適量制軟材，過(guò)20目篩制顆粒，50℃干燥，取出，過(guò)30目篩整粒，加入適量滑石粉、微粉硅膠，混和均勻，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例20人參總皂苷20g 紅花黃色素80g將人參總皂苷、紅花黃色素混合均勻，加入2倍量淀粉，0.5％的乳糖，1.2％的微粉纖維素，用適量乙醇溶液制軟材，制粒，70℃鼓風(fēng)干燥，制粒，整粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例21人參總皂苷99g 紅花黃色素1g將人參總皂苷、紅花黃色素混合均勻，加入等量的淀粉，混合均勻，制粒，裝膠囊，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例22人參總皂苷1g 紅花黃色素99g將人參總皂苷、紅花黃色素混合均勻，加入蒸餾水，反復(fù)濾過(guò)，至濾液澄清為止。加蔗糖于濾液中，攪拌溶解后用脫脂棉濾過(guò)，自濾器上添加蒸餾水適量，搖勻，即得糖漿劑。
本發(fā)明的實(shí)施例23人參總皂苷40g 丹參總酚酸40g 紅花黃色素20g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過(guò)濾除菌，無(wú)菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例24人參總皂苷60g 丹參總酚酸30g 紅花黃色素40g將人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過(guò)180目篩，無(wú)菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素可以用市售的或按本發(fā)明方法制得的人參總皂苷、丹參總酚酸、紅花黃色素，無(wú)論是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物還是超臨界萃取物等，但是，其中人參總皂苷中皂苷類(lèi)成分的含量大于50％，丹參總酚酸中酚酸類(lèi)成分的含量大于50％，這樣才能夠保證產(chǎn)品的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷1～99％和X 99～1％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，X＝丹參總酚酸、紅花黃色素中的一種或兩種。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷80～20％和X 20～80％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成，X＝丹參總酚酸、紅花黃色素中的一種或兩種。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，它是由人參總皂苷60～40％、丹參總酚酸30～40％與紅花黃色素10～20％和適當(dāng)?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組方中的人參總皂苷可以是人參醇提取物、人參水提取物、人參水提醇沉提取物、人參半仿生提取物、人參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；丹參總酚酸可以是丹參醇提取物、丹參水提取物、丹參水提醇沉提取物、丹參半仿生提取物、丹參超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品；紅花黃色素可以是紅花醇提取物、紅花水提取物、紅花水提醇沉提取物、紅花半仿生提取物、紅花超臨界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、微丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片或分散片劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的制劑可以在將丹參總酚酸與黃芪總多糖和紅花黃色素中的一種或兩種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于制劑中含有皂苷類(lèi)成分、酚酸類(lèi)成分和紅花黃色素，以重量百分比計(jì)算，制劑中皂苷類(lèi)成分、酚酸類(lèi)成分、紅花黃色素含量之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量的總固體量的50％。
8.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，人參總皂苷中皂苷類(lèi)成分的含量不低于50％，丹參總酚酸中酚酸類(lèi)成分的含量不低于50％。
9.如權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于A、所述的丹參總酚酸有效部位是這樣制備的取丹參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得丹參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得丹參總酚酸有效部位；B、所述的人參總皂苷有效部位是這樣制備的取人參藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得人參粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得人參總皂苷有效部位；C、所述的紅花黃色素是這樣制備的取紅花藥材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過(guò)濾，濃縮得紅花粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得紅花黃色素。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物的注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取人參總皂苷與丹參總酚酸、紅花黃色素的一種或兩種和甘露醇，加1800ml注射用水，其中每100ml藥液中甘露醇用量為0.6g，攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.0～7.0，加注射用水至2000ml，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為2小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-12℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2.5小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開(kāi)始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為11小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為9～11小時(shí)，保持35℃以上干燥2.5小時(shí)，壓蓋，即得。
11.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述組合物的前體脂質(zhì)體這樣制備取人參總皂苷與紅花黃色素、丹參總酚酸的一種或兩種，加磷酸緩沖液溶解，加入豆磷脂、膽固醇和十八胺混勻的熔融液中，攪拌均勻，超聲處理，低溫冷凍，得到的干粉過(guò)篩，即得。
12.如權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物主要用于在制備治療缺血性腦中風(fēng)、冠心病心絞痛、心功能不全、中風(fēng)后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它主要由人參總皂苷和丹參總酚酸、紅花黃色素中的一種或兩種組方，加入輔料分別制成各種注射制劑及口服制劑等藥劑學(xué)上允許的劑型；本發(fā)明組合物制劑主用用于治療缺血性腦中風(fēng)、冠心病心絞痛、心功能不全、中風(fēng)后遺癥、肝腎綜合癥、心肺病、糖尿病及其并發(fā)癥等疾病，本發(fā)明制劑成分明確，外觀美潔，質(zhì)量可控，療效顯著。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1961913SQ20051011593
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所