專(zhuān)利名稱(chēng)：喹諾酮化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下列通式Ⅰ所示的新型喹諾酮化合物
式中X代表C-H、C-F或N，Z代表氫、鹵素或氨基，R1代表氫或藥用陽(yáng)離子，R2代表C1-4烷基、鹵代烷基或羥烷基，乙烯基，C3-6環(huán)烷基或氟苯基，R3代表氫、低級(jí)烷基或甲?；?，m為整數(shù)1-3，n＝1或2，以及當(dāng)R1為氫時(shí)，涉及上述化合物的藥用酸式加成鹽和水合物。
這些化合物具備優(yōu)良的抗菌活性和較寬的抗菌光譜。本發(fā)明還涉及它們的制備方法。
如果在上述式Ⅰ中Z為鹵素，它可以是，例如，氯或氟，以氟為佳，R2為C1-4烷基，舉例來(lái)說(shuō)，它可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基，以乙基或叔丁基為佳;
C1-4鹵代烷基，以含有2-4個(gè)碳原子為佳，鹵素原子以氟為佳，鹵代烷基以2-氟乙基為佳;
C1-4羥烷基，以含有2-4個(gè)碳原子為佳，優(yōu)選的取代基為2-羥乙基;
C3-6環(huán)烷基，它可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，以環(huán)丙基為佳，氟苯基，以含有1或2個(gè)氟原子為佳，舉例來(lái)說(shuō)，為4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R3為低級(jí)烷基，以含有1-4個(gè)碳原子為佳，尤以甲基或乙基為佳，R1為藥用陽(yáng)離子，它可以是堿金屬陽(yáng)離子(以鈉或鉀為佳)、堿土金屬陽(yáng)離子(以鈣或鎂為佳)以及銨或有機(jī)堿陽(yáng)離子如三-或四-C1-4烷基銨，m為整數(shù)1-3，以1-2為佳以及n為整數(shù)1-2，以1為佳。
作為特別優(yōu)選的式Ⅰ所示化合物，其中X為CF或CH、Z為氫、R1為氫、R2為環(huán)丙基、R3為氫或C1-4烷基(以甲基為佳)、m和n分別為1。
自從首次介紹萘啶酮酸以來(lái)，喹諾酮羧酸抗菌劑由于對(duì)許多需氧格蘭氏陰性細(xì)菌具備抗菌活性因而業(yè)已有效地被用于治療尿道感染。這些喹諾酮抗菌劑，尤其是norfloxacin、ciprofloxacin和ofloxacin已被廣泛地用于今日的醫(yī)院之中。
然而，由于這些現(xiàn)有的喹諾酮抗菌劑對(duì)格蘭氏陰性細(xì)菌具有較高的抗菌活性，所以它們存在著對(duì)格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如腐生葡萄球菌或腐生鏈球菌的抗菌活性較低的缺點(diǎn)。
在克服現(xiàn)有喹諾酮抗菌素的抗菌不足之處的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種與現(xiàn)有的抗格蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌的喹諾酮抗菌劑相比抗菌活性的效力更好和范圍更寬的式Ⅰ所示新型喹諾酮化合物，它對(duì)于臨床上重要的抗2，6-二甲氧基苯青霉素細(xì)菌和抗喹諾酮細(xì)菌具有良好的抗菌活性。
本發(fā)明的目的還在于提供制備式Ⅰ所示新型喹諾酮化合物及其藥用鹽的方法。
通式Ⅰ所示化合物的制備方法包括a1)使通式Ⅱ所示化合物與通式Ⅲ所示二氮雜雙環(huán)胺或其酸式鹽縮合的步驟
式中X、Z、R1和R2如上所限定，L代表離去基團(tuán)，
式中m和n如上所限定，R代表氫、低級(jí)烷基或保護(hù)基，或者a2)使通式Ⅱa所示的化合物與式Ⅲa所示的化合物縮合的步驟
式中Z、X和R2如上所定義，R′1代表保護(hù)基，
式中R和m如上所定義，X′為離去基團(tuán)，從而制備通式Ⅳ所示化合物
式中Z、X、R、R1、R2、m和n如上所定義，對(duì)于步驟a2來(lái)說(shuō)，n＝1，b)脫除保護(hù)基以及c)視具體情況而定用低級(jí)烷基或甲?；〈鶵＝H。
舉例來(lái)說(shuō)，離去基團(tuán)L可以是諸如氟氯、或溴之類(lèi)的鹵素(以氟為佳)，C1-4烷基磺酰基(以乙磺?；鶠榧?或C1-4烷基磺酸基。
離去基團(tuán)X′的實(shí)例可以是諸如氯、溴或碘之類(lèi)的鹵素，以溴為佳。
如果R代表保護(hù)基，原則上講，它可以是先有技術(shù)例如肽或β-內(nèi)酰胺化學(xué)文獻(xiàn)中已知的N-保護(hù)基，它易于通過(guò)傳統(tǒng)方法即溶劑分解(包括水解、氫解在內(nèi))或于縮合后進(jìn)行的還原過(guò)程而被脫除。
可以通過(guò)溶劑分解作用被脫除的保護(hù)基的實(shí)例為芳基磺?；鐚?duì)甲苯磺?；虮交酋；?，或者烷氧羰基如乙氧基、叔丁氧基或芐氧羰基。
該脫除過(guò)程可以按照已知方法、在適宜的溶劑中在諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或甲酸之類(lèi)酸存在下或者在諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、乙酸鈉之類(lèi)堿存在下進(jìn)行。溶劑可以是水，或者-必要的話-為有機(jī)溶劑，例如單獨(dú)存在或以與水形成混合物這一形式存在的乙醇、二噁烷或乙酸。
可以借助氫解作用而被脫除的保護(hù)基的實(shí)例為芐基或取代芐基，或者芳基磺酰基如對(duì)甲苯磺?；虮交酋；?。
舉例來(lái)說(shuō)，在氫氣流中、在惰性溶劑中和在諸如鉑、鈀或阮內(nèi)鎳之類(lèi)催化劑存在下或者借助處于乙酸或甲醇中的鋅，可以依據(jù)這些文獻(xiàn)中披露的不同條件按照傳統(tǒng)方法脫除這些基團(tuán)。
舉例來(lái)說(shuō)，借助NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2進(jìn)行還原可以脫除諸如甲苯磺?；虮交酋；?lèi)的保護(hù)基。
由于其中R為保護(hù)基的式Ⅲ所示化合物最好是借助如下所示進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備
(R＊＝保護(hù)基，L′＝離去基團(tuán))所以，能夠與氮原子共同引入的保護(hù)基最好是芳基磺酰基如對(duì)甲苯磺?；蛲榛酋；缂谆酋；?二者均作為相應(yīng)的磺酰胺而被引入)、烷氧羰基(作為相應(yīng)的氨基甲酸乙酯被引入)或乙酰基(作為乙酰胺被引入)，其中以對(duì)甲苯磺酰基為佳。
保護(hù)基R′可以是任何先有技術(shù)已知的易于被脫除的羧酸保護(hù)基，以能夠按照已知方法如在酸性或堿性條件下被脫除的C1-4烷基為佳，尤以乙基為佳。
化合物Ⅲ可以與諸如鹽酸、氫溴酸、甲酸或乙酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(以氫溴酸為佳)形成鹽。
在上述方法中，取代基R2以乙基、環(huán)丙基、氟苯基或叔丁基為佳。
本發(fā)明上述反應(yīng)a1適宜在諸如乙腈、四氫呋喃之類(lèi)的惰性溶劑、低級(jí)醇如乙醇、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶或水中進(jìn)行，以在乙腈中進(jìn)行為佳。
為了中和反應(yīng)期間生成的酸，可以采用過(guò)量的通式Ⅲ所示的游離胺。另外，可以單獨(dú)地或者以混合物的形式使用堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，有機(jī)堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶，尤其是DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯)。
上述濃縮過(guò)程最好是在寬溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約1-10小時(shí)，舉例來(lái)說(shuō)，在室溫至150℃(所用溶劑的回流溫度)的范圍內(nèi)進(jìn)行。
如果采用步驟a2，該反應(yīng)同樣可以在惰性溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈之中、舉例來(lái)說(shuō)在室溫和堿如無(wú)水碳酸鉀存在的條件下進(jìn)行約1-24小時(shí)。
可以在制備式Ⅳ所示化合物之前或之后引入式Ⅰ所示化合物中的取代基R3。舉例來(lái)說(shuō)，可以借助上述方法和實(shí)驗(yàn)條件引入通式Ⅲ所示的單烷基胺。另外，舉例來(lái)說(shuō)，借助已知方法通過(guò)與烷基鹵例如甲基碘或乙基碘在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)可以將烷基引入式Ⅳ所示、其中R為氫的化合物中。舉例來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)與甲醛水(最好是36-37%左右的甲醛水溶液和甲酸)在回流條件下反應(yīng)約2-6小時(shí)來(lái)引入甲基?？梢酝ㄟ^(guò)與甲酸在乙酐存在下反應(yīng)來(lái)導(dǎo)入甲酰基。當(dāng)R為諸如芐基或甲苯磺?；?lèi)的保護(hù)基時(shí)，R3只有在脫除該保護(hù)基之后才能被引入。
作為本發(fā)明的原料，通式Ⅱ所示的化合物屬于喹諾酮抗菌劑領(lǐng)域的公知內(nèi)容并且可以按照下列文獻(xiàn)進(jìn)行制備J.P.sANCHEZ等人，J.MED.cHEM.31，983(1988)，(2)J.M.Domagala等人，J.Med.Chem.31，503(1988)，(3)J.Mitsumoto等人，J.Heterocyclic Chem.21，673(1984)。
Ⅲa型原料的制備方法如下所述。
有待于被引入式Ⅱ所示喹諾酮化合物的C7位上的通式Ⅲ所示二氮雜二環(huán)胺化合物如3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯或3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯或它們的酸式鹽為新型化合物。
舉例來(lái)說(shuō)，可以按照下列方法制備這類(lèi)化合物制備3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯方法A
將公知的四(溴甲基)乙烯(參考文獻(xiàn)(1)A.C.Cope等人，J.Am.Chem.Soc.，80，5499(1958)，(2)P.W.Le Quesne等人，J.Org.Chem.，40，142(1975))放在密封的具有液氨和醇溶劑的管中加熱，獲得呈游離胺形式的上述化合物。
方法B用對(duì)甲苯磺酰胺(或甲磺酰胺、氨基甲酸乙酯或乙酰胺)在堿和極性溶劑存在下環(huán)化四(溴甲基)乙烯，隨后在強(qiáng)酸存在下進(jìn)行加熱以便脫除對(duì)甲苯磺?；?。得到上述化合物的酸式鹽。
制備3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯通過(guò)用1當(dāng)量對(duì)甲苯磺酰胺環(huán)化四(溴甲基)乙烯制備3，4-二溴甲基-3-吡咯烷，用氰化物基團(tuán)取代其中一個(gè)溴原子，隨后將氰化物基團(tuán)還原為氨基乙基。通過(guò)在堿存在下環(huán)化該化合物，制備氮保護(hù)的3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯衍生物。
此后，在酸存在下脫除該化合物的保護(hù)基。另外，第二保護(hù)基(例如芐基)被引入該化合物的仲胺，在酸存在下選擇性地脫除第一保護(hù)基，隨后在酸性條件下經(jīng)過(guò)氫解脫除第二保護(hù)基。這樣便可以得到上述化合物的酸式鹽。在采用堿進(jìn)行處理時(shí)，可以得到游離胺。
在本發(fā)明的方法中，正如上面所述，每個(gè)保護(hù)基都可以通過(guò)傳統(tǒng)方法例如采用諸如氫溴酸之類(lèi)的酸或諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀之類(lèi)的堿或者經(jīng)過(guò)氫解來(lái)脫除。這樣，諸如甲苯磺?；?lèi)的N-保護(hù)基最好是在酚存在和回流數(shù)小時(shí)的條件下借助氫溴酸例如40%氫溴酸來(lái)脫除。
用于脫除例如芐基的氫解過(guò)程還可以按照常見(jiàn)方法例如采用10%Pd活性炭/氫進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及藥用酸式加成鹽和堿式鹽，堿式鹽可以與堿金屬如鈉或鉀、銨、堿土金屬如鈣或鎂、有機(jī)胺如三或四烷基銨形成。舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)用相應(yīng)的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、金屬鹽如碳酸鈉或碳酸鉀進(jìn)行處理可以獲得這些鹽。
酸式加成鹽可以借助適宜的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成。舉例來(lái)說(shuō)，適宜的成鹽酸為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、硼酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、葡糖酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸和甲磺酸，以鹽酸為佳。
可以按照傳統(tǒng)方法通過(guò)用過(guò)量的能夠形成單鹽或二鹽的酸處理以游離堿形式存在的通式Ⅰ所示化合物來(lái)制備上述鹽。這樣，舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)用20%處于異丙醇中的鹽酸、用Hcl氣體飽和的異丙醇或處于甲醇中的濃鹽酸進(jìn)行處理可以獲得鹽酸鹽，舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)用甲酸進(jìn)行處理可以得到甲酸鹽。
式Ⅰ所示化合物可以無(wú)水物或水合物的形式存在，水合物可以在分離過(guò)程中或者借助傳統(tǒng)方法來(lái)獲得。
本發(fā)明還涉及用于人類(lèi)或動(dòng)物口服或非腸道給藥的抗菌組合物，其中含有有效量作為活性組合的一種以上通式Ⅰ所示喹諾酮化合物或其鹽、常見(jiàn)藥用賦形劑或稀釋劑。
其中活性組分為一種以上通式Ⅰ所示化合物的藥用組合物可以通過(guò)下列步驟制備混合通式Ⅰ所示的化合物與一種或多種藥用賦形劑或稀釋劑如填充劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、增香劑、染料或緩沖物質(zhì)，隨后將該混合物轉(zhuǎn)化為適宜的草藥制劑如片劑、糖衣藥丸、膠囊、粒劑、丸劑、糖漿、懸浮液或溶液或者適用于非腸胃給藥的懸浮液。上述賦形劑或稀釋劑的常見(jiàn)實(shí)例為滑石、乳糖、淀粉、樹(shù)膠、聚乙二醇、乙醇、水和黃蓍膠。水懸浮液或水溶液適用于非胃腸給藥。在無(wú)賦形劑或稀釋劑的條件下，可以按照適宜的形式例如膠囊施用活性化合物。
通式Ⅰ所示化合物的適宜劑量對(duì)于體重約為60kg的成年人來(lái)說(shuō)約為0.1-1.5g/天，以0.2-0.8g/天為佳，該劑量依據(jù)患者的體重、年齡或癥狀而變化。因此，一般情況下，可以施用一劑或多劑藥物，每一劑藥中活性組分的用量約為100-750mg。
本發(fā)明的產(chǎn)物還可以與其它活性化合物如青霉素、氨基糖苷類(lèi)、頭孢菌素一系列物質(zhì)或其它能夠?qū)?xì)菌感染產(chǎn)生影響的化合物如退熱藥、止痛藥或消炎藥組合在一起被使用。
下列實(shí)施例與制備方法用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，但是對(duì)本發(fā)明的范圍并不構(gòu)成限制。
制備方法制備1制備3，7-二-對(duì)甲苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯將30g四(溴甲基)乙烯和30g對(duì)甲苯磺酰胺溶于400ml二甲基甲酰胺。加入150g碳酸酐鉀(或50%氫化鈉17g)，隨后在室溫下將其攪拌24小時(shí)。此后，減壓蒸除其中的溶劑。通過(guò)添加30ml水和100ml乙酸乙酯，獲得17g淺黃色粉狀標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50%)。
熔點(diǎn)250℃(分解)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)7.65(4H，d，J＝8.08Hz)，7.39(4H，d，J＝8.08Hz)，3.94(8H，s)，2.40(6H，s).
EIMSm/z418(M+，1.3%)，m/z419(M++1，1.2%).
制備2制備3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽將60ml 48%氫溴酸和7g苯酚加至于制備1中獲得的10.8g3，7-二對(duì)甲苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)烯中。將該混合物回流4小時(shí)并且將其冷卻至室溫。通過(guò)添加100ml氯仿和50ml水來(lái)分離出水相。用氯仿(100ml×4)洗滌水相并且借助活性炭使其脫色。減壓濃縮水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌殘余固體。獲得5g白色固態(tài)標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71%)。
熔點(diǎn)220℃(分解)1H-NMR(DMSO-D2O，δppm)4.06(8H，s).
MSm/z110(M+).
制備3制備3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)烯將2，72g于制備2中獲得的3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽加至10ml10%氫氧化鈉水溶液中。減壓濃縮該混合物以便脫除水，隨后用乙醚萃取數(shù)次并且將其濃縮。獲得1g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。
1H-NMR(D2O，δppm)4.02(8H，s).
MSm/z110(M+).
制備4制備3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯將0.7g四(溴甲基)乙烯溶于10ml甲醇和4ml液氨中，隨后將其密封并且置于180℃的油浴中加熱8小時(shí)。待將該混合物冷卻至室溫后，使氨蒸發(fā)。將其濃縮以便脫除甲醇。加入10ml無(wú)水乙醇并且濾除未溶解的化合物。減壓蒸除乙醇，向油狀殘余物中添加3ml30%氫氧化鉀水溶液。用四氫呋喃(THF，5ml×3)萃取溶液并且合并所獲得的萃取液，干燥(Na2SO4)濃縮后得到60mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)4.04(8H，s).
MSm/z110(M+).
制備5制備N(xiāo)-(對(duì)甲苯磺?；?-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉將19g四(溴甲基)乙烯和9g對(duì)甲苯磺酰胺溶于220ml二甲基甲酰胺中。加入30g無(wú)水碳酸鉀，隨后在室溫下將其攪拌20小時(shí)。此后減壓蒸除溶劑。添加50ml乙酸乙酯以便獲得固態(tài)產(chǎn)物，借助硅膠柱色譜法提純得到12g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60%)。
熔點(diǎn)170℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，4.00(4H，s)，3.15(4H，s)，2.44(s，3H).
制備6制備N(xiāo)-(對(duì)甲苯磺?；?-3-(溴甲基)-4-(氰基甲基)-3-吡咯啉將10g制備5中獲得的N-(對(duì)甲苯磺酰基)-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉溶于10ml二甲基亞砜(DMSO)，隨后將其置于油浴中回流加熱2小時(shí)。在此期間，分批加入1.5g氰化鈉。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且將其倒入冰水中，隨后用二氯甲烷(200ml×3)萃取。合并萃取液，用NaSO干燥并且將其濃縮。借助硅膠柱色譜法提純殘余物，得到5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。
熔點(diǎn)182℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，4.01(4H，s)，3.20(2H，s)，3.06(2H，s)，2.45(3H，s).
制備7制備N(xiāo)-(對(duì)甲苯磺酰基)-3-(氨基乙基)-4-(溴甲基)-3-吡咯啉將4g制備6獲得的N-(對(duì)甲苯磺?；?-3-(溴甲基)-4-(氰基甲基)-3-吡咯啉溶于100ml乙醚中。將該溶液緩慢地加至1g氫化鋁鋰(LAH)于20ml乙醚中的懸浮液中并且將其回流加熱3小時(shí)。用冰水冷卻該反應(yīng)混合物。加入3ml水后，攪拌30分鐘并且將其過(guò)濾。濃縮濾液，獲得2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49%)。
熔點(diǎn)185℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，4.20(2H，g，J＝7Hz)，4.06(4H，s)，2.45(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7Hz).
制備8制備N(xiāo)8-(對(duì)甲苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)烯將3.6g制備7中獲得的N1-(對(duì)甲苯磺?；?-3-(氨基乙基)-4-(溴甲基)-3-吡咯啉溶于30ml二甲基甲酰胺中，加入5g無(wú)水碳酸鉀并且在室溫下將其攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物以便脫除溶劑，用二氯甲烷(50ml×3)萃取該混合物。合并萃取液，用水洗滌并濃縮，得到2.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88%)。
熔點(diǎn)201℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，4.05(4H，s)，3.41(2H，s)，2.92(2H，t，J＝5.8HZ)，2.44(2H，t，J＝5.8Hz).
制備9制備N(xiāo)3-(芐基)-N8-(對(duì)甲苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯將1.8g在制備8中獲得的N8-(對(duì)甲苯磺酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯溶于30ml甲醇。將6ml50%氫氧化鈉水溶液和1.5ml芐基溴加至該溶液中并且在室溫下將其攪拌5小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物以便脫除甲醇并且用二氯甲烷(3ml×3)萃取。干燥(Na2SO4)與濃縮，隨后進(jìn)行減壓干燥。得到2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85%)。
熔點(diǎn)196℃1H-NMR(CDCl3，δppm)7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(5H，br.s)，4.01(4H，s)，3.56(2H，s)，3.40(2H，s)，2.90(2H，d，J＝5.8Hz)，2.22(2H，t，J＝5.8Hz).
制備10制備N(xiāo)3-(芐基)-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯氫溴酸鹽將2g在制備9中獲得的N3-(芐基)-N8-(對(duì)甲苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯懸浮于15ml48%氫溴酸和1.5g苯酚中，將該反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。待冷卻后，添加20ml水并且用氯仿(50ml×3)洗滌該混合物。分出水相并且用活性炭將其脫色。減壓濃縮水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌所得到的固體。得到1.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。
熔點(diǎn)205℃(分解)1H-NMR(CDCl3，δppm)7.29(5H，br.s)，4.00(4H，s)，3.55(2H，s)，3.38(2H，s)，2.91(2H，d，J＝5.8Hz)，2.24(2H，t，J＝5.8Hz).
制備11制備3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)烯二氫溴酸鹽將1.5g在制備8中獲得的N8-(對(duì)甲苯磺?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯懸浮于15ml48%氫溴酸和2g苯酚中，將該混合物回流4小時(shí)。待冷卻后，加入20ml水。用氯仿(40ml×3)洗滌該混合物。分離出水相并且用活性炭將其脫色。減壓濃縮水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶劑洗滌所產(chǎn)生的固體。得到0.9g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)。
熔點(diǎn)225-227℃(分解)制備12制備3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯二氫溴酸鹽將0.7g在制備10中獲得的N3-(芐基)-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯氫溴酸鹽溶于20ml5%乙酸水溶液中，將0.5g10%鈀活性炭懸浮于該溶液中并且在氫氣流中將該混合物回流7小時(shí)。濾除固體。減壓濃縮濾液并且將其溶于10ml48%溴酸。再次減壓濃縮該溶液，得到0.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率73%)。
熔點(diǎn)225-227℃(分解)制備13制備3-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽將0.81g在制備2中獲得的3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽溶于水(10ml)。向該溶液中添加35%甲醛水(0.3ml)和甲酸(10ml)并且將其回流4小時(shí)。蒸除溶液劑且用異丙醇(20ml)和乙醚(20ml)洗滌所得到的固體，得到標(biāo)題化合物(0.81g，產(chǎn)率94%)。
熔點(diǎn)185-187℃(分解)制備14制備3-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽將0.73ml70%乙胺和無(wú)水碳酸鉀(8g)加至由1-對(duì)甲苯磺?；?3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉(3.41.g)于乙腈(43ml)中形成的溶液中并且在室溫下將其攪拌1小時(shí)。
過(guò)濾固體并且借助硅膠柱色譜法(CHcl3-MeOH)提純?yōu)V液，得到3-乙基-7-對(duì)甲苯磺?；?3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯(0.95g，產(chǎn)率39%)。將0.9g該化合物置于20ml48%氫溴酸和1g苯酚中水解。用氯仿(30ml×3)洗滌水解產(chǎn)物并且用活性炭將其脫色。蒸除溶劑并且用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.57g，產(chǎn)率62%)。
MSm/z(rel.int.%)M+138(32)，123(20)，109(60)，108(100).
實(shí)施例實(shí)施例1制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(KR-10679)將0.4g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、0.8g3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽和0.8ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮于30ml乙腈之中并且在100℃的油浴中將該縣浮液回流8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜。過(guò)濾形成的沉淀物并且用甲醇洗滌。得到0.35g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67%)。
熔點(diǎn)220-222℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.81(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝14.2，1.8Hz)，4.69(4H，s)，4.24(4H，s)，4.01(1H，m)，1.23(4H，m).
實(shí)施例2制備5-氨基-1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10747)將0.4g5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、0.8g3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽和0.6ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮于40ml乙腈之中并且將該懸浮液置于100℃的油浴中回流7小時(shí)。在室溫下保持過(guò)夜后，過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀物并且用甲醇洗滌。得到0.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57%)。
熔點(diǎn)220-225℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.69(1H，s)，4.65(4H，s)，4.24(4H，s)，3.91(1H，m)，1.18(4H，m).
實(shí)施例3制備1-環(huán)丙基-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10755)將0.1g實(shí)施例1制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于由1ml36%甲醛水溶液和1.5ml甲酸組成的混合物中。在120℃下將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。減壓蒸除溶劑，加入1ml異丙醇和1ml20%鹽酸并且將其回流1小時(shí)。減壓蒸除溶劑并且用甲醇-乙醚(1∶1)洗滌，得到0.082g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。
熔點(diǎn)210-213℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝14.3Hz)，4.83(2H，m)，4.67(4H，br.s)，3.98(m，1H)，3.89(2H，m)，3.16(3H，s)，1.24(4H，m).
實(shí)施例4制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10758)將0.6g1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、1.2g3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽和1.3ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮于32ml乙腈之中并且將該懸浮液回流10小時(shí)。在室溫下將該反應(yīng)混合物保持過(guò)夜。過(guò)濾形成的沉淀物并且用乙醇洗滌。得到0.58g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74%)。
熔點(diǎn)226-228℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.71(1H，s)，4.68(4H，s)，4.18(4H，s)，4.00(1H，m)，1.22(4H，m).
實(shí)施例5制備1-環(huán)丙基-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽將0.15g實(shí)施例4制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于由1.2ml36%甲醛水溶液和2ml甲酸組成的混合物中。隨后按照實(shí)施例3完成其它步驟，得到0.14g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)。熔點(diǎn)230-233℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.86(1H，s)，4.73(2H，s)，4.70(4H，s)，4.31(2H，m)，4.02(1H，m)，3.19(3H，m)，1.24(4H，m).
實(shí)施例6制備1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧-1，8-亞萘基-3-羧酸(KR-10797)將0.5g3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽和0.5g1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮于30ml乙腈之中并且將其回流。在此期間，分批加入0.25g1-環(huán)丙基-7-乙磺?；?6-氟-4-氧-1，8-亞萘基-3-羧酸。將該反應(yīng)混合物另外回流1小時(shí)并且在室溫下保持過(guò)夜。過(guò)濾所形成的沉淀物并且用乙醇-乙醚(1∶1)洗滌。得到0.22g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率84%)熔點(diǎn)267℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)8.87(1H，s)，8.08(1H，d，J＝12.5Hz)，4.60(4H，s)，4.21(4H，s)，3.96(H，m)，1.26(4H，m).
實(shí)施例7制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸氫溴酸鹽將0.3g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和0.42g8-對(duì)甲苯磺?；?3，8-二氮雜雙環(huán)((，3，0)壬-1(6)-烯溶于20ml乙腈。加入0.3ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)并且將其回流5小時(shí)。在室溫下將該反應(yīng)混合物保持過(guò)夜，過(guò)濾形成的沉淀物并且將其懸浮于由20ml40%氫溴酸和1g苯酚所組成的混合物中。將該懸浮液回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用二氯甲烷(30ml×5)將其洗滌。減壓濃縮水相并且用乙醇-乙醚(1;1)洗滌。得到0.34g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68%)。
熔點(diǎn)287-291℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.80(1H，s)，7.88(1H，d，J＝14Hz)，4.10(4H，s)，4.00(1H，m)，3.40(2H，s，br)，2.94(2H，t，J＝5.8Hz)，2.31(2H，t，J＝5.8Hz)，1.25(4H，m).
實(shí)施例8制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯-8-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將0.3g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸和0.6g3-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)(4，3，0)壬-1(6)-烯氫溴酸鹽懸浮于30ml乙腈之中。加入0.6ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)。將該反應(yīng)混合物回流5小時(shí)并且在室溫下保持過(guò)夜。過(guò)濾形成的沉淀并且將其溶于30ml5%乙酸的乙醇溶液中。加入0.5g10%鈀活性炭后，在氫氣流中將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)并且過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到0.25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61%)。熔點(diǎn)270℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.84(1H，s)，7.89(1H，d，J＝14Hz)，4.60(4H，s)，4.02(1H，m)，3.41(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.8Hz)，2.27(2H，t，J＝5.8Hz)，1.27(4H，m).
實(shí)施例9制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸氫溴酸鹽將0.33g7-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯、0.41gN-(對(duì)甲苯磺酰基)-3，4-二(溴甲基)-3-吡咯啉和0.5g無(wú)水碳酸鉀懸浮于20ml二甲基甲酰胺中并且在室溫下將該懸浮液攪拌24小時(shí)。此后加入100ml水并且過(guò)濾形成的沉淀物。將沉淀物懸浮于20ml47%氫溴酸和0.5g苯酚中并且將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再加入20ml水。用氯仿多次萃取混合物。用活性炭使水相脫色并且將其減壓濃縮。獲得0.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75%)。
熔點(diǎn)280-282℃(分解)。
實(shí)施例10制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10679)
將0.28g1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸、0.16g3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯和0.3ml1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)懸浮于20ml乙腈并且在100℃油浴中回流5小時(shí)。在室溫下將該反應(yīng)混合物保持過(guò)夜。過(guò)濾形成的沉淀物并且用乙醇-乙醚(1∶1)洗滌，得到0.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80%)。
熔點(diǎn)220-223℃(分解)。
實(shí)施例11制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10679)將由1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(14.7g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(14.1g)、二異丙基乙胺(45ml)和乙腈(1l)組成的懸浮液回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且濾出形成的沉淀物，隨后用乙腈(200ml)和水(200ml)依次進(jìn)行洗滌，真空干燥后得到標(biāo)題化合物(16.6g，產(chǎn)率85%)。
熔點(diǎn)220-222℃(分解)。
實(shí)施例12制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸甲酸鹽(KR-10802)在減壓下清洗實(shí)施例11制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.1g)以便脫除痕量溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.95g，產(chǎn)率85%)。
熔點(diǎn)197-200℃(分解)。
實(shí)施例13制備1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10777)將0.5g實(shí)施例11制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于濃鹽酸(10ml)和甲醇(10ml)中。濾除不溶物并且濃縮濾液至干燥，隨后用50%乙醇(5ml)和乙醇(10ml)依次洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.42g，產(chǎn)率77%)。熔點(diǎn)197-200℃(分解)。
實(shí)施例141-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10777)將0.6g實(shí)施例11制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于2%乙酸(50ml)，加入濃鹽酸(5ml)和乙醇(100ml)并且將其放在冰浴中，過(guò)濾呈沉淀物狀的標(biāo)題化合物(0.4g，產(chǎn)率60%)。
熔點(diǎn)197-201℃(分解)。
實(shí)施例15制備1-環(huán)丙基-6-氟-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧-1，8-亞萘基-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10816)向由1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU)和吡啶(40ml)組成的溶液中添加7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-亞萘基-3-羧酸(2.1g)和3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(2g)并且在室溫下將其攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并且用乙腈(20ml)洗滌，得到1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧-1，8-亞萘基-3-羧酸(KR-10797，2.6g，產(chǎn)率97%)。向該化合物中加入37%甲醛水(20ml)和98%甲酸(20ml)并且回流6小時(shí)。減壓脫除試劑并且加入甲醇(20ml)和濃鹽酸(10ml)并且在室溫下攪拌30分鐘，脫除溶劑，用異丙醇(50ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(2.5g，產(chǎn)率84%)。熔點(diǎn)240-245℃(分解)。
實(shí)施例161-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(4.4g)和3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-(5)-烯二氫溴酸鹽(4.2g)加至二異丙基乙胺(11.6ml)與乙腈(120ml)的溶液中并且回流7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并用乙腈(100ml)、水(50ml)、乙醇(50ml)和乙醚(50ml)依次洗滌，得到標(biāo)題化合物(4.2g，產(chǎn)率77%)。
熔點(diǎn)239-242℃1H-NMR(CD3COOD，δppm)8.57(1H，s)，7.82(1H，d，J＝12.2Hz)，7.12(1H，d，J＝7.4Hz)，4.52(4H，s)，4.20(4H，s)，3.82(1H，m)，1.37(2H，m)，1.20(2H，m).
實(shí)施例171-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜環(huán)雙(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4二氫-4-氧喹啉-3-羧酸甲酸鹽(KR-10824)將1.6g實(shí)施例16制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于98%甲酸(150ml)中，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，用乙醇(30ml)和乙醚(30ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.7g，產(chǎn)率94%)。
熔點(diǎn)245-250℃(分解)實(shí)施例181-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10787)將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(1.07g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(1.08g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，2ml)懸浮于乙腈(20ml)中并且回流3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集形成的沉淀物并且用乙腈和甲醇洗滌，將固體溶于甲醇(5ml)和濃鹽酸(5ml)，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.95g，產(chǎn)率60%)。
熔點(diǎn)260-263℃1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)9.36(1H，s)，7.87(1H，d，J＝12.2Hz)，6.85(1H，d，J＝7.4Hz)，4.50(4H，s)，4.27(4H，s)，3.53(1H，m)，1.40(2H，m)，1.27(2H，m)實(shí)施例191-環(huán)丙基-6-氟-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10820)將1.5g實(shí)施例16中制備的1-環(huán)丙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于98%甲酸(18ml)和37%甲醛水(18ml)中并且回流5小時(shí)。減壓脫除過(guò)量的試劑。將150ml被Hcl氣體飽和的異丙醇加至產(chǎn)物中并且回流1小時(shí)。減壓清洗溶劑，用異丙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.48g，產(chǎn)率86%)。
熔點(diǎn)260-263℃1H-NMR(D2O，δppm)8.27(1H，s)，6.93(1H，d，J＝13.8Hz)，5.58(1H，d，J＝7.3Hz)，4.25(2H，br.s)，3.99(4H，s)，3.80(2H，br.s)，3.23(1H，m)，2.88(3H，s)，1.12-0.89(4H，m).
實(shí)施例20制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(7-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10831)將1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.48g)、N-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.57g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，0.87ml)溶于乙腈(20ml)并且回流3小時(shí)，冷卻后，過(guò)濾收集沉淀物并且用乙腈(10ml)和甲醇(10ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.5g，產(chǎn)率73%)，熔點(diǎn)188-192℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.86(1H，s)，7.86(1H，d，J＝14.2Hz)，4.82(2H，br，s)，4.68(4H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，3.96(1H，m)，3.88(2H，br，s)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(4H，m).
實(shí)施例21制備7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10798)將1-(4-氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.33g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.27g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，1ml)溶于乙腈(10ml)并且回流4小時(shí)。在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過(guò)夜并且濾出沉淀物，用乙腈、甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.28g，產(chǎn)率66%)，熔點(diǎn)195-198℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.55(1H，s)，7.94(1H，d，J＝14.3Hz)，7.43(2H，m)，7.25(2H，m)，4.55(4H，s)，4.15(4H，s).
實(shí)施例22制備7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10817)將1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(1，07g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(1g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，2ml)溶于乙腈(30ml)并且回流7小時(shí)。在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過(guò)夜并且過(guò)濾沉淀物，隨后將其懸浮于甲醇(10ml)和進(jìn)行30分鐘聲處理。過(guò)濾收集不溶物，得到標(biāo)題化合物(1g，產(chǎn)率74%)。
熔點(diǎn)231-235℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.60(1H，s)，7.96(1H，d，J＝14.2Hz)，7.39-7.23(3H，m)，4.51(4H，s)，4.14(4H，s).
實(shí)施例23制備1-乙基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.27g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.31g)、1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，0.52ml)和乙腈(10ml)回流7小時(shí)，在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過(guò)夜并且過(guò)濾沉淀物，用乙腈、水洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.25g，產(chǎn)率72%)，熔點(diǎn)229-232℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.55(1H，s)，7.85(1H，d，J＝12.3Hz)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，4.54(4H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.23(4H，s)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz).
實(shí)施例24制備1-叔丁基-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將1-叔丁基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.32g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.3g)、1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，0.55ml)和乙腈(12ml)回流5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀物，用乙腈和甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.38g，產(chǎn)率92%)，熔點(diǎn)265-268℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.57(1H，s)，8.02(1H，d，J＝14.2Hz)，4.50(4H，s)，4.17(4H，s)，1.87(9H，s).
實(shí)施例25制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(7-乙基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將乙基碘(0.17g)和碳酸鉀(粉末，1g)加至由1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.37g)和二甲基甲酰胺(30ml)組成的溶液中并且在室溫下將其攪拌24小時(shí)。加入100ml水并且過(guò)濾沉淀物。借助硅膠柱色譜法(CHcl3∶甲醇∶乙酸＝6∶3∶1)提純?yōu)V餅，得到標(biāo)題化合物(0.21g，產(chǎn)率52%)，熔點(diǎn)188-192℃。
實(shí)施例26制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(KR-10845)將1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.42g)、3-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.47g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，0.63g)溶于乙腈(20ml)并且回流7小時(shí)，在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，隨后過(guò)濾沉淀物，用乙腈和甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物0.36g(產(chǎn)率62%)。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.84(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝14.3，1.8Hz)，4.68(4H，s)，4.32(4H，s)，4.01(1H，m)，3.09(3H，s)，1.28(2H，m)，1.19(2H，m).
實(shí)施例27制備1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR10755)將0.3g實(shí)施例26制備的1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸溶于10ml5%乙酸水溶液中，隨后加入2ml35%鹽酸和20ml乙醇。將該混合物放入冰水浴中保持1小時(shí)，過(guò)濾沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到0.25g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率78%)。熔點(diǎn)210-213℃(分解)。
實(shí)施例28制備6，8-二氟-7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸將1-(2-氟乙基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.29g)、3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯二氫溴酸鹽(0.33g)和1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)十一碳-7-烯(DBU，0.46g)溶于乙腈(15ml)并且回流3小時(shí)，在室溫下將該反應(yīng)混合物放置過(guò)夜并且過(guò)濾收集沉淀物，用乙腈和甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.29g，產(chǎn)率76%)。熔點(diǎn)241-245℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3+CD3COOD，δppm)8.86(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝14.2，1.8Hz)，4.68(4H，s)，4.50(1H，t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，s)，3.46(1H，t，J＝7.8Hz)，3.05(1H，t，J＝7.8Hz)，2.91(1H，t，J＝7.8Hz).
實(shí)施例29制備7-(7-甲基-3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(KR-10819)將實(shí)施例22制備的7-(3，7-二氮雜雙環(huán)(3，3，0)辛-1(5)-烯-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(445mg)溶于10ml98%甲酸并且加入2ml37%甲醛水。將該混合物回流4小時(shí)并且在減壓下脫除過(guò)量試劑。將所形成的固體溶于5ml水并且濾除不溶物。將4N-NaOH加至濾液中使PH＝8。過(guò)濾沉淀物并且減壓干燥，隨后將固體溶于二氯甲烷(5ml)和乙醇(1ml)中，導(dǎo)入干Hcl氣，產(chǎn)生沉淀物，過(guò)濾并且用乙醚洗滌沉淀物，得到標(biāo)題化合物(404mg，產(chǎn)率88%)。
熔點(diǎn)247-251℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD，δppm)8.57(1H，s)，7.94(1H，d，J＝14.1Hz)，7.42(1H，m)，7.17(2H，m)，4.67(4H，s)，4.10(4H，s)，3.20(3H，s).
借助瓊脂稀釋法測(cè)定上述實(shí)施例制備的喹諾酮化合物的抗菌活性，其結(jié)果如表Ⅰ和Ⅱ所示。
與現(xiàn)有的抗菌劑如Ciprofloxacin和ofloxacin相比，本發(fā)明的通式Ⅰ所示喹諾酮化合物對(duì)格蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌均具備更強(qiáng)的抗菌活性。這些化合物對(duì)綠膿桿菌同樣具備優(yōu)良的抗菌活性。它們對(duì)具有抗2，6-二甲氧基苯青霉素藥性的金黃色葡萄球菌(表Ⅱ)較之現(xiàn)有的喹諾酮抗菌劑更具有抗菌活性并且在抗菌試驗(yàn)中對(duì)抗現(xiàn)有喹諾酮的細(xì)菌能夠產(chǎn)生更好的效果。
表2試管中喹諾酮對(duì)抗2，6-二甲氧基苯青霉素菌種產(chǎn)生的抗菌活性
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ所示喹諾酮化合物及其藥用鹽和水合物的方法
式中X代表C-H、C-F或N，Z代表氫、鹵素或氨基，R1代表氫或藥用陽(yáng)離子，R2代表C1-4烷基、鹵代烷基或羥烷基，乙烯基，C3-6環(huán)烷基或氟苯基，R3代表氫、低級(jí)烷基或甲?；?，m為整數(shù)1-3，n=1或2，其中包括a1)使通式Ⅱ所示化合物與通式Ⅲ所示二氮雜雙環(huán)或其鹽縮合的步驟
式中X、Z、R1和R2如上所述，L代表離去基團(tuán)，
式中m和n如上所限定，R代表氫、低級(jí)烷基或保護(hù)基，或者a2)使通式Ⅱa所示的化合物與式Ⅲa所示的化合物縮合的步驟
式中Z、X和R如上所定義，R2代表保護(hù)基，
式中R和m如上所定義，X′為離去基團(tuán)，從而制備通式Ⅳ所示化合物
式中Z、X、R、R1、R2、m和n如上所定義，對(duì)于步驟a2來(lái)說(shuō)，n=1，b)脫除保護(hù)基以及c)視具體情況而定用低級(jí)烷基或甲酰基取代R=H。必要的話，將該化合物轉(zhuǎn)化為它們的藥用鹽。
2.一種制備具有抗細(xì)菌感染活性的藥物組合物的方法，其中包括使式Ⅰ所示的喹諾酮及其藥用鹽或水合物呈現(xiàn)帶有藥用賦形劑或稀釋劑的藥用形式。
3.通式Ⅰ所示喹諾酮或其藥用鹽或水合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥用組合物方面的用途。
4.治療溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的方法，其中包括施用通式Ⅰ所示的喹諾酮或其藥用鹽或其水合物或者含有這類(lèi)化合物的藥用組合物。
全文摘要
下式所示的喹諾酮化合物，含有這類(lèi)化合物的抗細(xì)菌感染藥用組合物，制備這類(lèi)化合物及其組合物的方法以及這些化合物在制備用于治療細(xì)菌感染的藥用組合物方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1051176SQ90108658
公開(kāi)日1991年5月8日 申請(qǐng)日期1990年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1989年10月23日
發(fā)明者金完柱, 樸明煥, 吳鐘勛, 鄭明姬, 金奉鎮(zhèn) 申請(qǐng)人:南朝鮮化學(xué)研究所