專利名稱：含有阿替洛爾和氨氯地平的口服片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有阿替洛爾和氨氯地平的復(fù)方雙層片劑，該制劑具有良好的臨床效果和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。
背景技術(shù)：
高血壓是一種臨床常見病，多發(fā)病，是多種心血管疾病的重要危險因素，并影響心、腎等臟器生理功能，最終導(dǎo)致其功能衰竭。對于不同種族和年齡的高血壓群體，其血壓的降低，均可有效的減少心血管疾病的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，我國高血壓病人有1.6億，2002年我國人群高血壓的知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，而美國2000年人群高血壓的知曉率為70%，服藥率為59%，控制率為34%，與美國相比還有很大差距，我國高血壓病的防治任務(wù)在現(xiàn)階段仍是醫(yī)藥工作者面臨的重大問題之一。高血壓病的發(fā)病機制及其病程中的病理變化非常復(fù)雜。臨床上，降低血壓并預(yù)防其并發(fā)癥的發(fā)生，是治療高血壓病的最終目標(biāo)。長期以來，人們一直在探索用藥劑量小且毒副作用低的抗高血壓藥物。單方抗高血壓藥物雖可以有效降低血壓，但往往由于降壓機制單一，不能很好的兼顧治療其它發(fā)病機制誘發(fā)的疾病，存在一定的弊端。從世界范圍來看，新型降壓藥物還沒有令人興奮的新化合物出現(xiàn)，從藥物創(chuàng)新的角度，新的復(fù)方藥物創(chuàng)新與新的化合物創(chuàng)新具有同等的重要性。從高血壓病的病理機制來看，高血壓病具有多因素、多靶點的致病特點，單一用藥一般僅可控制40% 60%甚或更少患者的血壓。美國高血壓治療指南第七版和《歐洲高血壓治療指南》2007版，均明確指出為了達到目標(biāo)血壓，大部分患者需要使用一種以上的藥物聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥通過使用兩種或多種作用機制不同的降壓藥物，作用于多個靶點產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，在更有效控制血壓的同時發(fā)揮器官保護作用，降低心血管并發(fā)癥的出現(xiàn)。復(fù)方抗高血壓藥物，采用不同的降壓機制、通過各組分合理配比，可以在降低劑量的同時有效降低血壓并降低功能器官的損傷。固定配比的小劑量復(fù)方降壓藥是高血壓治療的重要途徑之一，可以改善我國高血壓病治療率、控制率較低的局面，可以使不良反應(yīng)發(fā)生率下降，臨床應(yīng)用高效、順應(yīng)性好，性價比好。復(fù)方氨氯地平片是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑氨氯地平和β受體阻滯劑阿替洛爾組成的復(fù)方降壓藥。阿替洛爾為長效、選擇性P1腎上腺素受體阻滯藥，對血管及支氣管平滑肌的β 2受體抑制較弱。無內(nèi)源性擬交感活性，無膜穩(wěn)定性，也無抑制心肌收縮力的作用。氨氯地平通過阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌，擴張外周小動脈，使外周阻力(后負(fù)荷)降低，擴張冠狀動脈尤為明顯，具有抗高血壓和緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對氨氯地平和阿替洛爾雙層片的規(guī)格和處方進行了完整的藥學(xué)、臨床的深入研究。在進行的一項臨床多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、4X3析因設(shè)計臨床試驗中，對氨氯地平和阿替洛爾臨床使用劑量進行了進一步篩選，發(fā)現(xiàn)阿替洛爾和氨氯地平含量比為25mg:5mg的復(fù)方片劑具有良好的臨床治療效果和低的不良反應(yīng)發(fā)生率，同時，發(fā)明人對阿替洛爾和氨氯地平雙層片制劑處方進行了優(yōu)化處理，有效地保證了阿替洛爾和氨氯地平2種成分的均勻、有效的溶出和制劑穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面提供一種復(fù)方雙層片劑,其包括:第一片層，其中含有阿替洛爾25mg，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料，和第二片層，其中含有氨氯地平或其藥用鹽5mg (以堿基氨氯地平計)，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中，所述的氨氯地平藥用鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平或其他可藥用的氨氯地平鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、聚維酮K-30、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種；其中，所述的磷酸氫鈣可以為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣10 165mg，微晶纖維素20 165mg,聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。優(yōu)選地，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣50 120mg，微晶纖維素20 120mg，聚維酮K-300.5 3mg，羧甲基淀粉鈉5 10mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg。 更優(yōu)選地，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫隹丐 102mg、120mg、或 50mg,微晶纖維素 60mg、110mg、20mg、120mg,聚維酮 K_301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg，硬脂酸鎂lmg。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種。優(yōu)選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 50mg，微晶纖維素30 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。優(yōu)選地，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg。更優(yōu)選地，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫隹丐O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層為速釋片或緩控釋片。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中所述的片劑為素片或薄膜包衣片；優(yōu)選地，所述的片劑為膜包衣片；
更優(yōu)選地，所述的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、吐溫-80、滑石粉、二氧化鈦中的一種或多種。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，其中阿替洛爾和/或氨氯地平在0.01mol/L鹽酸的溶出介質(zhì)中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(漿法)測定，溶出度(30min) >60，溶出度(45min) >75。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第一方面所述的復(fù)方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層中還含有其他類型抗高血壓藥物，例如替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利等其他類型抗高血壓藥物。本發(fā)明的第二方面提供本發(fā)明第一方面任一項所述的復(fù)方雙層片劑的制備方法，其中，第一片層的制備方法為將阿替洛爾粉碎過60目或80目篩，優(yōu)選過80目篩，與輔料混合后，用濕法制粒工藝制粒，第二片層的制備方法為粉末直接壓片法。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，本發(fā)明第二方面所述的制備方法包括如下步驟:1、第一片層(阿替洛爾層)制粒，采用濕法制粒工藝:用50%乙醇作 溶劑，將聚維酮K-30配成1.4-1.6%濃度的聚維酮K_30溶液，作為粘合劑，待用；將處方量的阿替洛爾粉粹過80目篩，再與輔料(例如:微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉等)在濕法制粒機中混合，加粘合劑制粒。將制好的顆粒于50°C通風(fēng)干燥后，力口入另外半量羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混和均勻，得到第一片層顆粒；2、第二片層(苯磺酸氨氯地平層)采用直接壓片工藝:除硬脂酸鎂外，將氨氯地平或其藥用鹽和其他輔料(例如:磷酸氫鈣，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉等)用混合器混合。壓片前加硬脂酸鎂混合，得到第二片層原料，待用；3、壓片:將上述制備的第一片層顆粒置于雙層壓片機的第一層加料斗中，將第二片層原料至于雙層壓片機的第二層加料斗中，壓制雙層片，得到雙層片片芯；4、可選擇地包衣:將包衣液使用高效包衣鍋通過噴槍噴涂在處于流化狀態(tài)的上述制備得到的雙層片片芯上，形成外被膜，以隔離保護。本發(fā)明的第三方面提供本發(fā)明第一方面任一項所述的復(fù)方雙層片劑在用于制備治療高血壓或高血壓病引起的靶器官相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述的高血壓為I級高血壓病或2級高血壓病。本發(fā)明的第四方面提供由本發(fā)明第二方面所述的制備方法制備得到的復(fù)方雙層片劑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供的復(fù)方雙層片劑，所述第一片層含藥用有效量的阿替洛爾25mg，具體而言，含阿替洛爾25mg，磷酸氫鈣10 165mg，微晶纖維素20 165mg，聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ;優(yōu)選磷酸氫I丐20 150mg、30 140mg、40 130mg、或 50 120mg,微晶纖維素 20 120mg、30 110mg、40 150mg、50 130mg 或 40 120mg,聚維麗 K-300.5 3mg、0.8 2.5mg、0.8 2mg、或 0.8 1.5mg,竣甲基淀粉納2 10mg、3 8mg、4 9mg或5 IOmg,硬脂酸續(xù)0.5 1.5mg、0.6 1.4mg、
0.8 1.3mg或0.9 1.2mg ;更優(yōu)選磷酸氫I丐102mg、120mg、或50mg,微晶纖維素60mg、110mg、20mg、120mg,聚維酮K-301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg,硬脂酸鎂lmg。所述第二層片含藥用有效量的氨氯地平5mg，具體而言，含氨氯地平5mg，磷酸氫隹丐O 50mg,微晶纖維素30 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ;優(yōu)選磷酸氫I丐O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉1.5 2.5mg,硬脂酸鎂0.8 1.2mg ;更優(yōu)選磷酸氫I丐O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。本發(fā)明提供的復(fù)方雙層片劑，第一層片阿替洛爾制備方法為濕法制粒工藝，具體而言，用50%乙醇作溶劑，配成1.4-1.6%濃度的PVP K-30溶液；阿替洛爾與微晶纖維素、磷酸氫鈣、半量羧甲基淀粉鈉在濕法制粒機中混合，加粘合劑制粒。50°C通風(fēng)干燥。第二層片氨氯地平制備方法為粉末直接壓片，所有原輔料除硬脂酸鎂外，苯磺酸氨氯地平和輔料，混合器混合。壓片前加硬脂酸鎂混合。本發(fā)明涉及的復(fù)方雙層片劑，其中所述的磷酸氫鈣可以是無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣，優(yōu)選無水磷酸氫鈣。本發(fā)明涉及的復(fù)方雙層片劑，第二層片氨氯地平為藥用有效量的氨氯地平或其加成鹽，具體而言氨氯地平加成鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平及其他可藥用氨氯地平鹽，優(yōu)選苯磺酸氨氯地平。本發(fā)明提供的復(fù)方雙層片劑，第一層片阿替洛爾可以是阿替洛爾單方制劑、復(fù)方制劑，具體而言，單方制劑為阿替洛爾作為唯一的藥效成分，復(fù)方制劑為藥效成分含阿替洛爾與其他藥效成分聯(lián)合用藥，其他成分可以是其他類型的抗高血壓藥物，包括但不限于利尿藥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、鈣離子通道阻滯藥。更具體而言，包括但不限于替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利。本發(fā)明提供的復(fù)方雙層片劑，第二層片氨氯地平可以是單方制劑、復(fù)方制劑。單方制劑為氨氯地平作為唯一的藥效成分，復(fù)方制劑為藥效成分含氨氯地平與其他藥效成分聯(lián)合用藥，其他成分可以是其他類型的抗高血壓藥物，包括但不限于利尿藥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥、鈣離子通道阻滯藥。更具體而言，包括但不限于替米沙坦、氫氯噻嗪、依那普利、貝那普利。本發(fā)明涉及的復(fù)方雙層片劑，第一層片阿替洛爾和/或第二層片氨氯地平可以為速釋片、緩控釋片。本發(fā)明涉及的復(fù)方雙層片劑，可以素片、薄膜包衣片，優(yōu)選薄膜包衣片。本發(fā)明中所述的氨氯地平或其藥用鹽的含量均已以堿基氨氯地平計，例如實施例1中的配方中，第二片層的活性成分為氨氯地平藥用鹽苯磺酸氨氯地平其含量為6.96g，其折合成堿基的重量為5g。本發(fā)明中術(shù)語“FAS人群”是指合格病例和脫落病例數(shù)據(jù)集，但不包括剔除病例。本發(fā)明中術(shù)語“SS人群”是指安全性數(shù)據(jù)集。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的復(fù)方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑新的規(guī)格25mg:5mg，與阿替洛爾(25mg)、氨氯地平(5m g)相比，通過多個靶點產(chǎn)生協(xié)同降壓作用，在更有效控制血壓的同時發(fā)揮器官保護作用，降低心血管并發(fā)癥的出現(xiàn)。通過臨床多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、4X3析因設(shè)計試驗研究表明，復(fù)方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(25mg:5mg)比單用阿替洛爾(25mg)、單用氨氯地平(5mg)、復(fù)方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(12.5mg:1.25mg)、復(fù)方阿替洛爾氨氯地平雙層片劑(25mg:1.25mg)具有更好的抗高血壓效果，與單用阿替洛爾(25mg)、單用氨氯地平(5mg)相比，具有更高的安全性。同時，復(fù)方阿替洛爾和氨氯地平雙層片處方、工藝進過優(yōu)化，有效保證阿替洛爾和氨氯地平含量的均勻、有效的溶出、制劑穩(wěn)定性。同時，發(fā)明人對阿替洛爾和氨氯地平雙層片制劑處方及其制備工藝進行了優(yōu)化處理，增加了對阿替洛爾粒徑分布對制劑溶出的影響考察，試驗證明阿替洛爾在濕法制粒前粉碎過80目篩與不經(jīng)粉碎過篩、過60篩相比，可以提高溶出效果和穩(wěn)定性，從而有效地保證了阿替洛爾和氨氯地平2種成分的均勻、有效的溶出和制劑穩(wěn)定性。如果阿替洛爾粉碎過大于80目篩，如100篩，與輔料混合后，濕法制粒壓片，則會對片子的成型性造成較大影響，易出現(xiàn)裂片、掉蓋。本發(fā)明提供的復(fù)方雙層片劑，藥用有效量的阿替洛爾和藥用有效量的氨氯地平在
0.01mol/L鹽酸為溶出介質(zhì)中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(衆(zhòng)法)測定，轉(zhuǎn)速75 轉(zhuǎn) /min，溶出度(30min) >60，溶出度(45min) >75。
具體實施例方式下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實施例1:復(fù)方阿替洛爾氨氯地平雙層片(25mg/5mg)的制備片芯處方:
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方雙層片劑，其包括: 第一片層，其中含有阿替洛爾約25mg，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料，和 第二片層，其中含有氨氯地平或其藥用鹽約5mg (以堿基氨氯地平計)，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，其中，所述的氨氯地平藥用鹽為苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平或其他可藥用的氨氯地平鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。
3.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、聚維酮K-30、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種； 優(yōu)選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。
4.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，其中，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫I丐10 165mg,微晶纖維素20 165mg,聚維酮K-300 3mg,羧甲基淀粉鈉4 12mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 優(yōu)選地，第一片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣50 120mg，微晶纖維素20 120mg，聚維酮K-300.5 3mg，羧甲基淀粉鈉5 10mg，硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 更優(yōu)選地，第一 片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣102mg、120mg、或 50mg,微晶纖維素 60mg、120mg、110mg、20mg,聚維酮 K_301mg,羧甲基淀粉鈉10mg、5mg,硬脂酸鎂lmg。
5.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料為選自磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂中的一種或多種； 優(yōu)選地，所述的磷酸氫鈣為無水磷酸氫鈣或二水磷酸氫鈣。
6.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，其中，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 50mg，微晶纖維素30 90mg，羧甲基淀粉鈉I 3mg，硬脂酸續(xù) 0.5 1.5mg ； 優(yōu)選地，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O 30mg,微晶纖維素60 90mg,羧甲基淀粉鈉I 3mg,硬脂酸鎂0.5 1.5mg ； 更優(yōu)選地，第二片層中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑或輔料的含量如下:磷酸氫鈣O或30mg,微晶纖維素60或90mg,羧甲基淀粉鈉2mg,硬脂酸鎂lmg。
7.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層為速釋片或緩控釋片。
8.權(quán)利要求1-7任一項的復(fù)方雙層片劑，其中所述的片劑為素片或薄膜包衣片； 優(yōu)選地，所述的片劑為膜包衣片； 優(yōu)選地，所述的包衣材料選自羥丙基甲基纖維素、吐溫-80、滑石粉、二氧化鈦中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1-7任一項的復(fù)方雙層片劑，其中阿替洛爾和/或氨氯地平在0.01mol/L鹽酸的溶出介質(zhì)中，采用中國藥典(2010年版)附錄中第二法(漿法)測定，溶出度(30min)>60，溶出度(45min) >75。
10.權(quán)利要求1的復(fù)方雙層片劑，所述的第一片層和/或第二片層中還含有其他類型抗高血壓藥物。
11.權(quán)利要求1至7任一項的復(fù)方雙層片劑的制備方法，其中，第一片層的制備方法為將阿替洛爾粉碎過60目或80目篩，優(yōu)選過80目篩，再與輔料混合后用濕法制粒工藝制粒，第二片層的制備方法為粉末直接壓片法。
12.權(quán)利要求1至7任一項的復(fù)方雙層片劑在用于制備治療高血壓或高血壓病引起的靶器官相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述的高血壓為I級高血壓病或2級高血壓病。
13.由權(quán)利要求11的制備方法制備得到的復(fù)方雙層片劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有阿替洛爾和氨氯地平的口服片劑，該片劑為復(fù)方雙層片劑，其中，第一層片含藥用有效量的阿替洛爾為25mg和第二層片含藥用有效量的氨氯地平含量為5mg。該制劑能夠均勻、有效的溶出，并且穩(wěn)定性好，具有良好的臨床效果和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。
文檔編號A61K31/4422GK103191111SQ201310124230
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月11日
發(fā)明者吳濤, 黃晶晶, 潘陽, 邱彤, 雷麗, 郗硯彬, 劉雅娣, 營亞萍 申請人:華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司