專利名稱：哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本申請一般涉及哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉和相關(guān)類似物，以及這類化合物在治療組氨酸H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥方面的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用這類化合物做探針在檢測和定位組氨酸H3受體上的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

激素和神經(jīng)遞質(zhì)常常通過活細(xì)胞表面的特異性受體蛋白來調(diào)節(jié)眾多生物功能。其中許多受體通過激活偶聯(lián)的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；這類受體通稱為G蛋白偶聯(lián)受體或GPCRs。GPCRs在調(diào)節(jié)細(xì)胞和器官功能方面的這一重要功能吸引研究者們致力于將這些受體作為新藥物制劑攻擊目標(biāo)的研究中。

組氨酸是一種通過特異性細(xì)胞表面GPCRs進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多功能化學(xué)遞質(zhì)。目前已鑒定出四種組氨酸受體亞型H1、H2、H3和H4。組氨酸H3受體是最早在中央神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的突觸前GPCR，但在周圍的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有少量組氨酸H3受體存在。已經(jīng)報道，在各種機(jī)體內(nèi)均有編碼H3受體的基因，包括人在內(nèi)(見Lovenberg等(1999)Molecular Pharmacology 551101-07)，而且有可能是該基因的選擇性剪接導(dǎo)致多種亞型出現(xiàn)。組氨酸H3受體是自受體或異受體，激活后，促使大腦神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)(包括組氨酸、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和谷氨酸鹽)減少。組氨酸H3受體參與調(diào)節(jié)睡眠和清醒、攝食和記憶等過程。

組氨酸H3受體拮抗劑會促進(jìn)腦中組氨酸和其他神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放量增加，使清醒(wakefulness)時間延長、認(rèn)知過程改善、攝食量下降，以及前庭反射恢復(fù)正常。這類拮抗劑例如可用于治療中央神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如阿爾茨海默氏病、帕金森病、精神分裂癥、情緒和注意力變化包括注意力缺乏多動障礙和注意力缺乏癥，記憶和學(xué)習(xí)障礙、認(rèn)知障礙(如精神病理學(xué)范疇的輕度認(rèn)知障礙和認(rèn)知缺陷)、癲癇癥、偏頭痛、睡眠和清醒調(diào)節(jié)相關(guān)性障礙，以及用于治療和預(yù)防肥胖、進(jìn)食障礙、糖尿病、運動病和過敏性鼻炎等病癥。

因此，需要開發(fā)新的H3受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明可實現(xiàn)這一需求，并提供其他相關(guān)有益效果。


發(fā)明內(nèi)容

某些方面，本發(fā)明提供下式I所示的哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉和這類化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和酯。


式I 式I中 n和p獨立為0、1、2或3； m和o獨立為1、2或3； X是CH或N，如果p是0，則X是CH； R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單或二(C1-C6烷基)氨基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)可被任意取代，優(yōu)選地取代有0-4個獨立選自氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基的取代基； 或者R1和R3在一起(和與它們相連的環(huán)原子一起)形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠環(huán)，其中每個基團(tuán)可被任意取代，優(yōu)選地取代有0-3個獨立選自氧代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基的取代基； R2表示所示環(huán)上的任意取代基；優(yōu)選地表示0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基 (i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基和C1-C6鹵代烷基，或者兩個R2基團(tuán)在一起形成C1-C3亞烷基橋；和 (ii)苯基C0-C4烷基，該基團(tuán)取代有0-3個獨立選自鹵素和C1-C6烷基的取代基；或者 兩個R2基團(tuán)和與其相連的環(huán)原子一起形成C3-C7螺環(huán)烷基或4-7元螺雜環(huán)烷基，其中每個基團(tuán)均取代有0-3個獨立選自C1-C6烷基的取代基； R3表示所在環(huán)上的任意取代基；優(yōu)選地表示0-4個獨立選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基；或者兩個R3基團(tuán)在一起形成C1-C3亞烷基橋；或者兩個R3基團(tuán)在一起形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠環(huán)，其中每個基團(tuán)均取代有0-3個獨立選自氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；

表示苯環(huán)或5元或6元雜芳環(huán)，其中每個環(huán)均可被任意取代，優(yōu)選地取代有(i)0或1個Rx和(ii)0-3個獨立選自Ry的取代基； Rx是 (i)鹵素、氰基、氨基羰基或COOH；或者 (ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、(C3-C10環(huán)烷基)-J-C0-C4烷基、(3-10元雜環(huán)烷基)-J-C0-C4烷基、苯基-J-C0-C4烷基、萘基-J-C0-C4烷基或(5-14元雜芳基)-J-C0-C4烷基，其中以上各基團(tuán)均取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基 (a)氧代、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基和氨基羰基；和 (b)式D-J-E-所代表的基團(tuán)； 其中 D表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)均取代有0-6個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基； 每個J均獨立表示無、O、CH2O、OCH2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)S(O)m或S(O)mN(Rz)，其中每個m均獨立為0、1或2，每個Rz均獨立為H或C1-C6烷基；和 E表示無或C1-C6烯基或C1-C6烷氧基；以及 每個Ry均獨立為氧代、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。

在某些方面，本文提供的哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉是組氨酸H3受體調(diào)節(jié)劑，根據(jù)組氨酸誘導(dǎo)H3受體GTP結(jié)合試驗確定，它對組氨酸H3受體，優(yōu)選為人H3受體的Ki不超過4微摩爾、1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。

在某些方面，本文提供的化合物標(biāo)記有可測標(biāo)志物(如用放射性同位素標(biāo)記或與熒光素結(jié)合)。

在某些方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含至少一種本文所述的哌嗪基氧代烷基異喹啉和生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

在另外一些方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)H3受體活性的方法，其包括將表達(dá)H3受體的細(xì)胞(神經(jīng)元)與本文所述的至少一種H3受體調(diào)節(jié)劑接觸。這種接觸可以在體內(nèi)或體外進(jìn)行，體外進(jìn)行接觸時使用的化合物濃度應(yīng)足以改變H3受體GTP結(jié)合。

本發(fā)明進(jìn)一步提供治療能對H3受體調(diào)節(jié)作出應(yīng)答的病癥(以下稱“H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥”)的方法，其包括給患者給用至少一種治療有效量的H3受體調(diào)節(jié)劑。這類病癥例如包括注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙(包括輕度認(rèn)知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡(EDS)和相關(guān)障礙如倒班工作睡眠障礙、時差癥、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進(jìn)食障礙和糖尿病。

在另外一些方面，本發(fā)明提供了確定樣品內(nèi)H3受體存在與否的方法，其包括(a)在能使H3受體調(diào)節(jié)劑與H3受體結(jié)合的條件下，使樣品與本文所述的H3受體調(diào)節(jié)劑發(fā)生接觸；和(b)檢測與H3受體結(jié)合的H3調(diào)節(jié)劑水平。

本發(fā)明還提供了帶有包裝的藥物制劑，其包含(a)本文所述的裝在容器內(nèi)的藥物組合物；和(b)指導(dǎo)如何使用該組合物治療一種或幾種H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥(如本文所列舉的病癥)的說明書。

在另一方面，本發(fā)明提供了制備本文所述化合物(包括中間體)的方法。

參照以下詳細(xì)說明，本發(fā)明的這些和其他方面將會顯而易見。

具體實施例方式
如上所述，本發(fā)明提供了哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物。這類化合物可在體內(nèi)或體外使用以在各種不同情況下調(diào)節(jié)H3受體的活性。
術(shù)語
本文化合物一般采用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述。應(yīng)當(dāng)理解，具有不對稱中心的化合物包括其所有的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物(除非另外指明)。另外，具有碳碳雙鍵的化合物可以是Z型或E型，除非另外指明，本發(fā)明包括這些化合物的所有異構(gòu)形式。一種化合物具有各種不同的互變異構(gòu)體形式時，所列舉的化合物并不限于任何一種具體的互變異構(gòu)體，而是要涵蓋所有互變異構(gòu)體形式。本文中某些化合物用含有變量(如R1、X、n)的通式表示。除非另外指明，該化學(xué)式中各個變量均獨立定義，化學(xué)式中出現(xiàn)不止一次的任何變量在每次出現(xiàn)時均被獨立定義。

本文中，術(shù)語“哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物”涵蓋式I所示的所有化合物(還有式II-V及其亞式所示化合物)，其中包括這些化合物的任何對映異構(gòu)體、外消旋體和立體異構(gòu)體，以及這些化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和酯。

本文列舉的化合物的“藥物學(xué)上可接受的鹽”是指在接觸人或動物組織時不會產(chǎn)生過高毒性或致癌性并且最好不會出現(xiàn)發(fā)炎、過敏性反應(yīng)或者其他問題或并發(fā)癥的酸式鹽或堿式鹽。這類鹽包括堿性殘基如胺的無機(jī)和有機(jī)酸式鹽，以及酸性殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽。在鹽形成時使用的具體的藥物學(xué)上可接受的陰離子來自包括但不限于乙酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、二磷酸鹽、依地酸鹽、乙基琥珀酸鹽(estolate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥基乙酸鹽、α-羥乙酰對氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽，其包括苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽和三乙碘化物。同樣，用來生成鹽的藥物學(xué)上可接受的陽離子來自包括但不限于銨、雙芐基乙撐二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙撐二胺、葡甲胺、普魯卡因，以及金屬，如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚，本文提供的化合物還具有其他藥物學(xué)上可接受的鹽。一般來說，藥物學(xué)上可接受的酸式或堿式鹽可通過任何傳統(tǒng)的化學(xué)方法從含有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。簡單來說就是，將這些化合物的游離的酸或堿形式與按化學(xué)計量定量的合適的堿或酸置于水或有機(jī)溶劑或者兩者的混合物中反應(yīng)，即可制備出這些鹽；一般來說，最好使用乙醚、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。

顯而易見，本文提出的每一種化合物都可以(但不是必須)制成溶劑化物(如水合物)或非共價復(fù)合物。此外，這些化合物的各種不同的晶型和多形體也都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。而且本文還提供了所列舉化學(xué)式所示化合物的前體藥物?！扒绑w藥物”是指這類化合物不能完全滿足本文所述化合物的結(jié)構(gòu)要求，但在患者施用后經(jīng)體內(nèi)修飾可生成本文所提供化學(xué)式的化合物。例如，前體藥物可以是本文所提供化合物的乙?；苌铩Ｇ绑w藥物包括的化合物中，連在任何基團(tuán)上的羥基、胺基或巰基會在哺乳動物受治對象使用后，被切除而分別形成游離的羥基、氨基或巰基。前體藥物例如包括但不限于本文所提供化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽、甲酸鹽和安息香酸鹽衍生物。本文所提供化合物的前體藥物的制備將本文所提供化合物中的官能團(tuán)按一定方法進(jìn)行修飾，修飾部分在體內(nèi)被切除，生成母體化合物。

本文使用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和脂肪烴。烷基包括含有1-8個碳原子(C1-C8烷基)、1-6個碳原子(C1-C6烷基)和1-4個碳原子(C1-C4烷基)的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-C4烷基”是指單個共價鍵(C0)或含1-4個碳原子的亞烷基。

“亞烷基”是指二價烷基。C1-C4亞烷基是指含1-4個碳原子的亞烷基。C0-C4亞烷基是指單個共價鍵或含有1-4個碳原子的亞烷基。

“烯基”是指含有至少一個不飽和碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烯烴基團(tuán)。烯基包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基?！叭不笔侵妇哂幸粋€或多個不飽和碳碳鍵、其中至少一個碳碳鍵為三鍵的直鏈或支鏈炔烴基團(tuán)。炔基包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基。

“環(huán)烷基”是指含有一個或多個飽和和/或部分飽和環(huán)、所有成環(huán)原子均為碳原子的基團(tuán)，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、金剛烷基、十氫萘烷基、八氫茚基，以及前述這些基團(tuán)的部分飽和的變體，如環(huán)己烯基。環(huán)烷基不含芳香環(huán)或雜環(huán)?！?C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基”是通過單個共價鍵或與亞甲基或亞乙基相連的C3-C8環(huán)烷基。

本文中“烷氧基”是指通過氧橋連接的烷基。烷氧基包括分別含1-8個或1-4個碳原子的C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基均為具體的烷氧基。與此類似，“烷硫基”是指通過硫橋連接的烷基。

本文中，“氧代”是指形成羰基(C＝O)的碳原子的氧取代基。非芳香碳原子上的氧代取代基使-CH2-變成-C(＝O)-。芳香碳原子的氧代取代基使-CH-變成-C(＝O)-并且可喪失芳香性。

“烷?；笔侵铬；?如-(C＝O)-烷基)，其中碳原子呈線性或支鏈烷基排列，并通過羰基中的碳原子相連。烷?；哂兴鶚?biāo)明數(shù)目的碳原子，其中羰基中的碳算在該碳原子數(shù)目中。例如，C2烷?；侵富瘜W(xué)式為-(C＝O)CH3的乙?；?；“C1烷酰基”是指-(C＝O)H。烷酰基例如包括分別含1-8個、1-6個或1-4個碳原子的C1-C8烷酰基、C1-C6烷?；虲1-C4烷酰基。

“烷酮”是指碳原子呈線性或支鏈烷基排列的酮基?！癈3-C8烷酮”、“C3-C6烷酮”和“C3-C4烷酮”是指分別含3-8個、3-6個或3-4個碳原子的烷酮。例如，C3烷酮基的結(jié)構(gòu)為-CH2-(C＝O)-CH3。

與之類似，“烷基醚”是指線性或有分支的醚取代基(即帶有烷氧基取代基的烷基)。烷基醚基團(tuán)包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8烷基醚基、C2-C6烷基醚基和C2-C4烷基醚基。C2烷基醚的結(jié)構(gòu)為-CH2-O-CH3。

“烷氧基羰基”是指通過酮橋(-(C＝O)-)連接的烷氧基(即具有結(jié)構(gòu)通式-C(＝O)-O-烷基的基團(tuán))。烷氧基羰基包括烷基部分中分別含有1-8個、1-6個或1-4個碳原子的C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基(即酮橋中的碳原子不包括在標(biāo)示的碳原子數(shù)中)?！癈1烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基是指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。

“烷基磺酰基”是指如式-(SO2)-烷基所示的基團(tuán)，其中硫原子是連接點。烷基磺?；绨ǚ謩e含有1-6個或1-4個碳原子的C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺?；?br>
“氨基磺?；笔侵溉缡?(SO2)-NH2所示的基團(tuán)，其中硫原子是連接點?！皢位蚨?C1-C6烷基)氨基磺?；笔侵笣M足式-(SO2)-NR2的基團(tuán)，其中硫原子是連接點，一個R是C1-C6烷基，另一個R是氫或獨立選擇的C1-C6烷基。

“氨基羰基”是指酰胺基團(tuán)(即-(C＝O)NH2)?！皢位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基”是指如式-(C＝O)-N(R)2所示的基團(tuán)，其中羰基是連接點，一個R是C1-C6烷基，另一個R是氫或獨立選擇的C1-C6烷基。

“烷基氨基”是指結(jié)構(gòu)通式為-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺和叔胺，其中每個烷基獨立選自烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基。這些基團(tuán)例如包括單和二(C1-C8烷基)氨基，其中各C1-C8烷基可以相同或不同，例如還包括單和二(C1-C6烷基)氨基和單和二(C1-C4烷基)氨基。

“烷基氨基烷基”是指通過亞烷基連接的烷基氨基(即結(jié)構(gòu)通式為-亞烷基-NH-烷基或-亞烷基-N(烷基)(烷基)的基團(tuán))，其中各烷基均獨立選自烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基。烷基氨基烷基例如包括單和二(C1-C8烷基)氨基C1-C4烷基?！皢位蚨?C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基”是指通過單個共價鍵或C1-C4亞烷基連接的單或二(C1-C8烷基)氨基。有代表性的烷基氨基烷基如下所示

顯然，在含有環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基(如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基)時，“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”定義與所有其他含烷基的基團(tuán)所使用的“烷基”定義是不同的。

“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

“鹵代烷基”是指取代有一個或多個鹵素原子的基團(tuán)(如含有1-4個碳原子的C1-C4鹵代烷基)。鹵代烷基例如包括但不限于單、二或三氟甲基；單、二或三氯甲基；單、二或三氯甲基；單、二、三、四或五氟乙基；單、二、三、四或五氯乙基和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的鹵代烷基是三氟甲基和二氟甲基?！胞u代烷氧基”是指如上定義的通過氧橋連接的鹵代烷基?！癈1-C4鹵代烷氧基”含有1-4個碳原子。

不在兩個字母或符號之間的短線(“-”)是指取代基的連接點。例如-COOH表示通過碳原子連接。

本文中，“雜原子”是指氧、硫或氮。

“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”包含至少一個完全由碳碳鍵形成的環(huán)(本文中稱為碳環(huán))，而且不含雜環(huán)。某些有代表性的碳環(huán)是如上所述的環(huán)烷基。另一些碳環(huán)是芳基(即含有至少一個芳香環(huán))。

“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”含有1-3個稠環(huán)、側(cè)環(huán)或螺環(huán)，其中至少一個環(huán)是雜環(huán)(即一個或多個環(huán)原子是獨立選自O(shè)、S和N的雜原子，其余的環(huán)原子是碳)。其它環(huán)(如果有的話)可以是雜環(huán)或碳環(huán)。典型的雜環(huán)含有1、2、3或4個雜原子；某些實施例中，每個雜環(huán)都含有1或2個雜原子/環(huán)。通常每個雜環(huán)含有4-8個成環(huán)原子(某些實施例中列舉了含有4-7個或5-7個成環(huán)原子的環(huán))，含有稠環(huán)、側(cè)環(huán)或螺環(huán)的雜環(huán)通常含有9-14個成環(huán)原子。某些雜環(huán)的成環(huán)原子中含有硫原子；某些實施例中，硫原子被氧化為SO或SO2。雜環(huán)可任意地取代有所述的各種不同的取代基。除非另外指明，在形成穩(wěn)定化合物的前提下，雜環(huán)可以是雜環(huán)烷基(即每個環(huán)是飽和或部分飽和的環(huán))或雜芳基(即基團(tuán)內(nèi)至少一個環(huán)是芳香環(huán))，并且可以通過任何環(huán)原子連接。含N雜環(huán)含有至少一個氮環(huán)原子。還可以有其它成環(huán)雜原子(不是必須的)。與N連接的雜環(huán)通過單個共價鍵連到一個成環(huán)氮原子上。另外，還可以有其他雜原子(不是必須的)。

某些雜環(huán)基例如包括吖啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基及其變體(其中，硫原子被氧化)、三嗪基、呫噸基，以及前述任一基團(tuán)被1-4個上述取代基取代所得到的基團(tuán)。

某些雜環(huán)是5-12元雜芳基或5元或6元雜芳環(huán)(如吡啶基、嘧啶基和噠嗪基)，其中各基團(tuán)可發(fā)生所述取代。其他雜環(huán)是9元或10元雜芳基，可發(fā)生所述取代，并且含有兩個稠環(huán)，至少一個環(huán)含有雜原子，至少一個環(huán)是芳香環(huán)。有代表性的基團(tuán)例如包括喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吡啶并咪唑基和吡啶并吡嗪基。顯然，該芳香環(huán)和雜環(huán)可以相同(但非必須)；例如，“雜芳基”所涵蓋的基團(tuán)含有苯環(huán)和雜環(huán)烷基環(huán)，如2，3-二氫-1，4-苯并二噁烷基和1，3-苯并二氧環(huán)戊烷-5-基。其他雜環(huán)為4-8元雜環(huán)烷基，是如上所述的飽和或部分飽和雜環(huán)，含有4、5、6、7或8個成環(huán)原子。

本文中，“取代基”是指與目標(biāo)分子內(nèi)原子共價連接的分子基團(tuán)。例如，“環(huán)取代基”可以是本文所討論的與成環(huán)原子共價連接的鹵素、烷基、鹵代烷基或其他基團(tuán)等。“取代”是指用上述取代基取代分子結(jié)構(gòu)中的氫原子，該取代不會超過被取代原子上的化合價，而且通過取代得到化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(即能被分離、鑒定和進(jìn)行生物活性檢測的化合物)。

那些“任選取代”的基團(tuán)是指沒有被取代，或者除氫外，在一個或多個適當(dāng)位置上，通常是1、2、3、4、5或6號位上，被一個或多個合適的基團(tuán)(可以相同或不同)所取代。任選取代也用“取代有0-X個取代基”(X是可允許的取代基的最大數(shù)目)的語句來表示。某些任選取代基團(tuán)取代有0-2、0-3或0-4個獨立選擇的取代基(即沒有被取代，或者取代有至所列舉的最大數(shù)目的取代基)。其他任選取代基團(tuán)取代有至少一個取代基(如取代有1-2、1-3或1-4個獨立選擇的取代基)。

除非另外說明，本文中“H3受體”是指任一種組氨酸H3受體亞型，其包括人H3受體(例如參見美國專利6,136,559)、其他哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的H3受體和保持H3功能的嵌合受體，包括美國專利申請11/355,711(公布號US2006/0188960)中如SEQ ID NO8所述的嵌合H3受體。

“H3受體調(diào)節(jié)劑”是指調(diào)節(jié)H3受體GTP結(jié)合的化合物。H3受體調(diào)節(jié)劑可以是H3受體的激動劑或拮抗劑。如果對H3受體的Ki小于4微摩爾，優(yōu)選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾，H3受體調(diào)節(jié)劑的結(jié)合為高度親和。評估H3受體GTP結(jié)合效果的典型試驗見本文中實施例7和8所述。

除非另外說明，本文中的“IC50”和“EC50”是指采用實施例7所述的試驗得到的值。

如果檢測到H3受體調(diào)節(jié)劑對激動劑刺激的H3受體GTP結(jié)合有抑制作用(如采用實施例7所述的典型試驗)，則認(rèn)為該H3受體調(diào)節(jié)劑是拮抗劑；一般來說，像這樣的拮抗劑抑制該GTP結(jié)合的IC50值小于4微摩爾，優(yōu)選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。H3受體拮抗劑包括神經(jīng)拮抗劑和反向激動劑。

H3受體“反向激動劑”是指將GTP對H3受體的結(jié)合活性降低到不加激動劑時的基礎(chǔ)活性水平以下。H3受體“反向激動劑”在激動劑存在時也可以抑制上述結(jié)合活性。H3受體的基礎(chǔ)活性，以及加入H3受體拮抗劑導(dǎo)致H3受體GTP結(jié)合活性降低的效果，均可以采用實施例7或8中給出的試驗加以確定。

H3受體的“神經(jīng)拮抗劑”是指能抑制H3受體激動劑活性，但不會顯著改變受體基礎(chǔ)活性的化合物(即，實施例7或8所述的試驗中，在不含拮抗劑情況下，H3受體活性僅降低10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選2％；沒有檢測到活性降低是最優(yōu)選的結(jié)果)?；A(chǔ)活性是指在試驗中未加組氨酸或任何其他激動劑時和在進(jìn)一步不含任何測試化合物時觀察到的GTP結(jié)合水平。H3受體的神經(jīng)拮抗劑可以(但非一定)抑制激動劑與H3受體的結(jié)合。

本文中“H3受體激動劑”是指將受體活性提高到其基礎(chǔ)活性水平以上的化合物?？梢允褂脤嵤├?和實施例8中提供的典型試驗鑒定H3受體激動劑的活性。一般來說，在實施例7所述的試驗中，這樣的激動劑的EC50值小于4微摩爾，優(yōu)選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。如果測試化合物引起的GTP結(jié)合活性達(dá)到與組氨酸相同的水平，則將其定義為完全激動劑。如果測試化合物引起的GTP結(jié)合活性水平在基準(zhǔn)水平以上但在組氨酸所獲得的水平以下，則將其定義為部分激動劑。本文提供的優(yōu)選拮抗劑化合物在這些條件下提高的GTP結(jié)合活性不超過基準(zhǔn)10％，優(yōu)選不超過基準(zhǔn)5％，最優(yōu)選不超過基準(zhǔn)2％。

“治療有效量”(或劑量)是指患者使用該劑量后獲得可以看得見的益處(例如，檢測到所治療病癥有所好轉(zhuǎn))。像這樣的好轉(zhuǎn)可以采用任何合適的標(biāo)準(zhǔn)加以測定，如該病癥的一項或多項癥狀得到緩解。治療有效量或治療有效劑量通常使體液(如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴、細(xì)胞間質(zhì)液、眼淚或尿)中的化合物濃度足以改變體外H3受體GTP結(jié)合。

“患者”是指用本文所述的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽治療的任何個體?；颊甙ㄈ撕推渌麆游?，如寵物(如狗和貓)和家禽?；颊呖梢哉霈F(xiàn)H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性疾病的一種或多種癥狀，或者也可以沒有這些癥狀(如預(yù)防性治療)。
哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物
上面提到，本發(fā)明提供式I所示的哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物。在某些方面，這類化合物可在各種不同情況下使用，包括如下所述的對人和動物患者的治療。H3受體調(diào)節(jié)劑還可以在體外試驗(如受體活性試驗)中使用，以及作為探針用于H3受體的檢測和定位。

式I中，

表示苯環(huán)或5元或6元雜芳環(huán)，按如上所述每個環(huán)可被任選取代。

是雜芳基時，雜原子可以在環(huán)上的任何位置，只要所得化合物是穩(wěn)定的即可。式I所包括范圍內(nèi)，具體包括成環(huán)氮原子被兩個稠環(huán)共用的化合物(如下式中箭頭指示的位置

或

)。

本文提供的式I、其他化學(xué)式和亞式所示的某些化合物中，變量滿足以下一項或多項要求 (i)

表示苯環(huán)或5元或6元雜芳環(huán)，每個環(huán)只取代有一個Rx，而且每個環(huán)進(jìn)一步取代有0或1個選自Ry的取代基； (ii)n是1； (iii)p是1； (iv)o是1或2；以及/或 (v)R2和R3獨立表示0個取代基或1或2個甲基取代基。

某些具體實施例中，式I所示的哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式II或式III
式II 式III 式II中 R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(4-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基； 式III中 R1是C1-C6氨基烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、被氨基或單或二(C1-C6烷基)氨基取代的(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基； 式II和式III中 n、o和p各獨立為1或2； A、B和Y中只有一個是CRx，其他各獨立為CR4或N； W是CR4或N； 每個R4均獨立為氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基； 其余變量如式I中所述。

式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式IIa-IIf中的一個或多個化學(xué)式，其中W、Y和Z獨立為CR4或N；R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基；其余變量如式II中所述


式IIa 式IIb 式IIc


式IId式IIe式IIf
式II所示的其他哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIg，其中所有變量同對式II的描述

式IIg
式IIg的另外一些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIh或式Iii，其中W是CH或N，Z是N或CR4，其余變量如式II中所述

式IIh 式IIi
其他具體實施例中，式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式IIj

式IIj 其中R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1如式II中所述。

進(jìn)一步的具體實施例中，式II所示的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式IIk-IIo中的一個或多個化學(xué)式

式IIk 式IIl

式IIm 式IIn
式IIo 式IIk-IIo中 Rx是 (i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或 (ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基； R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基；以及 R5是氫或C1-C6烷基。

式II和其亞式的某些化合物中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)C0-C2烷基，式II和其亞式中典型的R1基團(tuán)例如包括異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

式III所示的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式IIIa-IIIf中的一個或多個化學(xué)式，其中，W、Y和Z各獨立為CR4或N；R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基；其余變量如式III中所述。



式IIIa 式IIIb 式IIIc


式IIId 式IIIe 式IIIf
式III的其他哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIIg，其中所有變量同式III中所述。


式IIIg
式IIIg所示的哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIIh或式IIIi，其中W是CH或N，Z是N或CR4，其余變量同式III中所述。


式IIIh 式IIIi
其他具體實施例中，式III的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIIj

式IIIj 其中R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基，R1同式III中所述。

進(jìn)一步的具體實施例中，式III的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物滿足式IIIk-IIIo中的一個或多個化學(xué)式

式IIIk式IIIl

式IIIm式IIIn
式IIIo 式IIIk-IIIo中 Rx是 (i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者 (ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基 (a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和 (b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基； R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基；以及 R5是氫或C1-C6烷基。

式IIIk-IIIo的某些具體實施例中，Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；以及，R1是C3-C8環(huán)烷基C0-C2烷基、4-7元雜環(huán)烷基或C2-C8烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。

進(jìn)一步在式IIIk-IIIo further的這些化合物中，Rx是(i)C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?，或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；R4是氫；以及，R5是氫。

典型的Rx基團(tuán)包括苯基、吡啶基和嘧啶基，其中各基團(tuán)取代有一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷?；娜〈?br>
式III及其亞式的某些化合物中，R1是二(C1-C6烷基)氨基或含氮的(如N連接)5-7元雜環(huán)烷基。式III和亞式中典型的R1基團(tuán)例如包括二甲基氨基、二乙基氨基和哌啶-1-基。

其他具體實施例中，式I所示的某些化合物進(jìn)一步滿足式IV或式V

式IV 式V 其中

是5元雜芳基，其中 U是N或C；V、Q和Y獨立選自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，使得(i)V、Q和Y中至少一個是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中僅有一個是O或S；以及(iii)V、Q和Y中僅一個含有Rx部分(即V、Q和Y中之一是CRx或NRx，V、Q和Y中另外兩個獨立為CR4、N、NR4、O或S)； n、o和p各獨立為1或2； 式IV中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基； 式V中，R1是C1-C6氨基烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基或單或二(C1-C6烷基)氨基的(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或者含氮的(如N連接)(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基；以及 每個R4獨立為氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；騿位蚨?C1-C6烷基)氨基。

式IV和V的某些化合物中，指定基團(tuán)為

是


式IV所示的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式IVa-IVg中的一個化學(xué)式，其中變量如式IV中所示


式IVa 式IVb 式IVc


式IVd 式IVe 式IVf
式IVg
式I的另外其他化合物滿足式VI或式VII

式VI 式VII 其中，

是5元雜芳基，V、Q和Y獨立選自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，使(i)V、Q和Y中至少一個是N、NRx、NR4、O或S；(ii)V、Q和Y中僅有一個是O或S；以及(iii)V、Q和Y中只有一個含有Rx部分；其余變量分別如式IV和V中所述。

式VI和VII的某些化合物中，指定基團(tuán)如下

是


或

式VI的某些哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物進(jìn)一步滿足式VIa-VId中的任一化學(xué)式，其中變量如式VI中所述

式VIa式VIb

式VIc 式VId
式IV、V、VI或VII(和其亞式)的某些化合物中，Rx是(i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或(ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基、其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。

進(jìn)一步在這些化合物中，Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；⒈窖趸?、苯基和4-7元雜環(huán)烷基、其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；R1是C3-C8環(huán)烷基C0-C2烷基、4-7元雜環(huán)烷基或C2-C8烷基、其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。

仍然在這些化合物中，Rx是(i)C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或者(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；R4是氫，典型的Rx基團(tuán)例如包括苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各基團(tuán)均取代有一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰基的取代基。

式IV、VI及其亞式的某些化合物中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)C0-C2烷基，式IV和VI和其亞式中典型的R1基團(tuán)例如包括異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

式V和VII及其亞式的某些化合物中，R1是二(C1-C6烷基)氨基或含氮的(如N連接)5-7元雜環(huán)烷基。式V、VII和其亞式中典型的R1基團(tuán)例如包括二甲基氨基、二乙基氨基和哌啶-1-基。

本文中有代表性的化合物包括但不限于實施例1-3中具體所述的化合物。顯然，本文所列舉的具體化合物只是代表性的，并不是要限制本發(fā)明的范圍。進(jìn)一步，如上所述，本發(fā)明的所有化合物可以是游離的酸或堿，或者可以是藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(如水合物)。

在某些方面，根據(jù)H3受體GTP結(jié)合試驗確定，所提供的化合物是H3受體調(diào)節(jié)劑。本文提到的“組氨酸誘導(dǎo)的H3受體GTP結(jié)合試驗”，是指實施例7和8中記載的任一體外GTP結(jié)合試驗，這些試驗中激動劑可加可不加。簡單來說，評估H3受體激動劑刺激的GTP結(jié)合時，將制備的H3受體與H3受體激動劑(如組氨酸或其類似物，如R-α-甲組氨酸)一同溫育，用GTP(如35S)標(biāo)記，不標(biāo)記測試化合物。本文所述的試驗中，使用的優(yōu)選的H3受體是哺乳動物的H3受體(如人或大鼠H3受體，優(yōu)選為人H3受體)，更優(yōu)選的是嵌合人H3受體，如具有美國專利申請11/355,711(公布號US 2006/0188960)中SEQ ID NO8所示序列的受體。H3受體可以經(jīng)重組表達(dá)或天然表達(dá)而得到。例如，H3受體可以由來自重組表達(dá)H3受體的細(xì)胞的細(xì)胞膜制備而來。與H3受體調(diào)節(jié)劑一同溫育，會使制備的H3受體上結(jié)合的標(biāo)記量與不含該化合物時所結(jié)合的標(biāo)記量相對減少或增加。

如上所述，某些具體實施例中，作為H3受體拮抗劑的化合物是優(yōu)選的。當(dāng)接觸激動劑的細(xì)胞與作為H3受體拮抗劑的化合物接觸時，和在不含測試化合物時與激動劑接觸的細(xì)胞相比，細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)答優(yōu)選降低至少20％，更優(yōu)選降低至少50％，仍然更優(yōu)選降低至少80％。本文提供的H3受體拮抗劑的IC50優(yōu)選小于4微摩爾，小于1微摩爾，小于500nM，小于100nM，小于50nM或小于10nM。某些具體實施例中，實施例7所述的試驗中本文提供的H3受體拮抗劑在等于IC50的化合物濃度下沒有表現(xiàn)出可檢測到的激動劑活性。某些優(yōu)選的拮抗劑在高出IC50 100倍的化合物濃度下沒有顯示出可檢測到的激動劑活性。

某些具體實施例中，本文提供的優(yōu)選的H3受體調(diào)節(jié)劑不具有鎮(zhèn)靜性。換句話說，在動物模型鎮(zhèn)靜試驗中(使用Fitzgerald等.(1988)Toxicology 49(2-3)433-9Fitzgerald所述方法)，兩倍最小治療有效劑量的H3受體調(diào)節(jié)劑僅引起短暫(即僅持續(xù)治療效果持續(xù)時間的一半)或最好不產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上的顯著鎮(zhèn)靜作用。理想地，治療有效最小劑量的5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍的劑量不產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上的顯著鎮(zhèn)靜作用。

如果需要的話，可以評估本文提供的H3受體調(diào)節(jié)劑的某些藥理學(xué)特性，包括但不限于口服生物利用度(優(yōu)選化合物達(dá)到的口服生物利用度可以在口服劑量小于140mg/kg，優(yōu)選小于50mg/kg，更優(yōu)選小于30mg/kg、甚至更優(yōu)選小于10mg/kg，仍然更優(yōu)選小于1mg/kg時達(dá)到該化合物的治療有效濃度的程度)、毒性(優(yōu)選的H3受體調(diào)節(jié)劑在按治療有效量給受治對象服用時不具有毒性)、副作用(與安慰劑相比，優(yōu)選的H3受體調(diào)節(jié)劑在按治療有效量給受治對象服用時產(chǎn)生副作用)、血清蛋白結(jié)合和體內(nèi)外半衰期(根據(jù)優(yōu)選H3受體調(diào)節(jié)劑的體內(nèi)半衰期，能按Q.I.D給藥，優(yōu)選地按B.I.D.給藥，更優(yōu)選的是一天一次給藥)。另外，血腦屏障的差異透過性對某些H3受體調(diào)節(jié)劑可能是有利的?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟悉的常規(guī)試驗來評價這些特性，并鑒定出具體應(yīng)用所適合的較佳化合物。例如，用來預(yù)測生物利用度的試驗包括跨人腸細(xì)胞單層(包括Caco-2細(xì)胞單層)運送試驗。可以給實驗室動物給用該化合物(如靜脈給藥)，然后根據(jù)腦中該化合物的水平來預(yù)測化合物在人體內(nèi)是否透過血腦屏障。利用PCT專利公布文本(WO 06/089076)中的實施例8所述的微粒體半衰期試驗，可以預(yù)測血清蛋白結(jié)合情況。

上面提到，本文提供的優(yōu)選化合物沒有毒性。一般來說，本文提到的“沒有毒性(或無毒)”的含義是相對來說的，指的是已被美國食品和藥物管理局(“FDA”)批準(zhǔn)可被哺乳動物(優(yōu)選為人)使用的任何物質(zhì)，或者符合既定標(biāo)準(zhǔn)，往往會被FDA批準(zhǔn)供哺乳動物(優(yōu)選為人)使用的的任何物質(zhì)。另外，非常理想的無毒化合物通常滿足以下一項或幾項標(biāo)準(zhǔn)(1)基本上不抑制細(xì)胞產(chǎn)生ATP；(2)不會顯著延長心臟QT間期；(3)不會引起實質(zhì)性的肝臟體積增大，或者(4)不會引起肝臟酶發(fā)生實質(zhì)性的釋放。

本文中，基本上不抑制細(xì)胞產(chǎn)生ATP的化合物是指滿足PCT專利申請(公布號WO 06/089076)中實施例9所述標(biāo)準(zhǔn)的化合物。換句話說，用這樣的化合物100μM按該實施例9所述方法處理細(xì)胞后，其ATP水平至少是未處理細(xì)胞中所測ATP水平的50％。在更高度優(yōu)選的具體實施例中，這些細(xì)胞顯示出的ATP水平至少是未處理細(xì)胞中所檢測到的ATP水平的80％。

不會顯著延長心臟QT間期的化合物是指給豚鼠、小型豬或狗按使該化合物的血清濃度達(dá)到EC50或IC50的劑量給用該化合物后不會導(dǎo)致心臟QT間期出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上的顯著延長(用心電圖確定)。某些優(yōu)選實施例中，按0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量進(jìn)行非經(jīng)腸道或口腔給藥不會引起心臟QT間期發(fā)生統(tǒng)計學(xué)上的顯著延長?！敖y(tǒng)計學(xué)上的顯著”一詞是指經(jīng)統(tǒng)計學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)試驗如Studentt-檢驗法測定，結(jié)果與對照之間的差異具有p<0.1的顯著性水平，優(yōu)選為p<0.05的顯著性水平。

如果按使化合物的血清濃度達(dá)到EC50或IC50的劑量每天對實驗室嚙齒動物(如小鼠或大鼠)進(jìn)行治療，5-10天后，這些動物的肝臟重量/體重比與對照相比，至多增加100％，說明該化合物不會引起實質(zhì)性的肝臟增大。在更高度優(yōu)選的具體實施例中，上述治療所引起的肝臟增大不會超過對照的75％或50％。如果改用非嚙齒類哺乳動物(如狗)，上述治療引起的肝臟重量/體重比的增量與未經(jīng)治療的對照相比，應(yīng)該不會超過50％，優(yōu)選不超過25％，更優(yōu)選不超過10％。這些試驗中，通過非經(jīng)腸道或口腔給用的優(yōu)選劑量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。

與之類似，如果按使化合物的血清濃度達(dá)到EC50或IC50的最小劑量的兩倍給實驗室嚙齒動物給用后，其體內(nèi)ALT、LDH或AST的血清水平?jīng)]有比無關(guān)處理對照(mock-treated control)高出100％以上，說明該化合物不會促進(jìn)實質(zhì)性的肝臟酶釋放。在更高度優(yōu)選的具體實施例中，上述處理不會使ALT、LDH或AST的血清水平高出對照75％或50％以上。或者，在體外肝細(xì)胞試驗中，如果H3受體調(diào)節(jié)劑濃度(體外與肝細(xì)胞接觸并一同溫育的培養(yǎng)基或其他溶液中的濃度)達(dá)到EC50或IC50，與無關(guān)處理對照細(xì)胞的培養(yǎng)基內(nèi)所觀察到的基準(zhǔn)水平相比，沒有檢測到這類任何肝臟酶釋放到培養(yǎng)基中，說明該化合物沒有促進(jìn)實質(zhì)性的肝臟酶釋放。在更高度優(yōu)選的具體實施例中，當(dāng)化合物濃度是該化合物EC50或IC50的5倍，優(yōu)選為10倍時，相對基準(zhǔn)水平，沒有檢測到這類任何肝臟酶釋放到培養(yǎng)基中，
其他具體實施例中，某些優(yōu)選化合物在其濃度達(dá)到它們的EC50或IC50時，基本上不會抑制或誘導(dǎo)微粒體細(xì)胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。

某些優(yōu)選化合物在其濃度等于它們的EC50或IC50時，沒有致裂性(例如，利用小鼠紅細(xì)胞前體細(xì)胞微核試驗確定)。其他具體實施例中，某些優(yōu)選H3受體調(diào)節(jié)劑在這些濃度下不會誘導(dǎo)姐妹染色單體交換(如中國倉鼠卵巢細(xì)胞內(nèi))。

如后面所詳述的，為檢測目的，本文提供的H3受體調(diào)節(jié)劑可以進(jìn)行同位素標(biāo)記或放射性同位素標(biāo)記。例如，化合物中含有一個或多個原子可以用屬于同一元素但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子替代。可在本文提供的化合物中存在的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，重同位素如氘(即2H)取代能帶來某些像代謝穩(wěn)定性增加這樣的有益療效，例如使體內(nèi)半衰期增加或使所需劑量減少，所以在有些情況下，可能是優(yōu)選的。
哌嗪基氧代烷基四氫異喹啉及相關(guān)類似物的制備
本文提供的化合物一般可用標(biāo)準(zhǔn)的合成方法制備而成。在實施方案和實施例中描述的起始材料從Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)等供應(yīng)商購得，或者可以用現(xiàn)有方案從商業(yè)購買的前體合成而來。例如，可以將與以下任一方案所示類似的合成路線與有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的基于這些方法的改良法一起使用。以下方案中的每個變量是指與本文提供的化合物的描述一致的任何基團(tuán)。R3′和R3＂與R3的定義相同。

以下方案和文中其他部分使用的一些縮略語如下 BINAP外消旋-2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘基 BOC 甲酸叔丁酯 BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻 Bn 芐基 n-BuLi 正丁基鋰 Bu 丁基 CDI N，N′-羰基二咪唑基 δ化學(xué)轉(zhuǎn)移 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DMC 2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DIEA N，N-二異戊基乙胺 DPPP 1，3-雙(二苯基膦基)丙烷 Et2O 二乙醚 EtOAc醋酸乙酯 EtOH 乙醇 Eq. 等同物 HPLC高壓液相色譜 hr 小時 Hz 赫茲 LCMS液相色譜法/質(zhì)譜法 (M+1) 質(zhì)量+1 mCPBA 間氯過苯甲酸 MS 質(zhì)譜 Me 甲基 MeOH甲醇 min 分鐘 NBS N-溴琥珀酰亞胺 PdCl2(dppf) [1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd2(dba)3 三(二亞芐基丙酮)二鈀(O) Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀(O) Pd(OAc)2乙酸鈀 PG 保護(hù)基，如BOC或芐基 PTLC制備薄層色譜 PTSA對甲苯磺酸 rt 室溫 t-BuXPhos 2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三異戊基二苯基 t-BuONa 叔丁基氧化鈉 t-BuOK 叔丁基氧化鉀 TEA 三乙胺 TfO 三氟甲烷磺酸鹽 Tf2O三氟甲烷磺酸酐 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 Xantphos 4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸 方案1

化合物5可根據(jù)方案1制備而成。環(huán)胺2與鹵代酰氯1在堿如碳酸氫鈉存在下生成鹵代甲酰胺3，再在堿如碳酸鉀存在下在胺4作用下，生成5。環(huán)胺2可從商業(yè)途徑購得，如Aldrich(St Louis，MO)，或者可采用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的現(xiàn)有方案或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的改良方法從市售前體合成而來，用作化合物4的合適的四氫異喹啉或相關(guān)胺類似物可從商業(yè)途徑購得，如Aldrich，或者可以按以下方案合成。
方案2

使用反應(yīng)試劑CDI，根據(jù)方案2，并基本上采用Batey等人(1998)(Tetrahedron Lett.396267-70)所述方法制備化合物8。
方案3

化合物12和14可根據(jù)方案3制備而成。胺9和13可從市場上購買或通過Pictet-Spengler環(huán)化、Friedel-Crafts反應(yīng)或其他熟知的方案，基于R2、R4的性質(zhì)和環(huán)的大小，用合適的胺制備。氫溴酸使化合物9脫甲基，得到化合物10，經(jīng)選擇性保護(hù)而得到化合物11。再用Tf2O處理得到化合物12。與此類似，胺13經(jīng)保護(hù)后得到化合物14，用作制備以下所述一些化合物的起始材料。
方案4

方案4是化學(xué)式18的醚類似物的合成路線圖?；衔?5可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很容易地制得。在堿如碳酸鉀存在下用化合物3處理15得到化合物16，再在氫解條件下去保護(hù)得到化合物17。用NaH處理化合物17，再與烷基鹵R-Br反應(yīng)生成化合物18。
方案5

方案5所示為式21的酮類似物和醇22的制備路線。在催化劑如醋酸鈀和堿TEA存在下，采用Heck反應(yīng)條件，使化合物12變成烯醇醚19。用合適的酸作用烯醇醚19，再去保護(hù)，得到胺20，然后用鹵代甲酰胺3進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到終產(chǎn)物21。當(dāng)R是芳基或雜芳基時，化合物12在一氧化碳和催化劑如Pd(PPh3)4存在下與相應(yīng)的硼酸偶聯(lián)，去除保護(hù)基團(tuán)后直接得到胺20?；蛘?，也可以先讓溴代胺23與3偶聯(lián)，得到化合物24，然后基于R的性質(zhì)，通過Heck反應(yīng)和去保護(hù)，或者通過與相應(yīng)的硼酸和一氧化碳發(fā)生鈀偶聯(lián)反應(yīng)，將化合物24變成化合物21?；蛘?，可以在堿如碳酸鉀存在下使胺20與溴醋酸叔丁酯反應(yīng)，然后去保護(hù)得到酸25，再在偶聯(lián)劑BOP或EDCI存在下與胺2偶聯(lián)得到化合物21。
方案6

方案6是式28的二芳基類似物的制備路線圖?；衔?2通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，如Suzuki偶聯(lián)、Nigishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)，轉(zhuǎn)變成二芳基中間體26。去保護(hù)后，所得胺27經(jīng)鹵代甲酰胺3烷基化，得到化合物28?；蛘撸梢酝ㄟ^鈀偶聯(lián)反應(yīng)使溴代類似物24與相應(yīng)的硼酸、鋅試劑或錫試劑反應(yīng)合成化合物28。在鈀催化劑PdCl2(dppf)和用作堿的醋酸鉀存在下，與雙戊酰二硼偶聯(lián)，使化合物24轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9，再進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)，生成二芳基化合物28。
方案7

方案7是制備式28所示的二芳基類似物的另一可選方法。化合物23與溴代醋酸叔丁酯在堿如碳酸鉀存在下發(fā)生烷基化反應(yīng)生成中間體30。化合物30在氫氯酸作用下得到酸31，再與胺2偶聯(lián)得到化合物24。通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)、Nigishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)將化合物24變成化合物28?；蛘?，可以通過鈀偶聯(lián)反應(yīng)在雙戊酰二硼作用下將中間體變?yōu)榕鹚猁}32，再依次通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和去保護(hù)后轉(zhuǎn)化成酸33?；衔?0還可以通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)、Nigishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)，然后再去除叔丁基后，直接變成酸33。在偶聯(lián)劑如BOP或EDCI存在下，酸33與胺2發(fā)生偶聯(lián)后變成化合物28。
方案8

方案8所示為N-取代THIQ類似物34的制備路線。通過銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)(Ullman反應(yīng))，或通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)(Buchwald反應(yīng))，使化合物24變成化合物34。
方案9

方案9所示為式38所示的酰胺類似物的制備路線?；衔?5可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得。化合物35與鹵代甲酰胺3經(jīng)烷基化反應(yīng)生成化合物36，再在LiOH-THF-MeOH-H2O系統(tǒng)作用下水解得到酸37，然后在偶聯(lián)劑如BOP、DCC或CDI存在下與合適的胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成酰胺化合物38。
方案10

方案10所示為式43所示化合物的制備路線?；衔?2在Pd(OAC)2、NaOt-Bu和BINAP存在下與硫醇RSH偶聯(lián)，得到硫烷基化合物40，再在醋酸中，在羥基過氧化物作用下生成砜41。或者，可用化合物39制備化合物40和41。-78℃，化合物39經(jīng)BuLi處理，并用二烷基二硫化物終止陰離子生成，得到化合物40。如果R是取代苯基或雜芳基，用磺酰基鹵停止陰離子生成，直接得到砜化合物41，再通過去保護(hù)反應(yīng)使化合物41變成胺42。在標(biāo)準(zhǔn)烷基化反應(yīng)條件下用甲酰胺3使化合物42發(fā)生烷基化，得到化合物43。
方案11

方案11所示為式48所示化合物的合成路線。N-保護(hù)的哌啶-4-酮在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛或相關(guān)試劑作用下生成化合物45，再在乙氧化鈉存在下在乙醇中與合適的脒縮合，得到化合物46。然后去保護(hù)，變?yōu)榘?7，再在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下與甲酰胺3發(fā)生烷基化，得到化合物48。
方案12

方案12所示為化合物46變?yōu)槎蓟?50)、氰基(51)、羧酸(52)、酰胺(53)和砜(54)類似物的反應(yīng)過程?；衔?6中的Rx是甲氧基(46a)時，該化合物在三氯氧磷作用下生成化合物49。化合物49通過鈀催化反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)變?yōu)槎蓟衔?0，或者在氰化鈉作用下加熱生成腈化合物51?；衔?1經(jīng)堿水解后得到酸52，然后在偶聯(lián)劑如BOP存在下與合適的胺偶聯(lián)，進(jìn)一步變?yōu)轷０?3。醋酸中，化合物46b(Rx是SR時)在羥基過氧化物作用下被氧化成砜54。或者，可以將化合物54變?yōu)榛衔?1，然后使用類似步驟再轉(zhuǎn)變?yōu)樗?2和酰胺53。
方案13

方案13所示為化合物59和60的另一可選的合成路線。在合適的堿如NaOEt或NaH存在下，化合物55與合適的甲脒縮合成化合物56，再與氯化試劑如POCl3反應(yīng)生成化合物57。在堿如碳酸鉀存在下，化合物57在化合物3作用下生成化合物58，再在鈀碳上發(fā)生氫化反應(yīng)，得到化合物59?；蛘?，在Suzuki條件下，化合物58與有機(jī)金屬試劑如硼酸，或者在Stille條件下與有機(jī)錫反應(yīng)生成化合物60。
方案14

方案14所示為5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶中間體62-67的制備過程?；衔?1主要是按PCT國際申請(公布號03/076427A1)所述的方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的其他方法從化合物44制備而來，其中，“hal”是指鹵素，如溴或氯。通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，如Suzuki偶聯(lián)、Nigishi偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)，使化合物6111變?yōu)槎蓟衔?2。在Stille反應(yīng)條件下化合物61與Zn(CN)2反應(yīng)生成腈化合物63，再經(jīng)水解得到酸64，在偶聯(lián)劑如BOP存在下與合適的胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成酰胺65。在催化劑如醋酸鈀和堿TEA存在和Heck反應(yīng)條件下，化合物61與合適的烯醇醚反應(yīng)生成化合物66。66水解后得到化合物67?；蛘?，當(dāng)R是芳基或雜芳基時，在催化劑如Pd(PPh3)4存在下化合物61與相應(yīng)的硼酸和一氧化碳發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)直接得到化合物67。
方案15

方案15所示為化合物70、71、72和74的制備過程?；衔?1去保護(hù)得到化合物68，然后與3經(jīng)烷基化得到化合物69?；衔?0、71、72由氯化物69分別經(jīng)Stille/Suzuki反應(yīng)、微波胺化和烷氧化反應(yīng)而制得。化合物73也可以由44，主要按PCT國際申請(公布號WO 03/076427A1)所述方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他方法制備而成。標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下，化合物73在3作用下發(fā)生烷基化，得到化合物74。
方案16

方案16所示為制備化合物79和相關(guān)類似物83的另一可選方法。萘啶75和82可從市場上購買，或者文獻(xiàn)中已有記載(如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)172583-86)，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得。乙腈中，萘啶75在芐溴作用下回流，得到季鹽76，再在硼氫化鈉作用下變?yōu)槠S基保護(hù)的胺化合物77。鈀碳存在下加氫去除77中的芐基，得到胺78，再通過標(biāo)準(zhǔn)烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成79?；蛘?，萘啶75可先經(jīng)溴乙酸叔丁酯處理，所得季鹽與NaBH4發(fā)生還原反應(yīng)，得到四氫萘啶80。用HCl去保護(hù)得到酸81，然后與二胺2發(fā)生BOP偶聯(lián)，得到79。通過類似的反應(yīng)順序，化合物83由1，7-萘啶82制備而成。
方案17

方案17所示為吡嗪類似物90和92的制備過程。吡啶并吡嗪84先與氯甲酸乙酯反應(yīng)，再經(jīng)原位還原，形成中間體85?；衔?5通過鈀催化的加氫反應(yīng)，變?yōu)樗臍溥拎み拎褐虚g體86。86的N-氧化物在三氯氧磷作用下發(fā)生甲酸化反應(yīng)，得到氯吡嗪中間體87。87在合適的胺作用下生成氨基吡嗪88。氨基甲酸酯86或88被氫氧化鉀水解，分別得到中間體89和91，再發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到四氫吡啶并吡嗪類似物90和92。
方案18

方案18所示為化合物100和101的制備過程。芐酯93與溴乙酸乙酯發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到化合物94。芐酯94發(fā)生氫解，同時去羧基，得到酮酯95，再與肼一水合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后在醋酸中的溴作用下去氫，得到化合物96?；衔?6在POCl3作用下生成化合物97，用氯甲酸1-氯乙酯去保護(hù)，得到98，作為HCl鹽?；衔?8與鹵代甲酰胺3發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到化合物99，然后經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)、Stille偶聯(lián)，得到100。99與胺加熱或在Pd催化的偶聯(lián)條件下反應(yīng)化合物101。
方案19

方案19所示為化合物105、106和107的合成過程。化合物102可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載(Heterocycles；EN；63；7；(2004)631555-1562)，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得。102去保護(hù)得到化合物103，再在堿如K2CO3存在下經(jīng)3作用，得到溴化物104，然后通過Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Nigishi反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Stille反應(yīng)或Suzuki反應(yīng)，變成105、106和107。
方案20

方案20所示為化合物110的合成過程。在3和CH3CN中KI的作用下噁唑吡啶108經(jīng)回流，變?yōu)榧钧}109，然后在極性溶劑如MeOH中經(jīng)NaBH4還原，得到化合物110。
方案21

方案21所示為化合物113和117的合成過程?；衔?5與合適的肼反應(yīng)生成化合物111，去保護(hù)后得到112，然后在3作用下烷基化，生成化合物113?；蛘?，取代肼也可以先被保護(hù)的哌啶酮44縮合，得到腙114，然后升高溫度，在Brederick試劑中回流，變?yōu)?15，去保護(hù)后得到116，再經(jīng)3烷基化，得到化合物117。

或者，化合物45也可以與肼反應(yīng)生成吡唑118，再在改進(jìn)的Buchwald反應(yīng)條件和tBuXPhos、Pd2(dba)3、tBuONa存在下，與芳基鹵反應(yīng)生成1:5至1:3的吡唑111和115的混合物。通過重結(jié)晶分離異構(gòu)體，然后如方案21中所述，使其變?yōu)?13和117。
方案22

方案22所示為化合物119和121的合成過程。化合物118和120可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載(如公布號分別為WO 2004/032836和WO 2003/004498的PCT國際申請)，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得?；衔?18和120在堿如碳酸鉀存在和3的作用下，分別得到化合物119和121。
方案23
方案24

方案23和24所示分別為咪唑化合物125和129的合成過程?；衔?22和126可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載(如公布號分別為WO 2003/004498的PCT國際申請)，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得。在溴化劑作用下，用標(biāo)準(zhǔn)方法將122和126溴化，分別得到化合物123和127。再在堿如碳酸鉀存在下，在3作用下分別得到化合物124和128，然后在Suzuki條件下與有機(jī)金屬試劑如硼酸反應(yīng)，或者在Stille條件下與有機(jī)錫反應(yīng)，分別得到化合物125和129。
方案25

方案25所示為噻吩化合物134的合成過程。式130所示化合物可從市場上購買，文獻(xiàn)中已有記載(如Chem.Pharm.Bull.，(1994)421676-1678)，或者可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法很便捷地制得。化合物130被二碳酸二叔丁酯或其他試劑保護(hù)，得到化合物131，再在乙腈中的NBS作用下溴化成化合物132，然后在Suzuki條件下與有機(jī)金屬試劑如硼酸反應(yīng)，或者在Stille條件下與有機(jī)錫反應(yīng)，得到化合物133?；衔?3去保護(hù)后，在堿如碳酸鉀存在下，被3烷基化，產(chǎn)生化合物134。

某些實施例中，本文提供的化合物可以獲得一個或多個不對稱碳原子，使該化合物能以不同立體異構(gòu)體形式存在。例如這些形式可以是外消旋體或光學(xué)活性形式。如上所述，本發(fā)明涵蓋所有的立體異構(gòu)體。然而，獲得單一對映異構(gòu)體(如光學(xué)活性形式)可能是較為理想的結(jié)果。制備單一對映異構(gòu)體的標(biāo)準(zhǔn)方法包括不對稱合成和外消旋體拆分。外消旋體拆分例如可通過傳統(tǒng)的方法如在拆分劑存在下進(jìn)行結(jié)晶，或者例如采用手性HPLC柱進(jìn)行色譜來完成。

可以用含有至少一個放射性同位素原子的前體進(jìn)行化合物合成，使這些化合物被放射性標(biāo)記。每個放射性同位素優(yōu)選為碳(如14C)、氫(如3H)、硫(如35S)或碘(如125I)。還可以通過在氚化乙酸中進(jìn)行鈀催化交換，在氚化三氟乙酸中進(jìn)行酸催化交換，或與氚氣進(jìn)行非均相交換，用化合物做底物，采用催化方式制備氚標(biāo)記化合物。另外，合適的話，還可以用氚氣與某些前體進(jìn)行氚-鹵素交換、用氚氣將不飽和鍵還原，或者用硼氚化鈉將其還原。通過放射性標(biāo)記探針化合物定制合成中專用的放射性同位素供體，可以很容易地制出放射性標(biāo)記化合物。
藥物組合物
本發(fā)明還提供含有一種或多種本文提供的化合物和至少一種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。藥物組合物例如可以包含水、緩沖液(如中性緩沖生理鹽水或磷酸鹽緩沖的生理鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質(zhì)、佐劑、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。優(yōu)選的藥物組合物被制成用于人或其他動物(狗或貓等伴侶動物)口腔給藥的制劑。另外，本文提供的藥物組合物中還可以(但非必須)包括其他活性成分。

可以將藥物組合物制成適于任何一種合適的給藥方式的制劑，例如包括吸入(如鼻內(nèi)或口腔)、局部、口腔、鼻內(nèi)、直腸、胃腸外給藥。本文所述的“胃腸外”包括皮下注射、皮內(nèi)注射、血管內(nèi)(如靜脈內(nèi))注射、肌內(nèi)注射、脊髓注射、顱內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射和腹腔注射，以及任何類似的注射或輸液技術(shù)。某些實施例中，適于口腔使用的組合物劑型是優(yōu)選劑型。這類劑型例如包括片劑、錠劑、含片、水性或油性混懸劑、散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑，或者糖漿劑或酏劑。其他實施例中，本發(fā)明的組合物可以制成冷凍干制劑。

口服用的組合物可進(jìn)一步包含一種或多種組分，如甜味劑、芳香劑、著色劑和/或保藏劑以使制劑悅目、可口。片劑含有活性成分以及生理學(xué)上可接受的片劑生產(chǎn)用的賦形劑。這類賦形劑例如包括惰性稀釋劑以增加要壓片材料的整體重量(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、在使用環(huán)境中改變崩解速度的成粒崩解劑(如谷物淀粉、淀粉衍生物、褐藻酸，以及羧甲基纖維素的鹽)，使粉末狀材料具有黏性的粘合劑(如淀粉、白明膠、阿拉伯膠和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石)。片劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成，包括干法造粒、直接壓制和濕法造粒技術(shù)。這些片劑可以不包衣，也可以用已知技術(shù)包衣。

口服制劑還可以是明膠硬膠囊形式，其中，活性成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合在一起，或者是明膠軟膠囊形式，其中，活性成分與水或油性介質(zhì)(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合在一起。

水性混懸劑包含活性成分和與其混在一起的一種或多種合適的賦形劑，如助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠)，以及分散或潤濕劑(如天然磷脂如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物如十七碳乙烯氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、環(huán)氧乙烷與己糖醇的部分脂肪酸酯)的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與己糖醇酐的部分脂肪酸酯的縮合物如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑如對羥基安息香酸乙酯或?qū)αu基安息香酸正丙酯，一種或多種芳香劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。

將活性成分混懸在植物油中(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)，或者混懸在礦物油中(如液體石蠟)，可制得油性混懸劑。油性混懸劑可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┖?或芳香劑，得到口感較好的制劑。這類混懸劑中可以加入抗氧化劑如抗壞血酸，進(jìn)行防腐處理。

加水后即得水性混懸劑的散劑和顆粒劑包含活性成分和與其混合在一起的分散或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。上面已經(jīng)列舉了合適的典型分散或潤濕劑和混懸劑。還可以添加另外的甜味劑、芳香劑和著色劑等賦形劑。

還可以將藥物組合物制成水包油乳劑。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)、礦物油(如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠(如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然磷脂(如大豆卵磷脂和己糖醇脂肪酸酯或己糖醇部分脂肪酸酯)、酐(如脫水山梨醇單油酸酯)和己糖醇部分脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷的縮合物(如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑中還可以包含一種或多種甜味劑和/或芳香劑。

糖漿劑和酏劑可以用甜味劑如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖制成，這類制劑還可以包含一種或多種緩和劑、防腐劑、芳香劑和/或著色劑。

可以將藥物組合物制成無菌水性或油性注射混懸劑。根據(jù)所用載體和濃度，活性成分既可以懸浮在載體中，也可以溶解在載體中。這樣的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)，使用合適的如上所述的分散、潤濕劑和/助懸劑制成?？山邮艿妮d體和溶劑中，可以使用水、1，3-丁二醇、Ringer溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，還可以使用無菌、不易揮發(fā)的油作溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以使用任何無刺激性、不易揮發(fā)的油，如合成的單或二甘油酯。另外發(fā)現(xiàn)在制備注射用組合物時，可以將脂肪酸如油酸、佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩沖劑溶解在載體中。

還可以將藥物組合物制成栓劑形式(如用于直腸給藥)。這類組合物的制備過程可以是將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合，這類賦形劑在室溫下呈固態(tài)，而在體溫下呈液態(tài)，所以會在體內(nèi)融化，將藥物釋放出來。合適的賦形劑例如包括可可脂和聚乙二醇。

吸入用的組合物通常是溶液劑、混懸劑或乳劑形式，它們可以是干的粉末或氣霧劑形式，使用傳統(tǒng)的推進(jìn)劑(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)進(jìn)行給藥。

可以將藥物組合物制成按預(yù)定速度釋放的制劑。例如，通過舌下給藥可以達(dá)到快速釋放(如通過口腔給藥，使活性成分經(jīng)由舌下血管被迅速吸收，而不用通過消化道)?？蒯屩苿?如給藥后，緩慢釋放和/或延遲釋放活性成分的膠囊劑、片劑或包衣片劑等制劑)例如可以通過口腔、直腸或皮下植入方式給藥，或者通過靶位點植入方式給藥。一般來說，控釋制劑包含基質(zhì)和/或涂層，它們使胃腸道內(nèi)(植入位點)發(fā)生的崩解和吸收過程延遲，從而使作用延遲或維持較長時間。控釋制劑類型中，一種是緩釋制劑，其中至少一種活性成分在一段時間內(nèi)以穩(wěn)定速度持續(xù)釋放。比較理想的是，治療劑的釋放速度使血液(如血漿)濃度在至少4小時、優(yōu)選為至少8小時、更優(yōu)選為12小時長的時間內(nèi)維持在治療濃度范圍內(nèi)，但在毒性水平以下。這類制劑通常采用本領(lǐng)域的熟知技術(shù)制備而成，而且例如通過口腔、直腸或皮下植入方式給藥，或在想要的靶位點以植入方式給藥。這類制劑內(nèi)使用的載體具有生物相容性，還可以生物降解；優(yōu)選地，這類制劑中，釋放出的H3受體調(diào)節(jié)劑維持在較穩(wěn)定的水平。緩釋制劑中所含的H3受體調(diào)節(jié)劑的量例如取決于植入位點、釋放速度和預(yù)期的釋放時間，以及所要治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)。

可以將活性成分與本身能改變釋放速度的基質(zhì)材料混在一起制成控釋型，和/或使用控釋型包衣制成控釋型。使用本領(lǐng)域熟知的方法，可以改變釋放速度，包括(a)改變包衣厚度或包衣組成；(b)改變包衣中增塑劑的加入量或加入方式；(c)包括另外的成分，如釋放調(diào)節(jié)劑；(d)改變基質(zhì)的組成、粒子大小或粒子形狀，以及(e)提供通過包衣的一個或多個通道。控釋制劑中所含的H3受體調(diào)節(jié)劑的量例如取決于給藥方法(如植入位點)、釋放速度和預(yù)期的釋放時間，以及所要治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)。

本身可以有也可以沒有控釋作用的機(jī)制材料通常是任何支持活性成分的材料。例如，可以使用延時材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性成分可以在劑型(如片劑)形成前與基質(zhì)材料混合在一起。另一供選方案是，或者除此外，可以將活性成分包覆在含有基質(zhì)材料的粒子、顆粒、球體、微球體、珠子或小丸表面上。這類包覆層可通過傳統(tǒng)的技術(shù)制成，如將活性成分溶解在水中或其他合適的溶劑中，然后噴霧。視情況(如，為幫助活性成分結(jié)合在機(jī)制材料上或給溶液上色)，可以在包覆前加入另外的成分。如果需要的話，可以將多個被包覆的基質(zhì)單元包封在膠囊內(nèi)，得到最終的劑型。

某些具體實施例中，通過使用控釋包衣，獲得控釋效果(即允許活性成分在水介質(zhì)中以可控速度釋放的包衣)?？蒯尠聭?yīng)該是比較結(jié)實的連續(xù)膜，光滑，能支持色素和其他添加劑，無毒、惰性，而且不粘稠。調(diào)節(jié)H3受體調(diào)節(jié)劑釋放的包衣包括不依賴于pH的包衣、依賴于pH的包衣(可用于在胃中釋放H3受體調(diào)節(jié)劑)和腸溶包衣(使制劑完整地通過胃，進(jìn)入小腸，包衣在那里溶解，其內(nèi)容物被機(jī)體吸收)。顯然，可以使用多層包衣(如，在胃中釋放一部分劑量，再進(jìn)一步沿胃腸道釋放一部分)。例如，可以在腸溶包衣上包覆一部分活性成分，使其在胃中釋放，而將剩余的活性成分置于基質(zhì)核心內(nèi)，用腸溶包衣保護(hù)，使其進(jìn)一步沿胃腸道釋放。pH依賴的包衣例如包括蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米醇溶蛋白。

某些具體實施例中，包衣是憎水材料，其使用量最好能在給藥后減慢膠凝劑的水合作用。合適的憎水材料包括烷基纖維素(如乙基纖維素或羧甲基纖維素)、纖維素醚、纖維素酯、丙烯酸聚合物(如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物)和前述材料的混合物。典型的乙基纖維素水性分散劑例如包括

(賓夕法尼亞州費城FMC公司)和

(賓夕法尼亞州西點Colorcon公司)，可以根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明，將它們涂敷到基質(zhì)上。典型的丙烯酸聚合物例如包括各種

(新澤西皮斯卡塔韋Rohm America公司)聚合物，根據(jù)生產(chǎn)商的使用說明，它們可以單一使用，也可以組合使用，具體取決于所需的釋放情況。

加入一種或多種增塑劑，可以改善含有憎水材料水性分散劑的包衣的物理特性。適用于纖維素甲酯的合適的增塑劑例如包括癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁基和三醋酸甘油酯。適用于丙烯酸聚合物的合適的增塑劑例如包括檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯，苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋酸甘油酯。

通常使用傳統(tǒng)的技術(shù)，如以水性分散劑形式噴霧，將控釋包衣進(jìn)行包覆。需要的話，包衣可以包含孔或通道，以促進(jìn)活性成分釋放。這些孔和通道可以通過熟知的方法產(chǎn)生，包括加入能在使用環(huán)境中溶解、分離或濾除而脫離包衣的有機(jī)或無機(jī)材料。某些這類孔形成材料包括憎水聚合物，如羥烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素)、纖維素醚、水溶性合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和聚環(huán)氧乙烷)、水溶性聚葡萄糖、糖類和多糖，以及堿金屬鹽。另一供選方案是，或者除此外，控釋包衣可以包括一個或多個孔，可以采用例如美國專利3,845,770、4,034,758、4,077,407、4,088,864、4,783,337和5,071,607中所述方法形成。使用透皮貼劑按傳統(tǒng)技術(shù)可以得到控釋效果(例如見美國專利4,668,232)。

控釋制劑及其組分的其他例子例如可見于美國專利4,572,833；4,587,117；4,606,909；4,610,870；4,684,516；4,777,049；4,994,276；4,996,058；5,128,143；5,202,128；5,376,384；5,384,133；5,445,829；5,510,119；5,618,560；5,643,604；5,891,474；5,958,456；6,039,980；6,143,353；6,126,969；6,156,342；6,197,347；6,387,394；6,399,096；6,437,000；6,447,796；6,475,493；6,491,950；6,524,615；6,838,094；6,905,709；6,923,984；6,923,988和6,911,217；所有這些專利均通過引用并入本文以從中獲得制備空釋劑型的教導(dǎo)。

除了上述給藥方法，或者結(jié)合上述給藥方法，可以很容易地將本文提供的化合物加到食物或飲用水中(如，給人以外的動物，如狗、貓等伴侶動物和家畜給藥)?？梢怨﹦游镲暳虾惋嬘盟玫慕M合物制成制劑，這樣，動物可以在飲食時一并服用合適量的組合物。預(yù)先將組合物加到飼料或飲用水中混合，也是很方便的做法。

按如上所述，本文提供的化合物通常含在藥物組合物內(nèi)，其含量能確保在給藥時達(dá)到治療有效量。劑量水平達(dá)到每天約0.1-14mg/kg·體重的劑型是優(yōu)選劑型(每個病人每天約0.5mg-7g)。與載體材料混在一起制成單一劑型的活性成分的含量依所要治療的宿主類型和特定的給藥模式而變化。單位劑型通常含有活性成分約0.1mg-2g，優(yōu)選約0.5mg-1g，更優(yōu)選約1mg-500mg。但應(yīng)理解，適用任何特定患者的最佳劑量依各種不同因素而變化，包括患者使用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時間和途徑；排泄率；同時進(jìn)行的任何治療，如聯(lián)合用藥；以及，正在進(jìn)行治療的特定疾病的類型和嚴(yán)重程度。根據(jù)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)檢測和程序，可以確立最佳的劑量。

可以將藥物組合物進(jìn)行包裝，用于治療H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥，包括本文具體列舉的那些病癥(如注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙(如輕度認(rèn)知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、發(fā)作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病)。包裝好的藥物制劑包含裝有一個或多個含本文所述的至少一種治療有效量的H3受體調(diào)節(jié)劑的劑量單位和指示所含組合物應(yīng)如何使用來治療患者H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥的使用說明(如標(biāo)簽)。
使用方法
本文提供的H3受體調(diào)節(jié)劑可以用來在各種不同情況下(體內(nèi)和體外)改變H3受體的活性和/或活化作用。在某些方面，H3受體調(diào)節(jié)劑可用來在體內(nèi)或體外抑制或增強(最好是抑制)H3受體的活性。一般來說，這類方法包含使H3受體與本文提供的一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑在水溶液中并在另外的適于H3受體調(diào)節(jié)劑結(jié)合到H3受體上的條件下發(fā)生接觸的步驟。H3受體調(diào)節(jié)劑通常所達(dá)到的濃度足以改變體外H3受體GTP的結(jié)合活性(采用實施例7所述的試驗)。H3受體可以存在于溶液或懸浮液中(如，在分離的細(xì)胞膜或細(xì)胞制劑中)，或者存在于培養(yǎng)或分離的細(xì)胞中。某些具體實施例中，H3受體存在于患者體內(nèi)(如神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的受體)，水溶液為體液。優(yōu)選地，按一定量給患者給用一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑，所給用的量使每種H3受體調(diào)節(jié)劑在患者的至少一種體液內(nèi)達(dá)到治療有效濃度，該濃度等于或小于1微摩爾，優(yōu)選等于或小于500納摩爾，更優(yōu)選等于或小于100納摩爾、等于或小于50納摩爾、等于或小于20納摩爾或等于或小于10納摩爾。例如，可以按小于20mg/kg·體重，優(yōu)選小于5mg/kg·體重，有些情況下小于1mg/kg·體重的劑量給用這些化合物。在體內(nèi)，H3受體活性的調(diào)節(jié)可以通過正在用本文提供的一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑治療的患者的癥狀改變來評定(如記憶或注意力)。

本發(fā)明進(jìn)一步提供治療H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥的方法。在本發(fā)明的范疇下，“治療”既包括疾病修飾治療，也包括癥狀治療，任一種治療都可以是預(yù)防性的(即，在癥狀發(fā)作前，為了防止、延遲或減緩癥狀加重)或治療性的(即，癥狀發(fā)作后，為了降低癥狀的嚴(yán)重程度和/或縮短癥狀持續(xù)時間)。如果一種病癥表現(xiàn)為盡管局部存在一定量的H3受體配體，但H3受體活性仍然不正常，和/或如果對H3受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，該病癥或其癥狀得到緩解，該病癥即為“H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥”。使用本領(lǐng)域既定標(biāo)準(zhǔn)可以對這類病癥進(jìn)行診斷和監(jiān)控。患者可以包括人、家養(yǎng)伴侶動物和家畜，劑量如上所述。

H3受體調(diào)節(jié)反應(yīng)性病癥例如包括 心血管病，包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、冠心病和中風(fēng)； 癌癥(如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌，皮膚癌、甲狀腺髓樣癌和黑素瘤)； 代謝紊亂，包括糖耐量受損、血脂異常和糖尿病(如非胰島素依賴型糖尿病)； 免疫疾病和免疫紊亂，包括骨關(guān)節(jié)炎、過敏(如過敏性鼻炎)和炎癥； 呼吸疾病，包括鼻塞、上呼吸道過敏性反應(yīng)、哮喘和慢性肺部阻塞癥； 由睡眠和清醒規(guī)律引起的障礙，包括發(fā)作性睡病、時差癥、睡眠呼吸暫停癥、睡眠障礙，如白天過度嗜睡(EDS)(如倒班工作睡眠障礙)、晝夜節(jié)律睡眠障礙、睡眠異常NOS；睡眠異常包括夢魘、夜驚，抑郁、焦慮和/或其他精神障礙引發(fā)的睡眠障礙，以及物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠障礙； 進(jìn)食障礙(如貪食癥、暴食癥和厭食癥)和肥胖癥； 消化系統(tǒng)和胃腸道障礙，包括膽囊疾病、潰瘍、胃腸道運動不足和運動過強，以及腸易激綜合癥； CNS障礙，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多動癥和減退癥、偏頭痛、癲癇癥、癇性發(fā)作、情緒障礙、注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、抑郁癥、強迫癥、精神分裂癥、眩暈癥、運動病、癡呆癥、認(rèn)知缺乏(例如，精神障礙方面，如輕度認(rèn)知障礙)、學(xué)習(xí)能力缺乏、記憶缺乏(例如，老年性記憶障礙)、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退化性疾病、上癮(如藥物濫用引起的上癮)、神經(jīng)性炎癥和Tourette綜合征； 前庭功能紊亂(如Meniere疾病、眩暈癥和運動病)； 疼痛(如炎癥性痛或神經(jīng)病理性痛)和瘙癢癥；以及 青光眼。

H3受體調(diào)節(jié)劑可進(jìn)一步用于提高患者的認(rèn)知能力。

某些具體實施例中，本文提供的化合物用來治療注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙(如輕度認(rèn)知障礙)、癲癇、偏頭痛、發(fā)作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病，記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病，肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病。治療方案可以依所用化合物和所要治療的特定病癥而變化。但是，對于大多數(shù)障礙的治療，按每天4次或少于4次的頻率用藥是較為理想的。一般來說，每天用藥2次的劑量方案更為理想，而一天一次尤為理想。但應(yīng)當(dāng)理解，針對任何特定患者的具體劑量水平和治療方案將取決于各種不同的因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥次數(shù)、給藥途徑、排泄率、藥物聯(lián)合和正在治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。一般來說，最好使用能夠達(dá)到療效的最小劑量。一般可以使用正在治療或預(yù)防的病癥所適用的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對患者的治療有效性進(jìn)行監(jiān)控。

在其他方面，本文提供的H3受體調(diào)節(jié)劑可以在聯(lián)合治療中使用，來治療上述H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥。該聯(lián)合治療中，將H3受體調(diào)節(jié)劑與第二種非H3受體調(diào)節(jié)劑的治療劑一起給患者使用。H3受體調(diào)節(jié)劑和第二種治療劑可以存在于同一藥物組合物中，也可以按任一順序先后單獨給藥。顯然，還可以(但非必須)再給用另外的治療劑。

適于在該聯(lián)合治療中使用的第二種治療劑例如包括抗肥胖制劑、抗糖尿病制劑、抗高血壓制劑、抗抑郁制劑、抗精神病制劑和抗炎制劑。某些具體實施例中，第二治療劑是治療注意力缺乏障礙或注意力缺乏多動障礙的化合物、抗精神病制劑或抗肥胖制劑。

組氨酸H1受體調(diào)節(jié)劑代表第二治療劑的一類。例如，可以與H1受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，治療阿爾茨海默氏病、炎性疾病和過敏性病癥。典型的H1受體拮抗劑例如包括氯雷他定(CLARITINTM)、脫酸氯雷他定(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。其他H1受體拮抗劑包括依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、阿斯咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羥嗪、左卡巴斯汀、異丙嗪和曲吡那敏。

聯(lián)合治療中使用的抗肥胖治療劑例如包括瘦素(leptin)、瘦素受體激動劑、黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑、黑素皮質(zhì)素受體3(MC3)激動劑、黑素皮質(zhì)素4(MC4)激動劑、黑素細(xì)胞刺激激素(MSH)激動劑、可卡因和苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄(CART)激動劑、二肽氨基肽酶抑制劑、生長激素促泌素、β-3腎上腺素能激動劑、5HT-2激動劑、阿利新(orexin)拮抗劑、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、腫瘤壞死因子(TNF)激動劑、甘丙肽拮抗劑、尿皮質(zhì)素激動劑、膽囊收縮素(CCK)激動劑、GLP-1激動劑、5羥色胺(5HT)激動劑、蛙皮素激動劑，CB1拮抗劑如利莫那班(rimonabant)、生長激素，生長因子如催乳素或胎盤催乳素、生長激素釋放化合物、促甲狀腺素(TRH)激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3(UCP 2或3)調(diào)節(jié)劑、多巴胺激動劑，調(diào)節(jié)脂代謝的制劑如抗血脂劑(如消膽胺、降膽寧、安妥明、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素)、脂酶/淀粉酶抑制劑、過氧化物酶體、過氧化物酶體激增劑活化受體(PPAR)抑制劑、視黃素X受體(RXR)調(diào)節(jié)劑、TR-β激動劑、刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)抑制劑、阿片拮抗劑如納曲酮、醋酸艾塞那肽(exendin-4)、GLP-1、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白(CRFBP)拮抗劑和/或促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)激動劑。典型的制劑例如包括西布曲明、右芬氟拉明、右旋苯丙胺、苯丙胺、奧利司他、馬吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、二乙基3-戊酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯和依考匹泮(Ecopipam)。

聯(lián)合治療中使用的抗高血壓治療劑例如包括β阻滯劑如烯丙洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和、美托洛爾，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如貝那普利、卡托普利、依拉普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫

和維拉帕米，α-阻滯劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及血管緊張素受體阻滯劑如氯沙坦。

聯(lián)合治療中使用的CNS-活性劑包括但不限于治療焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙或精神分裂癥-5羥色胺受體(如5-HT1A)激動劑和拮抗劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑、GABAergic劑和促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；治療睡眠障礙-褪黑素受體激動劑；以及治療神經(jīng)退行性疾病-如阿爾茨海默氏癡呆癥、煙堿激動劑、muscarinic agent、乙酰膽堿酯酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。例如，這類組合治療可以包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或非選擇性5-羥色胺、多巴胺和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑。這類制劑例如包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、阿米替林、賽樂特、西酞普蘭。治療認(rèn)知障礙時，聯(lián)合治療中使用的典型制劑包括GABAergic劑。

適于聯(lián)合治療的其他治療劑例如包括調(diào)節(jié)膽堿能傳遞(如5-HT6拮抗劑)的制劑，M1毒蕈激動劑、M2毒蕈拮抗劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑。

聯(lián)合治療中，H3受體調(diào)節(jié)劑的合適劑量一般如上所述。其他治療劑的劑量給藥方法例如可參見《Physician′s Desk Reference》中的生產(chǎn)商說明中。某些具體實施例中，H3受體調(diào)節(jié)劑與第二種治療劑聯(lián)合用藥，可降低第二種治療劑產(chǎn)生療效所需的劑量(即減小最低治療有效量)。所以，優(yōu)選的是，聯(lián)合或聯(lián)合治療方法中第二種治療劑的劑量低于該治療劑在沒有與H3受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥時生產(chǎn)商所建議的最大用藥劑量。更優(yōu)選的是，這一劑量低于最大用藥劑量的3/4，甚至更優(yōu)選的是低于最大用藥劑量的1/2和高度優(yōu)選的是低于最大用藥劑量的1/4，而最優(yōu)選的劑量則低于上述最大劑量的10％。顯然，組合中達(dá)到所需效果的H3受體調(diào)節(jié)劑組分的劑量可以近似地受到劑量和組合中其他治療組分的效能地影響。

某些優(yōu)選實施例中，H3受體調(diào)節(jié)劑與其他治療劑的聯(lián)合給藥可以通過將一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種其他治療劑裝到同一包裝體內(nèi)，或者分裝在包裝體內(nèi)單獨的容器中，或者一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種其他治療劑混在一起裝在同一容器內(nèi)。將優(yōu)選混合物制成口服制劑(如丸劑、膠囊劑、片劑等)。某些具體實施例中，包裝體中含有標(biāo)簽，注明一種或多種H3受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種其他治療劑可以一起服用，用來治療注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙(如輕度認(rèn)知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、發(fā)作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病。

在個別方面，本發(fā)明提供本文所述化合物在體外和體內(nèi)的各種不同的非藥物用途。例如，可以將這些化合物標(biāo)記，用作探針，檢測H3受體(細(xì)胞制劑或組織切片等樣品中的H3受體)并進(jìn)行定位。另外，本文提供的含有合適反應(yīng)基團(tuán)的化合物(如芳基羰基、硝基或疊氮基)還可以在受體結(jié)合位點的光親和標(biāo)記研究中使用。另外，本文提供的化合物在受體活性試驗中用作陽性對照，作為確定候選制劑與H3受體結(jié)合能力的標(biāo)準(zhǔn)，或者作為電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)(PET)或單一光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像技術(shù)(SPECT)中使用的放射性示蹤劑。這些方法能用來確定活體內(nèi)H3受體的特征。例如，可以使用熟知的各種不同技術(shù)(如用放射性核素，如本文所述的氚進(jìn)行放射性標(biāo)記)將H3受體調(diào)節(jié)劑標(biāo)記，然后與樣品一起溫育合適的時間(例如可以先對結(jié)合所用時間進(jìn)行試驗來加以確定)。之后去除未結(jié)合的化合物(如洗滌)，使用所使用標(biāo)記適用的任何方法檢測已結(jié)合的化合物(例如，對放射標(biāo)記的化合物進(jìn)行放射自顯影或閃爍計數(shù)；可以用光譜法檢測發(fā)光基團(tuán)和熒光基團(tuán))。作為對照，可以對含有標(biāo)記化合物和量更多的未標(biāo)記化合物(如多10倍)的對照樣品進(jìn)行同樣操作。測試樣品中保留的可測標(biāo)記的量大于對照，說明測試樣品中含有H3受體。檢測試驗，包括對培養(yǎng)細(xì)胞或組織樣品內(nèi)H3受體進(jìn)行的受體放射自顯影試驗，可以按照《CurrentProtocols in Pharmacology》(1998，John Wiley & Sons，紐約)第8.1.1-8.1.9節(jié)中Kuhar所述方法進(jìn)行操作。

本文提供的化合物還可以在所熟悉的各種不同制備方法中使用。例如，可以將H3受體調(diào)節(jié)劑連在組織培養(yǎng)板或其他支撐器皿的內(nèi)表面上，用作親和配體，在體外固定H3受體從而將其分離(如分離表達(dá)受體的細(xì)胞)。在一優(yōu)選具體實施例中，使連有熒光標(biāo)記如熒光素的H3受體調(diào)節(jié)劑與細(xì)胞接觸，然后用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)(FACS)進(jìn)行分析(或分離)。

本文提供的H3受體調(diào)節(jié)劑可進(jìn)一步在與H3受體結(jié)合的其他制劑鑒定試驗中使用。一般來說，這些試驗是標(biāo)準(zhǔn)的競爭結(jié)合試驗，其中測試化合物將所結(jié)合的、標(biāo)記了的H3受體調(diào)節(jié)劑取代。簡單來說，這些試驗操作如下(a)使H3受體與本文所述的帶有放射性標(biāo)記的H3受體調(diào)節(jié)劑在能使它們之間發(fā)生結(jié)合的條件下進(jìn)行接觸，得到結(jié)合并標(biāo)記的H3受體調(diào)節(jié)劑；(b)檢測不含測試制劑時與結(jié)合并標(biāo)記的H3受體調(diào)節(jié)劑的量相對應(yīng)的信號；(c)使結(jié)合并標(biāo)記的H3受體調(diào)節(jié)劑與測試制劑接觸；(d)檢測含有測試制劑時與結(jié)合并標(biāo)記的H3受體調(diào)節(jié)劑的量相對應(yīng)的信號；和(e)檢測步驟(d)中所檢測信號相對步驟(b)中所檢測信號的減少量。

現(xiàn)給出以下實施例進(jìn)行舉例性說明，但非限制性說明。除非另外說明，所有試劑和溶劑均為標(biāo)準(zhǔn)商品級，使用時沒有進(jìn)一步純化。可以采用常規(guī)改良手段改變起始材料，并且可使用另外的步驟，來得到本文提供的其他化合物。
實施例
以下實施例中的質(zhì)譜數(shù)據(jù)是電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)數(shù)據(jù)，使用MicromassTime-of-Flight LCT儀器(Waters公司；Milford，MA)在陽離子模式下獲得，儀器中裝有Waters 600泵(Waters公司；Milford，MA)、Waters 996光電二極管陣列檢測器(Waters公司；Milford，MA)和Gilson 215自動進(jìn)樣器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)。使用帶有OpenLynx Global ServerTM、OpenLynxTM和AutoLynxTM處理程序的MassLynxTM(Waters公司；Milford，MA)軟件4.0進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和分析。MS條件如下毛細(xì)管電壓＝3.5kV；椎體電壓＝30V；脫溶劑溫度＝350℃，源溫度＝120℃；質(zhì)量范圍＝181-750，掃描時間為0.22秒且內(nèi)掃描延遲0.05秒。

使用以下的一種程序進(jìn)行分析
方法1將1微升樣品注入30×4.6mm XBridgeTM C18 5μ柱(Waters公司；Milford，MA)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進(jìn)行洗提。使用220-340nmUV范圍的總吸光數(shù)進(jìn)行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％ MeOH和0.025％氫氧化銨；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％氫氧化銨。使用以下梯度0-0.5分鐘，5-100％ B；維持在100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到5％ B。注入-注入循環(huán)歷時2.15分鐘。

方法2將1微升樣品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18ecolumn(Merck KGaA，Darmstadt，德國)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進(jìn)行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數(shù)進(jìn)行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使用以下梯度0-0.5分鐘，5-100％ B；維持100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到5％ B。注入-注入循環(huán)歷時2.15分鐘。

方法3將1微升樣品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18ecolumn(Merck KGaA，Darmstadt，德國)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進(jìn)行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數(shù)進(jìn)行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使用以下梯度0-0.5分鐘，10-100％ B；維持在100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到10％B。注入-注入循環(huán)歷時2.15分鐘。
實施例1 典型化合物的制備 I.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮(方案1和3)

化合物1 步驟1、制備2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

在0℃往碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉15mmol、水5mL)和DCM(30mL)加入氯乙酰溴(12mmol)，再立即加入環(huán)丁基哌嗪(10mmol)。0℃另外攪拌40分鐘。再加入碳酸氫鈉水溶液(15mL)和DCM(30mL)。分層、干燥有基層(MgSO4)，真空抽除溶劑，得到2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮，不再繼續(xù)純化，直接在下一步驟中使用。
步驟2、制備6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉

室溫下往3-甲氧基苯乙胺(15.1g、0.1mol)的甲酸(100ml)溶液中加入多聚甲醛(3.0g、0.1mol、1.0eq)，40～50℃攪拌24小時，反應(yīng)完成后，蒸去甲酸，殘余液用水(200ml)稀釋，加入氫氧化鈉溶液(10.0N、10.5ml)堿化至pH10，EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 164.1(M++1)。
步驟3、制備1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮

往攪拌中的6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(163mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)溶液加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，然后蒸去乙腈。殘余液用DCM萃取(10ml×3)。硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.92(1H，d)、6.70(1H，dd)、6.63(1H，d)、3.77(3H，s)、3.58～3.68(6H，m)、3.33(2H，s)、2.86(2H，t)、2.74(2H，t)、2.65(1H，m)、2.27(4H，m)、1.62～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 344.2(M++1)。
II.2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(方案4)

化合物2 步驟1、制備6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉

往攪拌中的6-苯甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.5g、6.26mmol)的乙腈(20.0ml)溶液加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(1.36g、6.26mmol、1.0eq.)、K2CO3(1.73g、12.5mmol、2.0eq.)和NaI(1800mg)，室溫攪拌過夜。加水(20.0ml)終止反應(yīng)，然后蒸去乙腈。殘余液用DCM萃取(20ml×3)。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.30-7.44(5H，m)、6.84-6.94(1H，m)、6.70-6.80(2H，m)、5.20(2H，s)、3.60-3.74(6H，m)、3.56(2H，s)、2.62-2.92(5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 420.2(M++1)。
步驟2、制備2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇

往6-(苯甲氧基)-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.5g、5.96mmol)和EtOH(30ml)的混合物中加入10％Pd(OH)2/C(0.5g)，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，45個psi，2小時。用C鹽過濾，EtOH洗滌。減壓去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 330.2(M+1)。
步驟3、制備2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉

往攪拌中的2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(145mg、0.44mmol)的DMF(10.0ml)溶液中加入1-溴-環(huán)戊烷(72mg、0.48mmol)和K2CO3(60mg、0.44mmol)，50℃攪拌過夜。然后加水(10.0ml)終止反應(yīng)。DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.84-6.94(1H，m)、6.60-6.70(2H，m)、4.68-4.74(1H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.36(2H，s)、2.62-2.86(5H，m)、2.22-2.34(4H，m)、1.56～2.10(14H，m)；MS(+VE)m/z 398.3(M++1)。
III.2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶2-基]氧基}-1，2，3，4-四氫異喹啉(方案4)

化合物3
往攪拌中的2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇(50mg、0.15mmol)的DMSO(10.0ml)溶液中加入NaH(10mg、0.23mmol)，攪拌30分鐘，再加入2-氯-3-三氟吡啶(34mg、0.15mmol)，50℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，用DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.42(1H，s)、7.90(1H，d)、7.12(1H，d)、6.84-6.94(3H，m)、3.60-3.74(6H，m)、3.38(2H，s)、2.62-2.94(5H，m)、2.22-2.32(4H，m)、1.62～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 475.3(M++1)。
IV.1-(4-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}苯基)乙酮(方案1、3和5)

化合物4 步驟1、制備6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉

將6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(14.7g、90mmol)溶解到氫溴酸(48％、300ml)中，120℃加熱16小時。減壓去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物作為溴酸鹽。
步驟2、制備6-羥基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯

往6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉溴酸鹽(19.51g、85.5mmol)的DCM(300ml)懸浮液中加入TEA(28.6ml、205mmol、2.4eq)，室溫攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃，加入二叔丁基碳酸氫鹽(20.53g、94.05mmol、1.1eq.)，室溫攪拌過夜。加水(200ml)終止反應(yīng)。收集有機(jī)相，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。通過硅膠色譜(己烷/EtOAc 41)濃縮和純化，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 250.1(M++1)。
步驟3、制備6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯

往冷卻到0℃的6-羥基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(12.46g、50mmol)的無水DCM(150ml)溶液中加入TEA(10.45ml、75mmol、1.5eq.)，再逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(15.51g、55mmol、1.1eq.)。加完后，再加4-二甲基氨基吡啶(100mg)，0℃攪拌1小時。升溫至室溫，再攪拌1小時。加水(200ml)終止反應(yīng)。收集DCM層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 10:1)純化，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 382.2(M++1)。
步驟4、制備1-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-乙酮

在氮氣中，往攪拌的三氟甲烷磺?；趸?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(3.81g、10mmol)的干燥DMF(30ml)溶液中加入正丁基乙烯醚(6.01g、60mmol、6.0eq.)、TEA(1.67ml、12mmol、1.2eq.)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(144mg、0.276mmol、0.0276eq.)和醋酸鈀(56.1mg、0.25mmol、0.025eq.)，80℃攪拌7小時。加水(100ml)終止反應(yīng)，用EtOAc(30ml×3)萃取。有機(jī)相合并，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 10:1)純化，得到溶解在EtOAc(50ml)的乙烯醚和酮產(chǎn)物的混合物，再用濃鹽酸(3.0ml)處理，室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行堿化。收集有機(jī)相，用EtOAc萃取水相兩次。有機(jī)相合并，然后硫酸鈉干燥、濃縮，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 176.1(M++1)。
步驟5、制備1-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-乙酮

往6-乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(350mg、2.0mmol)的乙腈(10.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(433mg、2.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(552mg、4.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，蒸去乙腈。用DCM萃取(10ml×3)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68～7.74(2H，m)、7.09(1H，d)、3.74(2H，s)、3.59～3.68(4H，m)、3.37(2H，s)、2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.68(1H，m)、2.57(3H，s)、2.28(4H，m)、1.60～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 356.2(M++1)。
V.1-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}乙醇(方案5)

化合物5
往攪拌中的-(4-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}苯基)乙酮(153mg)的EtOH(10mL)溶液加入硼氫化鈉(20mg)，室溫攪拌2小時。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，然后蒸去EtOH。用DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.08～7.14(2H，m)、6.92-6.98(1H，m)、4.82(1H，q)、3.58-3.64(6H，m)、3.28(2H，s)、2.60-2.84(6H，m)、2.20-2.28(4H，m)、1，60-2.20(6H，m)、1，42(3H，d)；MS(+VE)m/z 358.2(M++1)。
VI.2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案5)

化合物6 步驟1、制備N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-2-氯-苯甲酰胺

往冷到0℃、含TEA(8.36g、60mmol、1.2eq.)的3-溴苯乙胺(10.0g、50mmol)的DCM(100ml)溶液中緩緩加入2-氯苯甲酰氯(8.75g、50mmol、1.0eq.)，室溫攪拌1小時。加水(100ml)終止反應(yīng)。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，即得標(biāo)題所示化合物。
步驟2、制備6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉

往N-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺(16.94g、50mmol)的甲苯(200ml)懸浮液中加入五氧化二磷(14.19g、2.0eq)和三氯氧磷(15.3g、2.0eq)，回流過夜，然后倒在碎冰上。收集所得固體，用醚洗滌，真空干燥，得到環(huán)化產(chǎn)物的褐色固體，再溶解在EtOH(160ml)中。在0℃往該溶液中加入硼氫化鈉(3.78g、0.1mol、約2.0eq.)。升至室溫，攪拌過夜至所有亞胺被還原。蒸去有機(jī)溶劑，然后溶解在DCM(150ml)中。再用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，即得粗產(chǎn)物，然后溶解在EtOAc(100ml)中，用二噁烷-HCl溶液(4.0N、25ml)處理。收集固體沉淀，用醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題所示化合物，作為HCl鹽。MS(+VE)m/z 321.9(M++1)。
步驟3、制備2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

往攪拌中的6-溴-1-(2-氯-苯基)-1，2，3，4-四氫異喹啉HCl鹽(400mg、1.11mmol)的乙腈(10.0ml)懸浮液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(241mg、1.11mmol、1.0eq.)、K2CO3(306mg、2.22mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，蒸去乙腈。再用DCM萃取(10ml x 3)，合并萃取液，用硫酸鈉干燥。減壓去溶劑，再經(jīng)PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(1H，dd)、7.18～7.32(5H，m)、6.49(1H，d)、5.10(1H，s)、3.81(1H，m)、3.46(1H，m)、3.04～3.40(6H，m)、2.60～2.88(3H，m)、2.41(1H，m)、2.27(1H，m)、1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 503.9(M++1)。
VII.2-[6-乙酰基-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案5)

化合物7
在氮氣中往2-[6-溴-1-(2-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(310mg、0.62mmol)的干DMF(5.0ml)溶液中加入正丁基乙烯醚(310mg、3.98mmol、5.0eq.)、TEA(75mg、0.74mmol、1.2eq.)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(7mg、0.0017mmol、0.0276eq.)和醋酸鈀(3.5mg、0.015mmol、0.025eq.)，80℃攪拌7小時。加水(20ml)終止反應(yīng)，用EtOAc萃取(10ml×3)。合并有機(jī)相，用水洗滌，再用濃鹽酸(1.0ml)處理。硫酸鈉干燥，濃縮。最后經(jīng)PTLC純化(EtOAc/4％ TEA)，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(1H，s)、7.59(1H，dd)、7.41(1H，dd)、7.10～7.25(3H，m)、6.72(1H，d)、5.22(1H，s)、3.81(1H，m)、3.04～3.52(7H，m)、2.78～2.98(2H，m)、2.67(1H，m)、2.55(3H，s)、2.41(1H，m)、2.27(1H，m)、1.96～2.14(4H)、1.60～1.92(4H)；MS(+VE)m/z 466.00(M+)。
VIII.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[D]氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-乙酮(方案1和3)

化合物8 步驟1、制備7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯

將7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯-1-酮(6.91g、20mmol)(基本上按Kanao等.(1982)Chem.Pharm.Bull.30180-88所述方法制備)加到乙酸(20ml)、37％鹽酸(8ml)、EtOH(8ml)和二噁烷(80ml)的混合物中，再加入10％鈀碳1.0g，30-55個psi和室溫下過夜進(jìn)行氫化反應(yīng)。濾除鈀碳，用MeOH洗滌濾餅(30ml×3)。合并有機(jī)相，減壓蒸發(fā)干燥，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(+VE)m/z 332.1(M+)。
步驟2、制備7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯

往7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并-[d]氮雜環(huán)庚三烯(6.62g、20mmol)的無水THF(150ml)溶液中加入LiAlH4的THF(1.0M、40ml、2.0eq.)溶液，氮氣中回流24小時。在0℃很小心地往所得溶液中加水(1.52g)，同時攪拌，再加入氫氧化鈉溶液(10.0N、1.52ml)，然后加水(3.04g)。再室溫攪拌1小時。用EtOAc(300ml)稀釋，硫酸鎂干燥(40.0g)。過濾后，用EtOAc洗滌濾餅(100ml×3)，合并有機(jī)相，經(jīng)減壓蒸發(fā)干燥，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z178.1(M++1)。
步驟3、制備1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯-3-基)-乙酮

往攪拌中的7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜環(huán)庚三烯(177mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并萃取液，用硫酸鈉干燥，再減壓去溶液。最后PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.99(1H，d)、6.60～6.66(2H，m)、3.77(3H，s)、3.60～3.73(4H，m)、3.26(2H，s)、2.80～3.00(4H，m)、2.58～2.73(5H，m)、2.25～2.40(4H，m)、1.65～2.10(6H，m)；MS(+VE)m/z 358.4(M++1)。
IX.2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲基甲酰胺(方案1)

化合物9 步驟1、制備1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲基甲酰胺

將1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲酸甲酯氫氯酸(113mg、0.5mmol)溶解在甲胺水溶液(40％、5.0ml)中，100℃加熱過夜。冷到室溫后，減壓蒸發(fā)干燥。再置于水(1.0ml)中，用氫氧化鈉溶液(1.0N、1.0ml)處理。DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮，即得標(biāo)題所示化合物。.MS(+VE)m/z 191.1(M++1)。
步驟2、制備2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲基甲酰胺

往攪拌中的1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-甲基甲酰胺(96mg、0.5mmol)的乙腈(3.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(109mg、0.5mmol、1.0eq.)、K2CO3(138mg、1.0mmol、2.0eq.)和NaI(10mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，蒸除乙腈。DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮。再經(jīng)PTLC(EtOAc/4％ TEA和4％ EtOH)純化后，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 371.1(M++1)。
X.2-[6-(4-乙?；?苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案6)

化合物10 步驟1、制備1-[4-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-苯基]-乙酮

在氮氣中往6-三氟甲烷磺酰基氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(350mg、0.92mmol)、4-乙?；交鹚?200mg、1.22mmol、1.3eq.)、Pd(PPh3)4(8.4mg、0.001mmol、0.01eq.)的混合物中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸鈉水溶液(2.0N、1.0ml)，100℃攪拌16小時。用EtOAc(30ml)稀釋，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 10:1)純化，得到乙烯醚，然后溶解在二噁烷(10.0ml)中，再用濃鹽酸(1.0ml)處理，50℃攪拌1小時，用飽和碳酸鈉溶液堿化。收集有機(jī)相，用EtOAc萃取水相兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮后即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 252.1(M++1)。
步驟2、制備2-[6-(4-乙酰基-苯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

往攪拌中的1-[4-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基)-苯基]-乙酮(216mg、0.86mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(186mg、0.86mmol、1.0eq.)、K2CO3(238mg、1.72mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，50℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相后，用硫酸鈉干燥并濃縮，PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化后，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(2H，d)、7.66(2H，d)、7.36～7.44(2H，m)、7.12(1H，d)、3.74(2H，s)、3.60～3.70(4H，m)、3.38(2H，s)、2.97(2H，t)、2.83(2H，t)、2.66(1H，m)、2.64(3H，s)、2.29(4H，m)、1.60～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 432.2(M++1)。
XI.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(6-噠嗪-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮(方案6)

化合物11 步驟1、制備2-(6-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

往攪拌中的6-溴-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸(3.09g、12.4mmol)的乙腈(50.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(2.69mg、12.4mmol、1.0eq.)、K2CO3(5.14g、37.3mmol、3.0eq.)和NaI(400mg)，室溫攪拌過夜。加水(40.0ml)終止反應(yīng)，然后蒸除乙腈。用DCM萃取(40ml×3)。有機(jī)相合并后，用硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再經(jīng)硅膠快速色譜(EtOAc/4％ TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 392.2(M++1)。
步驟2、制備2-(6-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

在氮氣中往2-(6-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(100mg、0.25mmol)、3-三丁基錫基(stannanyl)-噠嗪(122mg、0.33mmol、1.3eq.)和Pd(PPh3)4(14mg、0.0125mmol、0.05eq.)的混合物中加入甲苯(5.0ml)，120℃攪拌36小時。用EtOAc(20ml)稀釋，水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，濃縮，再經(jīng)硅膠快速色譜(EtOAc/4％ TEA)純化后，即得標(biāo)題所示化合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(1H，s)、9.43(1H，s)、9.19(1H，dd)、7.61(1H，dd)、7.42～7.46(2H，overlapped)、7.18(1H，d)、3.76(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.85(2H，t)、2.69(1H，m)、2.29(4H，m)、1.64～2.05(6H，m)；MS(+VE)m/z 392.1(M++1)。
XII.3-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷-2-酮(方案6)

化合物12 步驟1、制備5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

往2-羥基-5-溴-吡啶(3.00g、17.3mmol)的無水DMF(25mL)溶液中加入MeI(2.95g、20.76mmol、1.2eq.)，室溫攪拌過夜。用EtOAc(200mL)稀釋后，用水萃取(4×100mL)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后減壓去溶劑。再經(jīng)硅膠色譜，其中先后用己烷/乙酮(4:1)和己烷/乙酮(1:1)洗提，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z188.02(M++1)。
步驟2、制備2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉

往裝有6-溴-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.01g、10.3mmol)、雙戊酰二硼(2.88g、11.3mmol、1.1eq.)、PdCl2dppf·CHCl3(252mg、0.309mmol、0.03eq.)和KOAc(3.04g、30.9mmol、3.0eq.)的密閉管中加入無水二噁烷(65ml)。用氮氣除氣，5分鐘。將管密封，85℃加熱過夜。冷到室溫，通過C鹽過濾。用EtOAc洗滌C鹽床，有機(jī)相合并，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，其中用EtOAc/NEt3(95:5)洗提，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 440.51(M++1)。
步驟3、制備3-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷-2-酮

往裝有2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(1.00g、2.28mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(513mg、2.73mmol、1.2eq.)、Pd(PPh3)4(100mg、0.087mmol、0.04eq.)和K2CO3(945mg、6.84mmol、3.0eq.)的密閉管中加入二噁烷(20ml)和水(3mL)。用氮氣除氣，5分鐘。將管密封，100℃加熱過夜。冷卻，將反應(yīng)混合物隔在DCM(150ml)和1N NaOH(100mL)之間。用DCM萃取(2×150mL)。萃取的有機(jī)相合并后，干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)硅膠柱色譜純化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:3)洗提，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(1H，dd)、7.47(1H，d)、7.15(1H，s)、7.06(1H，d)、6.66(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.64(m，4H)、3.62(3H，s)、3.37(2H，s)、2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.32-2.27(4H，m)、2.03-1.67(6H)；MS(+VE)m/z421.49(M++1)。
XIII.2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基噠嗪-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(方案7)

化合物13 步驟1、制備(6-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯

往6-溴-1，2，3，4-四氫-異喹啉(10.60g、50mmol)和溴乙酸叔丁酯(9.95g、51mmol、1.02eq.)和乙腈(100ml)混合物中加入碳酸鈉(10.6g、100mmol、2.0eq.)和NaI(375mg、2.5mmol、0.05eq.)，室溫攪拌16小時。加水(100ml)終止反應(yīng)，然后蒸去乙腈。再用EtOAc萃取(100ml×3)，有機(jī)相合并后，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜(EtOAc/己烷，1:4)純化，即得標(biāo)題所示化合物。.MS(+VE)m/z326.10(M++1)。
步驟2、制備[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯

在氮氣中往裝有干燥二噁烷(30ml)的100ml圓底燒瓶中加入(6-溴-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酸叔丁酯(1.63g、5mmol)、雙戊酰二硼(1.40g、5.5mmol、1.1eq.)、PdCl2(dppf)(122mg、0.15mmol、0.03eq.)和乙酸鉀(1.48g、15mmol、3.0eq.)。85℃攪拌18小時。冷卻后，通過C鹽過濾。用EtOAc洗滌C鹽床，合并有機(jī)相，然后濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 5:1)純化后，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 374.2(M++1)。
步驟3、制備[6-(6-甲基-噠嗪-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯

在氮氣中往[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(1.12g、3mmol)、3-氯-6-甲基-噠嗪(501mg、3.9mmol、1.3eq.)、Pd(PPh3)4(104mg、0.009mmol、0.03eq.)的混合物中加入二噁烷(30.0ml)和碳酸鈉水溶液(2.0N、3.0ml)，90℃攪拌16小時。然后用EtOAc(80ml)稀釋，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 1:1)純化后，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 340.20(M++1)。
步驟4、制備[6-(6-甲基-噠嗪-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸

往攪拌中的[6-(6-甲基-噠嗪-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(957mg、2.82mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入氯化氫的二噁烷(4.0M、10ml、40mmol)溶液，50℃攪拌過夜。蒸去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z284.1(M++1)。
步驟5、制備2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(6-甲基噠嗪-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉

往攪拌中的[6-(6-甲基-噠嗪-3-基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酸二鹽酸(313mg、0.88mmol)和1-環(huán)丁基-哌嗪雙三氟乙酸鹽(356mg、0.97mmol、1.1eq.)的DCM(10.0ml)溶液中加入BOP(467mg、1.06mmol、1.2eq.)和TEA(267mg、2.64mmol、3.0eq.)，室溫攪拌2小時。加水(10.0ml)終止反應(yīng)。收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮，再經(jīng)PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(1H，s)、7.78(1H，dd)、7.72(1H，d)、7.36(1H，d)、7.15(1H，d)、3.75(2H，s)、3.65(4H，m)、3.39(2H，s)、2.99(2H，t)、2.82(2H，t)、2.74(3H，s)、2.68(1H，m)、2.28(4H，m)、1.64～2.08(6H，m)；MS(+VE)m/z 406.2(M++1)。
XIV.2-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}噠嗪-3(2H)-酮(方案8)

化合物14
往裝有6-溴-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(128mg、0.326mmol)、CuCl(3.2mg、0.0163mmol、0.05eq.)、噠嗪-3(2H)-酮(47mg，0.489mmol，1.5eq.)、8-羥基喹啉(9.5mg，0.0326mmol，0.1eq.)和K2CO3(90mg，0.652mmol，2.0eq.)的密閉管中加入無水DMF(3ml)。用氮氣除氣5分鐘。將管密閉，140℃加熱過夜。冷卻到室溫后，通過C鹽過濾。用EtOAc洗滌C鹽床，合并有機(jī)相后，濃縮，加入5N HCl(30mL)。再用EtOAc(2×30mL)萃取。水相用10NaOH堿化后，用DCM萃取(2×30mL)，有機(jī)相合并后，干燥，濃縮，再經(jīng)制備LC/MS純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(1H，dd)、7.32(2H，m)、7.24(1H，d)、7.12(1H，d)、7.04(1H，d)、3.72(2H，s)、3.67-3.63(4H，m)、3.36(2H，s)、2.94(2H，t)、2.81(2H，t)、2.69(1H，m)、2.27(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z408.14(M++1)。
XV.2.3-{2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基}-1，3-噁唑烷-2-酮(方案8)

化合物15
往裝有6-溴-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(80mg，0.204mmol)、1，3-噁唑烷-2-酮(35mg、0.408mmol、2.0eq.)、Pd2dba3(19mg、0.0204mmol、0.1eq.)、4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(12mg、0.0204mmol、0.1eq.)和Cs2CO3(398mg、1.22mmol、6.0eq)的密閉管內(nèi)加入無水二噁烷(5ml)。用氮氣除氣5分鐘。將管密閉，110℃加熱過夜。冷卻到室溫后，通過C鹽過濾。用DCM洗滌C鹽床，有機(jī)相合并后，直接置于SCX上(離子交換樹脂)。用EtOAc/MeOH(95:5)(2×4ml)洗滌該樹脂，除去非堿性部分。然后用EtOAc/MeOH/NEt3(90:10:10)洗滌，收集洗滌液。真空去溶劑后，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31(1H，d)、7.25(1H，dd)、7.01(1H，d)、4.46(2H，t)、4.02(2H，t)、3.67-3.63(6H，m)、3.34(2H，s)、2.90(2H，t)、2.77(2H，t)、2.67(1H，m)、2.30-2.23(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 399.13(M++1)。
XVI.2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(1H-吡唑-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(方案8)

化合物16
將溶解在CH3CN(8mL)中的6-溴-2-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(120mg、0.307mmol)、吡唑(31mg、0.46mmol)、Cu2O(4mg、0.03mmol)、水楊醛肟(16mg、0.12mmol)和Cs2CO3(300mg、0.92mmol)的混合物在氬氣中除氣后，在密閉管中120℃加熱過夜。再加入EtOAc(10mL)，然后過濾。有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌并干燥。PTLC進(jìn)一步純化后，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)380.2；1HNMR(δ，CDCl3)7.88(d，1H)、7.70(d，1H)、7.47(d，1H)、7.41(dd，1H)、7.08(d，1H)、6.45(dd，1H)、3.71(s，2H)、3.65(t，4H)、3.38(s，2H)、2.96(t，2H)、2.81(t，2H)、2.63-2.72(m，1H)、2.28(q，4H)、1.64-2.08(m，6H)。
XVII.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮(方案9)

化合物17 步驟1、制備2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酯

往攪拌中的1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酯鹽酸(530mg、2.20mmol)的乙腈(20.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(474mg、2.20mmol、1.0eq.)、K2CO3(608mg、4.40mmol、2.0eq.)和NaI(100mg)，40℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)。蒸去乙腈。再用DCM萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相后，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜(EtOAc/4％ TEA)純化后，得到標(biāo)題所示化合物。.386.1(M++1)。
步驟2、制備2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸

往冷卻到0℃、THF-MeOH-水(3:1:1，5ml)混合物中的2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸乙酯(610mg、1.58mmol)溶液中加入氫氧化鋰(76mg、3.16mmol、2.0eq.)，室溫攪拌過夜。蒸去有機(jī)溶劑，用鹽酸(2.0N、約1.58ml)調(diào)節(jié)至pH5。將所得水溶液蒸干，再用DCM-EtOH混合物(9:1，10ml×4)萃取。合并后的有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 356.2(M++1)。
步驟3、制備1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-[6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酮

往攪拌中的2-[2-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-甲酸(179mg、0.5mmol)和吡咯烷(71mg、1.0mmol、2.0eq.)的DCM(5.0ml)溶液中加入BOP(265mg、0.6mmol、1.2eq.)和TEA(101mg、1mmol、2.0eq.)，室溫攪拌2小時。加水(5.0ml)終止反應(yīng)，收集有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化后，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23～7.30(2H，m)、7.01(1H，d)、3.69(2H，s)、3.55～3.66(6H，m)、3.40(2H，t)、3.35(2H，s)、2.90(2H，t)、2.78(2H，t)、2.66(1H，m)、2.26(4H，m)、1.60～2.05(10H，m)；MS(+VE)m/z 411.1(M++1)。
XIII.2-[2-(4-乙?；?苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(方案11)

化合物18 步驟1、制備3-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯

氮氣中將4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(10g、50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(7.3ml、55mmol)加到干燥DMF(75ml)中，90℃加熱16小時。減壓濃縮，將殘余物隔在EtOAc(200ml)和鹽水(200ml)之間。分層，EtOAc(200ml)萃取水相。有機(jī)萃取液合并后，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到褐色油，靜置后凝固。不再純化，直接用于下一步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(1H，s)、4.54(2H，s)、3.59(2H，t)、3.06(6H，s)、2.42(2H，t)、1.44(9H，s)；MS(+VE)m/z 255.1(M++1)。
步驟2、制備2-(4-羥基-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯

0℃、氮氣中，往裝有無水EtOH(50ml)的圓底燒瓶內(nèi)加入氫化鈉(60％，溶在礦物油中、800mg、20mmol、2.0eq.)，室溫攪拌10分鐘后，加入4-羥苯基脒鹽酸鹽(1.72g、10mmol)，再加3-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(2.54g、10mmol、1.0eq.)，75℃攪拌16小時。減壓蒸除溶劑，再置于DCM(100ml)，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。硅膠色譜(己烷/EtOAc 1:1)純化后，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 328.1(M++1)。
步驟3、制備2-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯

往冷卻到0℃的2-(4-羥基-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(1.31g、4.0mmol)的無水DCM(30ml)溶液中加入TEA(607mg、6.0mmol、1.5eq.)，再逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.24g、4.4mmol、1.1eq.)。然后再加入4-二甲基氨基吡啶(30mg)。0℃攪拌1小時，升至室溫，再攪拌1小時。加水(30ml)終止反應(yīng)。收集DCM層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 4:1)純化后，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 460.1(M++1)。
步驟4、制備1-[4-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮

在氮氣中，往攪拌中的2-(4-三氟甲烷磺?；趸?苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(918mg、2.0mmol)的干燥DMF(10ml)溶液中加入正丁基乙烯醚(1.02g、10mmol、5.0eq.)、TEA(404mg、4.0mmol、2.0eq.)、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(29mg、0.055mmol、0.0276eq.)和醋酸鈀(11.3mg、0.05mmol、0.025eq.)。80℃攪拌7小時。加水(30ml)終止反應(yīng)，然后用EtOAc(30ml×3)萃取。有機(jī)相合并后，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜己烷/EtOAc 5:1)純化，得到乙烯醚和酮產(chǎn)物的混合物，再溶解在EtOAc(30ml)中，然后用濃鹽酸(3.0ml)處理。室溫攪拌2小時，再用飽和碳酸鈉溶液堿化。收集有機(jī)相，用DCM萃取水相2次。有機(jī)相合并后用硫酸鈉干燥并濃縮后，得到標(biāo)題所示化合物。.MS(+VE)m/z 254.1(M++1)。
步驟5、制備2-[2-(4-乙?；?苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮

往攪拌中的1-[4-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-乙酮(253mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)的溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)。50℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，并蒸除乙腈。再用DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相后，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)制備型硅膠快速色譜純化(EtOAc/4％ TEA)，即得標(biāo)題所示化合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(2H，d)、8.48(1H，s)、8.05(2H，d)、3.78(2H，s)、3.58～3.72(4H，m)、3.45(2H，s)、3.09(2H，t)、2.97(2H，t)、2.69(1H，m)、2.65(3H，s)、2.29(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 434.2(M++1)。
XIX.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶(方案11)

化合物19 步驟1.制備2-嗎啉-4-基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯

0℃、氮氣中往裝有無水EtOH(150ml)的500ml圓底燒瓶中加入嗎啉-4-甲脒溴酸(10.50g、50mmol)、3-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(12.7g、50mmol、1.0eq.)和叔丁氧鉀的叔丁醇溶液(1.0M、100ml、100mmol、2.0eq.)，75℃攪拌16小時。減壓去除溶劑，再置于DCM(300ml)中，水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。再經(jīng)硅膠色譜(己烷/EtOAc 1:1)純化后即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 321.1(M++1)。
步驟2、制備2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶

往攪拌中的2-(4-羥基-苯基)-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(9.60g、30mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入HCl的二噁烷(4.0M、60ml、240mmol、8.0eq.)溶液，室溫攪拌過夜。蒸去有機(jī)溶劑后，得到用作鹽酸鹽的標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 221.1(M++1)。
步驟3、制備6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶

往攪拌中的2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[4，3-d]嘧啶(220mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(276mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(50mg)，35℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，有機(jī)相合并后，硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)制備型硅膠快速色譜(EtOAc/4％ TEA)純化后，即得標(biāo)題所示化合物。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(1H，s)、3.75(8H，s)、3.63(4H，m)、3.54(2H，s)、3.36(2H，s)、2.81(4H，m)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.64～2.07(6H，m)；MS(+VE)m/z 401.2(M++1)。
XX.7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-D]氮雜環(huán)庚三烯(方案13)

化合物20 步驟1、制備4-羥基-5，6，8，9-四氫-7H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯-7-甲酸叔丁酯

將NaOMe的MeOH溶液(13.6mL、MeOH中含25％、59.5mmol)加到正在室溫攪拌的甲脒(2.2g、21mmol)MeOH(50ml)溶液中，攪拌15分鐘。再加入1-叔丁基4-甲基5-氮雜

-1，4-二甲酸酯(5g、7.5mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸(2.33g、38.5mmol)，真空去除溶劑。再加水(30ml)，用DCM萃取(3×30ml)。有機(jī)相合并，鹽水(40ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到黃色固體，供下一步驟使用，不再純化。
步驟2、制備4-氯-5，6，8，9-四氫-7H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯-7-甲酸叔丁酯

將4-羥基-5，6，8，9-四氫-7H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯-7-甲酸叔丁酯(4.3g、16.2mmol)和POCl3(2.3ml)的甲苯(30mL)溶液在90℃加熱1小時。真空去除溶劑后，加入EtOAc(30ml)和水(30ml)。小心加入NaHCO3至水層pH大于7。分層后，用EtOAc對水層進(jìn)行萃取(2×30ml)。合并萃取液，鹽水(50ml)洗滌，干燥，蒸除溶劑。最后用EtOAc/己烷(6:1)進(jìn)行快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。
步驟3、制備4-氯-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯

往4-氯-5，6，8，9-四氫-7H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯-7-甲酸叔丁酯(2.0g、7.1mmol)的DCM溶液中加入4N HCl的二噁烷(10mL)溶液，室溫攪拌4小時。真空去除溶劑，得到標(biāo)題所示化合物(二氯化物鹽)的白色固體。
步驟4、制備7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯

將乙腈中的4-氯-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯二鹽酸(0.57g、2.2mmol)、2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.48g、2.2mmol)、K2CO3(1g、7.2mmol)和NaI(0.33g、2.2mmol)的混合物在室溫攪拌過夜。蒸去溶劑后，加水。DCM萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空去溶劑，得到粗產(chǎn)物。再經(jīng)PTLC(DCM中含5％ MeOH)純化，即得標(biāo)題所示化合物。
步驟5、制備7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯

往7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯(52mg、0.14mmol)的MeOH溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(0.3ml、占MeOH的25％)，室溫攪拌過夜。去除溶劑，加水。DCM萃取，鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)PTLC(EtOAc中含5％ TEA)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s，1H)、3.94(s，3H)、3.62(m，4H)、3.30(s，2H)、3.04(m，2H)、2.88(m，2H)、2.74-2.62(m，5H)、2.31(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXI.1-(4-{7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯-4-yl}苯基)乙酮(方案13)

化合物21
將7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氯-6，7，8，9-四氫-5H-嘧啶并[4，5-d]氮雜環(huán)庚三烯(55mg、0.15mmol)、乙酰基苯基硼酸(37mg、0.22mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3(72mg)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加熱過夜。加水，DCM萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物，再經(jīng)PTLC(DCM中含5％ MeOH)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.99(s，1H)、8.04(d，2H)、7.55(s，2H)、3.54(m，4H)、3.33(s，2H)、3.20(m，2H)、2.97(m，2H)、2.94-2.66(m，5H)、2.64(s，3H)、2.26(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XXII.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮(方案14和15)

化合物22 步驟1、制備1-芐基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氫吡啶

用Dean-Stark分離器(Dean-Stark trap)將1-芐基-4-哌啶酮(7.2g、39.64mmol)和吡咯烷(4.23g、59.5mmol)的甲苯(50mL)溶液回流4小時，除去水。冷卻至室溫，真空去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物的淡桔色油，不再純化，直接在下一步驟使用。
步驟2、制備6-芐基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮

往1-芐基-4-吡咯烷-1-基-1，2，3，6-四氫吡啶(2.58g、10.65mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入丙炔酰胺(1，47g、21.29mmol)，回流4小時。冷卻至室溫，真空去溶劑。將剩余物隔在NaHCO3(30mL)和DCM(30mL)之間。分層，DCM(30ml)萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)，再用5％ MeOH的DCM溶液進(jìn)行快速柱純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)241.1。
步驟3、制備5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮

往6-芐基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮(400mg、1.66mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入20％ Pd(OH)2/C(20mg)，室溫和50個psi下過夜進(jìn)行氫化反應(yīng)。濾除催化劑，濾液濃縮，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)151.1。
步驟4、制備6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮

將CH3CN(15mL)中的5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮(98mg、0.653mmol)、1-(氯乙酰基)-4-環(huán)丁基哌嗪(142mg、0.653mmol)、K2CO3(360mg、2.61mmol)和KI(12mg、0.07mmol)混合物室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc萃取水層(2×10mL)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。得到的油再用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)進(jìn)行PTLC純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)331.2；1H NMR(δ，CDCl3)7.13(d，1H0，6.38(d，1H)、3.60(q，4H)、3.44(s，2H)、3.35(s，2H)、2.79(s，2H)、2.63-2.75(m，1H)、2.26(q，4H)、1.63-2.06(m，6H)。
XXIII.2-氯-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(方案14和15)

化合物23 步驟1、制備6-芐基-2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶

往POCl3(20mL)中加入6-芐基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1.21g、5.04mmol)，100℃加熱6小時。去除溶劑，將濃稠的油倒在碎冰(60g)上。攪拌后，將固體Na2CO3加到該懸浮液中至pH>7。再加入EtOAc(60ml)，分層。用EtOAc(30ml)萃取水層，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)快速硅膠柱純化，其中用己烷/EtOAc(4∶1)洗提，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)259.1。
步驟2、制備2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶鹽酸

將ClCH2CH2Cl(10mL)中的6-芐基-2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(98mg、0.38mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.05mL、0.46mmol)混合物回流3小時。去除溶劑，再溶解在MeOH(10mL)中，回流30分鐘。真空去溶劑，然后加入醚(10mL)室溫攪拌30分鐘，過濾。得到黃褐色固體，用于下一步驟，不再純化。MS(M+1)169.1。
步驟3、制備2-氯-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶

將2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶鹽酸(80mg、0.38mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(82mg、0.38mmol)、K2CO3(262mg、1.9mmol)和KI(7mg、0.04mmol)加到CH3CN(15mL)中，室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，EtOAc萃取水相(2×10mL)。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。得到的油用100:5:0.5的DCM:MeOH:NH4OH進(jìn)行PTLC純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)349.2；1H NMR(δ，CDCl3)7，27(d，1H)、7.09(d，1H)、3.59-3.67(m，6H)、3.38(s，2H)、3.01(t，2H)、2.87(t，2H)、2.64-2.73(m，1H)、2.28(q，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-噠嗪-3-基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(方案15)

化合物24
將2-氯-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(349mg、1mmol)、3-(三丁基甲錫烷基)噠嗪(461mg、1.25mmol)和Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)加到甲苯(15mL)中，通過氬氣除氣，密閉管內(nèi)110℃加熱過夜。冷卻，加入飽和KF溶液(10mL)。室溫攪拌30分鐘，分層。EtOAc(15ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)393.2；1H NMR(δ，CDCl3)9.77(m，1H)、9.26(dd，1H)、8.05(dd，1H)、7.64(d，1H)、7.48(d，1H)、3.79(s，2H)、3.65(q，4H)、3.43(s，2H)、3.13(t，2H)、2.96(t，2H)、2.64-2.74(m，1H)、2.30(q，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XXV.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(方案15)

化合物25
170℃微波加熱2-氯-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)和吡咯烷(2.5mL)的混合物2小時。去除溶劑，將剩余物隔在飽和NaHCO3溶液(10mL)和DCM(10mL)之間。分層，DCM(10ml)萃取水相。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)384.3；1H NMR(δ，CDCl3)7.07(d，1H)、6.16(d，1H)、3.62-3.69(m，4H)、3.53(s，2H)、3.40-3.44(m，4H)、3.34(s，2H)、2.78-2.90(m，4H)、2.61-2.72(m，1H)、2.27(q，4H)、1.63-2.04(m，10H)。
XXVI.2-氧基-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(方案15)

化合物26
往環(huán)戊醇(99mg、1.15mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(溶在礦物油中，60％、18.4mg、0.46mmol)，室溫攪拌30分鐘。再加入2-氯-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶(80mg、0.23mmol)，100℃加熱2小時。去除溶劑，將剩余物隔在水(10mL)和DCM(10mL)之間。分層，DCM(10ml)萃取水層。合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)399.3；1H NMR(δ，CDCl3)7.17(d，1H)、6.46(d，1H)、5.28(m，1H)、3.64(q，4H)、3.58(s，2H)、3.36(s，2H)、2.80-2.88(m，4H)、2.63-2.73(m，1H)、2.28(q，4H)、1.58-2.08(m，14H)。
XXVII.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮(方案16)

化合物27 步驟1、制備6-芐基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶

往1，6-萘啶(2.09g、16.05mmol)的乙腈(50.0ml)溶液中加入苯甲溴(3.30g、19.27mmol、1.2eq.)和NaI(50.0mg)，氮氣中回流過夜。蒸去乙腈，用醚(20ml)洗滌，真空干燥，得到季鹽，然后溶解在MeOH(90ml)和水(30ml)的混合物中。再在0℃加入硼氫化鈉(2.28g、96.5mmol、約6.0eq.)，升溫至室溫，攪拌過夜。蒸去有機(jī)溶劑，置于水(50ml)中，EtOAc萃取(50ml×3)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜(己烷/EtOAc 1:加4％ TEA)純化，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 225.1(M++1)。
步驟2、制備5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶

將6-芐基-5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶(3.10g、13.82mmol)溶解在乙酸(40ml)中。加入Pd-C(10％、500mg)，40-50個psi、55-60℃進(jìn)行氫化反應(yīng)10小時。濾除固體催化劑，MeOH洗滌濾餅(20ml×2)。合并有機(jī)相，蒸發(fā)至干燥。再加入水(25.0ml)，用飽和碳酸鈉溶液堿化，EtOAc萃取(30ml×3)。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題所示化合物。.MS(+VE)m/z 135.1(M++1)。
步驟3、制備1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(7，8-二氫-5H-[1，6]萘啶-6-基)-乙酮

往攪拌中的5，6，7，8-四氫-[1，6]萘啶(134mg、1.0mmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(216mg、1.0mmol、1.0eq.)、K2CO3(376mg、2.0mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，并蒸去乙腈。DCM(10ml×3)萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。再經(jīng)PTLC(EtOAc/4％TEA/4％ EtOH)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(1H，dd)、7.30(1H，dd)、7.06(1H，dd)、3.70(2H，s)、3.63(4H，m)、3.38(2H，s)、3.04(2H，t)、2.89(2H，t)、2.67(1H，m)、2.27(4H，m)、1.60～2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 315.2(M++1)。
N-環(huán)丁基-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-甲酰胺(方案16)

化合物28 步驟1、制備N-環(huán)丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺

將1，6-萘啶-2-甲酸(188mg、1.08mmol)、環(huán)丁基胺(114mg、1.6mmol)、BOP(708mg、1.6mmol)和TEA(0.45ml、3.2mmol)加入DCM(15ml)，室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc(10ml)萃取水層EtOAc(10ml)。合并萃取液，鹽水(10mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)228.2。
步驟2、制備{2-[(環(huán)丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸叔丁酯

將N-環(huán)丁基-1，6-萘啶-2-甲酰胺(227mg、1mmol)、溴乙酸鹽叔丁酯(234mg、1.2mmol)的CH3CN(15mL)混合液回流過夜。真空去溶劑，再溶解在MeOH(20mL)中。加入NaBH4(181mg、4.8mmol)，回流4小時。真空去溶劑，將剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc(20ml)萃取水層。合并萃取液，鹽水(10mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)346.2。
步驟3、制備{2-[(環(huán)丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸鹽酸

將步驟2得到的油溶解在二噁烷(5mL)中。加入4N HCl的二噁烷(5ml、20mmol)溶液，室溫攪拌過夜。去除溶劑，用醚洗滌，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)290.1。
步驟4、制備N-環(huán)丁基-6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-甲酰胺

將DCM(5ml)中的{2-[(環(huán)丁基氨基)氨基羰基]-7，8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-基}乙酸鹽酸(37mg、0.11mmol)、1-環(huán)丁基哌嗪(19mg、0.133mmol)、BOP(59mg、0.133mmol)和TEA(0.075ml、0.532mmol)的混合物室溫攪拌過夜。真空去溶劑，剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之間。分層，用EtOAc(10ml)萃取水層。合并萃取液，鹽水(10mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)412.4；1H NMR(δ，CDCl3)8.11(d，1H)、7.94(d，1H)、7.43(d，1H)、4.53-4.61(m，1H)、3.75(s，2H)、3.58-3.66(m，4H)、3.45(t，2H)、3.40(s，2H)、3.04(t，2H)、2.92(t，2H)、2.63-2.76(m，1H)、2.36-2.46(m，2H)、2.25-2.32(m，6H)、1.63-2.06(m，6H)。
7-[2-(4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(方案16)

化合物29 步驟1、制備4-甲酸基吡啶-3-基氨酸甲酸叔丁酯

-78℃往吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.98g、15.34mmol)的THF(60mL)溶液中逐滴加入t-BuLi(1.7N、21.65mL、36.8mmol)，同時內(nèi)部溫度維持在-70℃以下。然后升溫至-20℃，2小時。再逐滴加入哌啶-1-甲醛(5.11mL、46.02mmol)，-20℃過夜攪拌至室溫。加入飽和NH4Cl溶液(30mL)，分層。EtOAc(45ml)萃取水層，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)己烷/EtOAc(41)快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)223.1。
步驟2、制備1，7-萘啶-3-甲酸乙酯

CHCl3(30mL)中的4-甲酸基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g、7.65mmol)、3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.27g、8.8mmol)和TFA(5.9mL、76.5mmol)混合物回流加熱4小時。冷卻，真空去溶劑。剩余物溶解在EtOAc(30mL)中，飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。再經(jīng)己烷/EtOAc(2:1)快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)203.1。
步驟3、制備7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯

將CH3CN(15mL)中的1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(905mg、4.476mmol)和溴乙酸鹽叔丁酯(1.0g、5.15mmol)混合物回流過夜。真空去溶劑，再溶解在MeOH(20mL)中，加入NaBH4(677mg、17.9mmol)，回流4小時。真空去溶劑，將剩余物隔在水(30mL)和EtOAc(30mL)之間。分層，用EtOAc(20ml)萃取水層。合并萃取液，鹽水洗滌(20mL)，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)321.2。
步驟4、制備[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氫-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸鹽酸

往7-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(657mg、2.05mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入4N HCl的二噁烷(5ml、20mmol)溶液，室溫攪拌過夜。去除溶液，用醚洗滌，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)265.1。
步驟5、制備7-[2-(4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯

將DCM(5ml)中的[3-(乙氧基羰基)-5，8-二氫-1，7-萘啶-7(6H)-基]乙酸鹽酸(40mg、0.134mmol)、1-環(huán)丁基-2-甲基哌嗪(26mg、0.168mmol)、BOP(74mg、0.168mmol)和TEA(0.075ml、0.54mmol)的混合物室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之間。分層，用EtOAc(10ml)萃取水層。合并萃取液，鹽水(10mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)401.3；1H NMR(δ，CDCl3)8.95(d，1H)、8.02(d，1H)、4.38(q，2H)、3.84(s，2H)、3.53-3.75(m，4H)、3.26-3.43(m，4H)、2.59-3.07(m，6H)、1.58-2.26(m，6H)、1.39(t，3H)、0.97-1.03(m，3H)。
N-甲基-7-[2-(4-環(huán)丁基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酰胺(方案16)

化合物30
將7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5，6，7，8-四氫-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(30mg、0.75mmol)加到40％ MeNH2水溶液(3ml)中，100℃加熱過夜。去除溶劑，經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)386.3；1H NMR(δ，CDCl3)8.68(d，1H)、7.86(d，1H)、6.17(寬，1H)、3.83(s，2H)、3.49-3.75(m，4H)、3.25-3.42(m，4H)、3.03(d，3H)、2.50-2.95(m，6H)、1.58-2.17(m，6H)、0.95-1.01(m，3H)。
XXXI.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-b]吡嗪(方案17)

化合物31 步驟1、制備吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯

將吡啶并[3，4-b]吡嗪(20.0g、153mmol)的無水THF(250mL)溶液冷卻至-25℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(17.5ml、183mmol)的THF(46mL)溶液。-25℃攪拌1小時，然后逐滴加入LiBH4(2.0M、23mL、46mmol)，攪拌1小時。加入1N NaOH(100mL)終止反應(yīng)，用Et2O萃取(3×100mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，其中用己烷/EtOAc(3:2)洗提，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 206.14(M++1)。
步驟2、制備7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯

往吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(149mg、0.726mmol)的EtOAc(25mL)溶液中加入10％ Pd/C(100mg)。30個psi下過夜進(jìn)行氫化反應(yīng)。通過C鹽過濾，真空去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 208.16(M++1)。
步驟3、制備5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪

往7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(150mg、0.724mmol)的MeOH(20mL)/H2O(2mL)溶液中加入KOH(500mg、8.91mmol)。室溫攪拌過夜，65℃攪拌4小時。冷卻，加入鹽水(50mL)。DCM萃取(3×100mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題所示化合物。.MS(+VE)m/z 136.20(M++1)。
步驟4、制備6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫吡啶-[3，4-b]吡嗪

往5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪(70mg、0.518mmol)、NaI(50mg、0.333mmol)和K2CO3(200mg、1.45mmol)的乙腈懸浮液中加入2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(112mg、0.518mmol)，室溫攪拌過夜。用DCM(20mL)稀釋，通過C鹽過濾。蒸發(fā)濾液，再經(jīng)硅膠色譜純化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(95:5:5)洗提，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.35(2H，dd)、3.85(2H，s)、3.70-3.66(m，4H)、3.46(2H，s)、3.09(2H，t)、2.96(2H，t)、2.75(1H，m)、2.37-2.34(4H，m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z 316.21(M++1)。
XXXII.6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪(方案17)

化合物32 步驟1、制備2-氯-7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯

往7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(421mg、2.03mmol)的無水DCM(10mL)溶液中加入mCPBA(520mg、3.01mmol)，室溫攪拌3小時。往溶液中通入氨氣，5分鐘，并攪拌1小時。濾除沉淀，DCM洗滌，蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物N-氧化物(453mg、2.03mmol)，再溶解在POCl3(8mL)中，100℃加熱3小時。冷卻，減壓去除多余的POCl3。將剩余物隔在EtOAc(20mL)和飽和NaHCO3水溶液20mL)之間。用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，其中用己烷/乙酮(3:1)洗提，得到兩個區(qū)域異構(gòu)體。標(biāo)題所示化合物是其中極性較小的那個區(qū)域異構(gòu)體。MS(+VE)m/z 242.17(M++1)。
步驟2、制備2-嗎啉-4-基-7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯

將2-氯-7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸鹽(102mg、0.422mmol)溶解在嗎啉(2mL)中。微波反應(yīng)器內(nèi)160℃加熱1小時。冷卻，減壓濃縮。加入甲苯(10mL)，再濃縮。將粗制剩余物隔在DCM(50mL)與包含鹽水(25mL)和1NNaOH(25mL)的混合物之間。DCM萃取水相(3×50mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 293.21(M++1)。
步驟3、制備2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪

將2-嗎啉-4-基-7，8-二氫吡啶并[3，4-b]吡嗪-6(5H)-甲酸乙酯(105mg、0.359mmol)溶解在MeOH(5mL)和H2O(5mL)中。加入KOH(1.00g、17.9mmol)，50℃攪拌過夜。冷卻，將混合物隔在鹽水(50mL)和DCM(50mL)之間。DCM萃取(2×50mL)，合并有機(jī)萃取液，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z221.21(M++1)。
步驟4、制備6-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪

往2-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-b]吡嗪(60mg、0.27mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入NaI(50mg、0.333mmol)、K2CO3(200mg、1.45mmol)和2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(100mg、0.463mmol)，室溫攪拌過夜。用DCM(25mL)稀釋，然后通過C鹽過濾。濾液濃縮后，經(jīng)PTLC純化，其中用EtOAc/MeOH/NEt3(90:10:10)洗提，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(1H，s)、3.85(2H，m)、3.72(4H，m)、3.63-3.60(4H，m)、3.50(2H，t)、3.40(2H，s)、2.92-2.87(3H，m)、2.74-2.69(2H，m)、2.51(2H，t)、2.34-2.26(4H，m)、2.09-1.67(m，6H)；MS(+VE)m/z401.26(M++1)。
XXXIII.7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪(方案18)

化合物33 步驟1、制備1-芐基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸苯甲酯

往冷(0℃)的1-芐基-3-哌啶酮-4-甲酸苯甲酯(24.9g、77mmol)的二噁烷(120mL)溶液中逐步加入NaH(3.7g、92.5mmol、1.2eq.)。離開冷浴，50℃攪拌1小時。冷卻到0℃，加入溴乙酸乙酯(14.1g、84.4mmol、1.1eq)。室溫攪拌過夜。加水(100.0ml)終止反應(yīng)，用EtOAc(100ml×2)萃取。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑，再經(jīng)硅膠色譜純化，其中用己烷/EtOAc(2:1)洗提，得到標(biāo)題所示化合物。
步驟2、制備(1-芐基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯

將EtOAc(50ml)中的1-芐基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌啶-4-甲酸苯甲酯(18.5g、45.2mmol)和10％鈀碳(1.5g)混合物在15psi下進(jìn)行氫化反應(yīng)2小時。通過C鹽過濾，EtOAc(100ml)洗滌。合并濾液，真空濃縮，得到標(biāo)題所示化合物。
步驟3、制備7-芐基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪-3-醇

將EtOH(50mL)中的(1-芐基-3-氧代哌啶-4-基)乙酸乙酯(11.4g、41.4mmol)和肼單水合物(3.1g、62mmol)混合物在80℃攪拌1小時。冷卻，真空濃縮，得到白色固體。然后溶解在乙酸(120mL)中，85℃加熱。逐滴加入溴(6.62g、41.4mmol)，再加熱30分鐘。真空去溶劑，加入NaHCO3溶液至pH～8，加入過程中同時攪拌。所得固體過濾，空氣中干燥，即得標(biāo)題所示化合物。
步驟4、制備7-芐基-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪

往7-芐基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪-3-醇(7g、29.1mmol)的甲苯(50ml)漿中加入POCl3(7ml)。85℃加熱3小時。冷卻至0℃，飽和NaHCO3溶液中和。用EtOAc萃取(100ml×2)，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑。再經(jīng)硅膠色譜(EtOAc/4％ TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。
步驟5、制備3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪

將7-芐基-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪(1.3g、5.0mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.86g、10.0mmol)混合物加到二氯乙烷(30ml)中，回流溫度加熱過夜。真空去溶劑，加入MeOH(30ml)。回流30分鐘，真空去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物，作為鹽酸鹽，在下一步驟中使用，不再純化。
步驟6、制備7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪

往攪拌中的3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3.4-c]噠嗪鹽酸鹽(0.9g)的乙腈(10.0ml)溶液中2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(1g)、K2CO3(1.6g)和NaI(50mg)，室溫攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)并蒸去乙腈。DCM萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓去溶劑。再經(jīng)硅膠色譜(EtOAc/4％ TEA)純化，得到標(biāo)題所示化合物。
步驟7、制備7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-嗎啉-4-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪

將7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪(0.2g)的嗎啉(5ml)溶液在微波中200℃加熱2小時。真空去除多余的嗎啉。PTLC(EtOAc/4％ TEA)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.60(1H，s)、3.86(2H，s)、3.82(4H，t)、3.50～3.70(8H，m)、3.40(2H，s)、2.62-2.84(5H，m)、2.24-2.32(4H，m)、1.60-2.06(6H，m)；MS(+VE)m/z 401.2(M++1)。
XXXIV.7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-嘧啶-5-基-5，6，7，8-四氫吡啶并[3，4-c]噠嗪

化合物34
將7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氯-5，6，7，8-四氫吡啶-[3，4-c]噠嗪(22mg、0.06mmol)、5-嘧啶硼酸(12mg、0.09mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO328mg、0.18mmol)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加熱過夜。加水，用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空去溶劑，再經(jīng)PTLC(EA中含4％TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.40(2H，s)、9.36(1H，s)、7.64(1H，s)、4.18(2H，s)、3.84(4H，m)、3.48(2H，s)、3.84～3.16(4H，m)、2.56-2.64(1H，m)、2.04-2.20(4H，m)、1.60-1.98(6H，m)；MS(+VE)m/z 394.2(M++1)。
XXXV.2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)

化合物35 步驟1、制備4-吡咯烷-1-基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

將環(huán)己烷(30mL)中的Boc-4-哌啶酮(5.5g、27.6mmol)、吡咯烷(2.42ml、29mmol)和PTSA(30mg)混合物用Dean-Stark分離器(Dean-Stark Trap)回流過夜至水分去除。冷卻至室溫，真空去溶劑，得到濃稠的油，在下一步驟中使用，不再純化。
步驟2、制備2-氨基-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯

將步驟1中得到的油溶解在無水MeOH(7.5mL)中，加入氨基腈(1.16g、27.6mmol)的MeOH(1mL)溶液，再加入硫(885mg、27.6mmol)(分幾次加)，室溫攪拌2小時，過濾。冷MeOH(2mL)洗滌，干燥，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)256.1。
步驟3、制備2-溴-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯

往攪拌中的CuBr2(4.6g、20.58mmol)的DMF(12mL)懸浮液中加入硝酸叔丁酯(3.06mL、25.73mmol)。逐漸加熱到50℃，再小心地分幾次少量加入2-氨基-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.38g、17.15mmol)，同時內(nèi)部溫度維持在60℃以下。55℃加熱2小時，冷卻至室溫。加水(100ml)和EtOAc(100mL)，過濾。分層，用EtOAc(100mL)萃取水層。合并萃取液，用水(100mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)己烷/EtOAc(5:1)快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的黃色固體。MS(M+1)319.0。
步驟4、制備2-溴-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶鹽酸

往2-溴-6，7-二氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(4.01g、12.56mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入4N HCl的二噁烷(20mL、80mmol)溶液，室溫攪拌過夜。去除溶劑，用醚洗滌，得到白色固體。MS(M+1)218.9。
步驟5、制備2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶

將2-溴-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶鹽酸(3.03g、11.86mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(2.57g、11.86mmol)、K2CO3(4.91g、35.58mmol)和KI(166mg、1mmol)加到CH3CN(20ml)中，室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc(3×30mL)萃取水層。合并萃取液，鹽水(50mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗提的快速柱純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)398.9；1H NMR(δ，CDCl3)3.72(s，2H)、3.56-3.65(m，4H)、3.41(s，2H)、2.81-2.95(m，4H)、2.67-2.76(m，1H)、2.27-2.32(m，4H)、1.65-2.08(m，6H)。
XXXVI.5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-[3-(甲基磺?；?苯基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)

化合物36
向DME(4mL)和水(1mL)中加入2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、3-甲基磺酰基-苯基硼酸(40mg、0.2mmol)、Na2CO3(42mg、0.4mmol)和Pd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)，氬氣除氣，密閉管內(nèi)110℃加熱過夜。冷卻，分層。用EtOAc(4ml)萃取水層，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)475.0；1H NMR(δ，CDCl3)8.44(t，1H)、8.15(td，1H)、7.94(td，1H)、7.62(t，1H)、3.86(s，2H)、3.65(q，4H)、3.46(d，2H)、3.09(s，2H)、2.97(s，3H)、2.68-2.78(m，1H)、2.33(q，4H)、1.62-2.07(m，6H)。
XXXVII.2-乙酰基-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)

化合物37
用氬氣將含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)錫(361mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物除氣，密閉管內(nèi)110℃加熱過夜。冷卻，加入飽和KF溶液(10mL)，室溫攪拌30分鐘，分層。用EtOAc(15ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)363.0；1H NMR(δ，CDCl3)3.88(s，2H)、3.52-3.62(m，4H)、3.41(s，2H)、2.99(s，4H)、2.62-2.77(m，4H)、2.29(q，4H)、1.66-2.08(m，6H)。
XXXVIII.2-氰基-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)

化合物38
將含在DMF(4mL)中的2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(40mg、0.1mmol)、Zn(CN)2(15mg、0.2mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.005mmol)和dppf(6mg、0.01mmol)用氬氣除氣，在密閉管內(nèi)110℃加熱過夜。冷卻，真空去溶劑。將剩余物隔在水(3mL)和EtOAc(3mL)之間。用EtOAc(4ml)萃取水相，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)346.0；1H NMR(δ，CDCl3)3.92(s，2H)、3.55-3.67(m，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、2.66-2.77(m，1H)、2.31(s，4H)、1.63-2.08(m，6H)。
XXXIX.5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-噠嗪-3-基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(方案19)

化合物39
將含在甲苯(15mL)的2-溴-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶(300mg、0.75mmol)、3-(三丁基甲錫烷基)噠嗪(369mg、1mmol)和Pd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)的混合物用氬氣除氣，在密閉管內(nèi)110℃加熱過夜。冷卻后，再加入飽和KF溶液(10mL)，室溫攪拌30分鐘，分層。用EtOAc(15ml)萃取水層，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)399.2；1H NMR(δ，CDCl3)9.63-9.64(m，1H)、9.23(dd，1H)、7.84(dd，1H)、3.90(s，2H)、3.62(td，4H)、3.45(s，2H)、3.00(s，4H)、2.64-2.74(m，1H)、2.29(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XL.5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氫[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶(方案20)

化合物40 步驟1、制備5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-季銨碘化物

將含有2-(甲硫基)[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶(231mg、1.39mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(301mg、1.39mmol)和KI(230mg、1.39mmol)的CH3CN(15mL)回流加熱過夜。去除溶劑，所得桔色固體中加入EtOAc(20mL)，攪拌30分鐘。過濾，用EtOAc(10mL)洗滌過濾后的固體，然后干燥。所得桔色固體在下一步驟中使用，不再純化。MS(M+)347.2 步驟2、制備5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-甲硫基-4，5，6，7-四氫[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶

將步驟1中得到的固體溶解在MeOH中，然后加入NaBH4(210mg、5.56mmol)，回流加熱4小時，冷卻至室溫。真空去溶劑，將剩余物隔在水(6mL)和EtOAc(6mL)之間。分層，用EtOAc(6ml)萃取水層。合并萃取液，鹽水洗滌(5ml)，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)PTLC純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色油。MS(M+1)351.0；1H NMR(δ，CDCl3)3.55-3.65(m，6H)、3.40(s，2H)、2.87(t，2H)、2.65-2.76(m，1H)、2.54-2.62(m，5H)、2.28(t，4H)、1.64-2.06(m，6H)。
XLI.1-(6-氯噠嗪-3-基)-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(方案21)

化合物41 步驟1、制備1-(6-氯噠嗪-3-基)-1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

往3-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.02g、7.94mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入3-肼-6-氯噠嗪(1.15g、7.96mmol)，室溫攪拌過夜。真空抽除溶劑，將剩余物隔在EtOAc(60mL)和水(40mL)之間。分層，鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)己烷/EtOAc(3:1)洗提的快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)336.1。
步驟2、制備1-(6-氯噠嗪-3-基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸

往1-(6-氯噠嗪-3-基)-1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.14g、6.4mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80mmol)，室溫攪拌過夜。去除溶劑，用醚洗滌，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)236.1。
步驟3、制備1-(6-氯噠嗪-3-基)-5-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

將CH3CN(20mL)中的1-(6-氯噠嗪-3-基)-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸(1.05g、3.86mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(840mg、3.86mmol)、K2CO3(2.11g、15.4mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的混合物室溫攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc萃取水層(3×20mL)。合并萃取液，鹽水洗滌(30mL)，干燥，蒸發(fā)。得到的油再經(jīng)用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗滌的快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。1H NMR(δ，CDCl3)8.16(d，1H)、7.57(d，1H)、7.51(s，1H)、3.58-3.62(m，6H)、3.40(s，2H)、3.35(t，2H)、2.86(t，2H)、2.62-2.72(m，1H)、2.27(q，4H)、1.62-2.02(m，6H)。MS(M+1)416.2。
XLII.5-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基噠嗪-3-基)-4，5，6，7四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(方案21)

化合物42 步驟1、制備1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

往3-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.6g、250mmol)的EtOH(200mL)中加入肼(9.6mL、305mmol)，回流加熱2小時。真空除溶劑，用5％MeOH的DCM溶液洗提的快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)224.1。
步驟2、制備2-(6-甲基噠嗪-3-基)-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

將含有1，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(3.72g、16.67mmol)、3-氯-6-甲基噠嗪(3.2g、24.92mmol)、Pd2(dba)3(760mg、0.83mmol)、tBuXPhos(705mg、1.66mmol)和tBuONa(1.99g、20.77mmol)的混合物的甲苯(90mL)用氬氣除氣后，在密閉管內(nèi)120℃加熱過夜。加入EtOAc(200mL)和水(250mL)，分層。先后用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)用己烷/EtOAc(2:1)洗提的快速柱純化，得到含兩種區(qū)域異構(gòu)體的白色固體，將來自己烷/EtOAc(1:1)的固體重結(jié)晶，即得標(biāo)題所示化合物的白色針狀晶體。MS(M+1)316.2。
步驟3、制備2-(6-甲基噠嗪-3-基)-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸

往2-(6-甲基噠嗪-3-基)-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.38g、7.55mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL、80mmol)，室溫攪拌過夜。去除溶劑，用醚洗滌，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)216.2。
步驟4、制備5-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-(6-甲基噠嗪-3-基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶

將含有2-(6-甲基噠嗪-3-基)-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸(920mg、3.65mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(791mg、3.65mmol)、K2CO3(2.52g、18.3mmol)和KI(66mg、0.4mmol)的CH3CN(20ml)在室溫下攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。分層，用EtOAc萃取水層(3×20mL)。合并萃取液，鹽水(30mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗提的快速柱純化，即得標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。1H NMR(δ，CDCl3)8.43(s，1H)、8.01(d，1H)、7.41(d.1H)、3.64-3.67(m，6H)、3.40(s，2H)、2.88(s，4H)、2.66-2.72(m，4H)、2.29(q，4H)、1.59-2.05(m，6H)。MS(M+1)396.2。
XLIII.5-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-環(huán)戊基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(方案21)

化合物43 步驟1、制備2-環(huán)亞戊基肼甲酸叔丁酯

將含有環(huán)戊烷酮(4.0g、47.5mmol)和肼甲酸叔丁酯(6.28g、47.5mmol)混合物的MeOH(100mL)在室溫下攪拌2小時。真空去溶劑，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體，在下一步驟中使用，不再純化。MS(M+1)199.1。
步驟2、制備2-環(huán)戊基肼甲酸叔丁酯

將步驟1中得到的白色固體(4.74g、23.9mmol)溶解在水(30mL)和HOAc(30mL)中，分幾次，每次少量地加入NaCNBH3(1.5g、23.9mmol)，持續(xù)30分鐘以上。室溫攪拌2小時，加入5N NaOH，至pH～8。加入DCM(100mL)，用DCM(100mL)萃取水層。合并萃取液，鹽水洗滌(80mL)，干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體，在下一步驟中直接使用，不再純化。MS(M+1)201.1。
步驟3、制備環(huán)戊基肼鹽酸

往2-環(huán)戊基肼甲酸叔丁酯(2.01g、10mmol)的二噁烷(20mL)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(20mL)，室溫攪拌過夜。真空去溶劑，用醚洗滌(40mL)，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體，在下一步驟中直接使用，不再純化。MS(M+1)101.1。
步驟4、制備4-(環(huán)戊基腙)哌啶-1-甲酸叔丁酯

將含有環(huán)戊基肼鹽酸(1.07g、7.83mmol)、Boc-4-哌啶酮(1.57g、7.86mmol)和K2CO3(2.2g、16mmol)的EtOH(20mL)回流加熱3小時。過濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題所示化合物的油，在下一步驟中直接使用，不再純化。MS(M+1)282.2。
步驟5、制備2-環(huán)戊基-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

將步驟4中得到的油溶解在Bredereck試劑中(8ml)，120℃加熱過夜。高壓去除多余溶劑，將油隔在EtOAc(30mL)和水(25mL)之間。分層，用EtOAc(20mL)萃取水層。合并萃取液，鹽水(20mL)洗滌，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)用己烷/EtOAc(2:1)洗提的快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)292.2。
步驟6、制備2-環(huán)戊基-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸

往2-環(huán)戊基-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(720g、2.47mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入含4N HCl的二噁烷(5mL、20mmol)，室溫攪拌過夜。去除溶劑，用醚洗滌，得到標(biāo)題所示化合物的白色固體。MS(M+1)192.1。
步驟7、制備5-[(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2-環(huán)戊基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶

將含有2-環(huán)戊基-2，4，6，7-四氫-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶鹽酸(143mg、0.63mmol)、1-(氯乙?；?-4-環(huán)丁基哌嗪(136mg、0.63mmol)、K2CO3(348mg、2.52mmol)和KI(10mg、0.06mmol)的CH3CN(10ml)在室溫下攪拌過夜。真空去溶劑，將剩余物隔在水(10mL)和EtOAc(10mL)之間。分層，用EtOAc萃取水層(3×10mL)。合并萃取液，鹽水洗滌(20mL)，干燥，蒸發(fā)。再經(jīng)用DCM/MeOH/NH4OH(100:5:0.5)洗提的快速柱純化，得到標(biāo)題所示化合物的淡黃色固體。MS(M+1)372.3；1H NMR(δ，CDCl3)7.10(s，1H)、4.51-4.60(m，1H)、3.64(q，4H)、3.54(s，2H)、3.36(s，2H)、2.77-2.83(m，4H)、2.64-2.74(m，1H)、2.25-2.32(m，4H)、1.62-2.62(m，14H)。
XLIV.1-(4-{7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯基)乙酮(方案24)

化合物44 步驟1、制備5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪

本化合物基本上按照PCT國際申請(公布號WO 03/004498)所述方法合成。
步驟2、制備5，6-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

將5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪(1g、6.2mmol)溶解在DCM(10mL)中。往該溶液中加入TEA(0.75g、7.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.63g、7.4mmol)，室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，再經(jīng)用含5％MeOH的DCM洗提的柱純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.01(d，1H)、6.83(d，1H)、4.67(s，2H)、3.97(t，2H)、3.82(t，2H)、1.45(s，9H)。
步驟3、制備3-溴-5，6-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯

將含有5，6-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.23g、10mmol)和NBS(1.78g、10mmol)的苯(10mL)回流加熱1小時。蒸去溶劑，用含5％ MeOH的DCM洗提的柱純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.98(s，1H)、4.65(s，2H)、3.86(s，4H)、1.47(s，9H)。
步驟4、制備3-溴-5，6，7，8-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪

將3-溴-5，6-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(2.1g、7mmol)溶解在含4N HCl的二噁烷(10mL)中。50℃攪拌3小時，去除溶劑，得到標(biāo)題所示化合物，作為二鹽酸鹽。
步驟5、制備3-溴-7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪

將含有3-溴-5，6，7，8-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪二鹽酸(0.83g、3.0mmol)、2-氯-1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-乙酮(0.65g、3.0mmol)、K2CO3(1.46g、11mmol)和NaI(0.45g、3.0mmol)的乙腈室溫攪拌過夜。蒸去溶劑，加水。用DCM萃取，合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空去溶劑，再經(jīng)PTLC(DCM中含5％ MeOH)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 6.94(s，1H)、3.87-3.57(m，6H)、3.41(s，2H)、2.99(m，4H)，2.72(m，1H)、2.30(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
步驟6、制備1-(4-{7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯基)乙酮

將DME(3mL)和水(1mL)中所含的3-溴-7-[2-(4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6，7，8-二氫咪唑并[1.2-a]吡嗪(37mg、0.1mmol)、乙?；交鹚?24mg、0.15mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3在80℃加熱過夜。加水，用DCM萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空去溶劑，再經(jīng)PTLC(DCM中含5％ MeOH)純化，得到標(biāo)題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d，2H)、7.48(d，2H)、7.19(s，1H)、3.91(s，2H)、3.65-3.54(m，4H)、3.45(s，2H)、2.99(m，4H)、2.72(m，1H)、2.61(s，3H)、2.30(m，4H)、2.04(m，2H)、1.88(m，2H)、1.68(m，2H)。
XLV.1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酮(方案25)

化合物45 步驟1、制備6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

0℃，往4，5，6，7-四氫-thieno[3，2-c]吡啶鹽酸(879mg、5mmol)的DCM(20ml)溶液中加入鉀水溶液(1.0N、6ml、1.2eq.)，再加入二碳酸二叔丁酯(1.35g、6.0mmol、1.2eq.)，室溫攪拌過夜。收集有機(jī)相，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。再經(jīng)硅膠色譜(己烷/EtOAc 10:1)純化，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 240.10(M++1)。
步驟2、制備2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

往冷卻到0℃的6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(240mg、1.0mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入NBS(183mg、1.03mmol、1.03eq.)，室溫攪拌過夜。收集有機(jī)相，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，再經(jīng)硅膠色譜(己烷/EtOAc 10:1)純化，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 318.1(M++1)。
步驟3、制備2-嘧啶-5-基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

氮氣中往含2-溴-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(235mg、0.74mmol)、4-吡啶基硼酸(118mg、0.96mmol、1.3eq.)和Pd(PPh3)4(8.4mg、0.001mmol、0.013eq.)的溶液中加入二噁烷(10.0ml)和碳酸鈉水溶液(2.0N、1.5ml)。100℃攪拌16小時，用EtOAc(30ml)稀釋，再用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。再經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc 5:1)純化，即得標(biāo)題所示化合物。MS(+VE)m/z 318.2(M++1)。
步驟4、制備1-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-2-(2-嘧啶-5-基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酮

往攪拌中的2-嘧啶-5-基-6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(108mg、0.34mmol)的EtOAc(5.0ml)溶液中加入HCl-二噁烷溶液(4.0N、2.0ml)，50℃攪拌過夜，然后蒸去有機(jī)溶劑。再加入乙腈(5.0ml)、2-氯-(4-環(huán)丁基-哌嗪)-乙酰胺(74mg、0.34mmol、1.0eq.)、K2CO3(94mg、0.68mmol、2.0eq.)和NaI(30mg)，40℃攪拌過夜。加水(10.0ml)終止反應(yīng)，并蒸除乙腈。用DCM萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濃縮。再經(jīng)制備型硅膠快速色譜(EtOAc/4％TEA)純化，即得標(biāo)題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.08(1H，s)、8.87(2H，s)、7.04(1H，s)、3.60～3.65(6H，m)、3.41(2H，s)、3.09(2H，t)、2.91(4H，m)、2.70(1H，m)、2.30(4H，m)、1.66～2.08(6H)；MS(+VE)m/z 398.2(M++1)。
實施例2 制備其它典型化合物
可以使用常規(guī)改良方法，改變起始材料和使用另外的步驟，得到本文提供的其它化合物。利用這類方法制得表I和II中所列的化合物。Ki列中，“*”表示對應(yīng)的化合物在例7試驗中的Ki小于1微摩爾。表II的Ki列中，“

”表示根據(jù)例8所述方法確定，使用4μM化合物和1μM組氨酸所得信號的抑制百分比至少為90％。使用上述一種方法得到的分子量(表示為M+1)表示在“MS”列中。“RT”列中為停留時間，以分鐘表示，在一起的數(shù)字表示所使用的質(zhì)譜方法。
表I







表II






































































































































實施例3 其它典型化合物
可以使用常規(guī)改良方法，改變起始材料和使用其他步驟，得到本文提供的其他化合物。使用這類方法制得的化合物列于表III。
表III





實施例4 制備人嵌合H3受體
來自人H3受體的嵌合H3受體cDNA由三個cDNA片段產(chǎn)生(1)人H3受體cDNA的5’片段；(2)人H3受體cDNA的3’片段；和(3)大鼠Gαi2的cDNA片段，每個片段含有合適的重疊接頭序列，如美國專利申請11/355，711(公布號US2006/0188960)中的實施例1所述，通過引用將該申請并入本文，參考有關(guān)制備嵌合的人H3受體-大鼠Gαi2桿狀病毒表達(dá)結(jié)構(gòu)體的內(nèi)容，該結(jié)構(gòu)體中含有美國專利申請2006/0188960所述SEQ ID NO7中的序列和編碼具有美國專利申請2006/0188960所述SEQ ID NO8中序列的多肽。
實施例5 嵌合人H3受體桿狀病毒的制備和感染
嵌合人H3受體-大鼠Gαi2桿狀病毒表達(dá)載體與BACULOGOLD DNA(BDPHARMINGEN，San Diego，CA)一起共轉(zhuǎn)染到Sf9細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)染后三天，收獲Sf9細(xì)胞培養(yǎng)物上清。用添加了Grace鹽的Hink TNM-FH昆蟲培養(yǎng)基(JRH Biosciences，KansasCity，KS)(含4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L超濾酵母粉和10％熱激活胎牛血清)(后面統(tǒng)稱為“昆蟲培養(yǎng)基”)稀釋，然后進(jìn)行空斑試驗，以獲得重組斑。4天后，挑選重組斑，收集到1ml昆蟲培養(yǎng)基中，進(jìn)行擴(kuò)增。使用各1ml的重組桿狀病毒(0代)，感染單獨的5ml昆蟲培養(yǎng)基內(nèi)含有2×106個Sf9細(xì)胞的T25瓶，27℃培養(yǎng)5天后，從每個T25感染瓶中收獲上清培養(yǎng)基，作為第一代接種病毒。

從7個重組桿狀病毒克隆中挑選2個用于第二輪擴(kuò)增，使用1ml第一代母液，感染100ml昆蟲培養(yǎng)基中含有的、分裝到兩個T175瓶中的1×108細(xì)胞。感染后48小時，從每個100ml制備物中收集第2代培養(yǎng)基，進(jìn)行空斑試驗，以確定病毒滴定度。用第二輪擴(kuò)增得到的細(xì)胞團(tuán)進(jìn)行下述親和力結(jié)合試驗，以確認(rèn)重組受體表達(dá)。然后開始第三輪擴(kuò)增，使用感染復(fù)數(shù)0.1，感染1升Sf9細(xì)胞。感染后40小時，收獲上清培養(yǎng)基，得到第三代桿狀病毒母液。

使用DeMartino等.(1994)J.Biol.Chem.269(20)14446-50(通過引用并入本文，參考第14447頁上記載的結(jié)合試驗)所述方法，將剩余的細(xì)胞團(tuán)進(jìn)行親和力結(jié)合試驗，操作如下。放射性配體的范圍為0.40-40nM[3H]-N-(a)甲基組氨酸(PerkinElmer，Boston，MA)，試驗緩沖液含有50mM Tris、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％ BSA、0.1mM桿菌肽和100KIU/ml抑肽酶，pH7.4。使用GF/C WHATMAN過濾器過濾(使用前預(yù)先浸泡在1.0％聚乙烯亞胺中2小時)，用5ml不含BSA、桿菌肽或抑肽酶的、冷的試驗緩沖液清洗過濾器，空氣中干燥12-16小時。在β閃爍計數(shù)器上測定留在過濾器上的放射性。

用空斑試驗確定第三代桿狀病毒母液的滴定度、感染復(fù)數(shù)和溫育時間。進(jìn)行結(jié)合試驗，確定最佳受體表達(dá)的條件。0.5的感染復(fù)數(shù)和72小時的溫育時間是高達(dá)1升Sf9細(xì)胞感染培養(yǎng)物中表達(dá)嵌合人H3-大鼠Gαi2的優(yōu)選感染參數(shù)。

用一個或多個重組桿狀病毒母液感染對數(shù)期的Sf9細(xì)胞(INVITROGEN)，然后27℃在昆蟲培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將表達(dá)人H3受體-大鼠Gαi2的病毒和以下3個G蛋白亞單位表達(dá)病毒母液一起進(jìn)行感染(1)大鼠Gαi2 G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL #V5J008)；(2)牛β1 G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL#V5H012)，和(3)人γ2 G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL #V6B003)，該母液可以從蒙特利爾的BIOSIGNAL公司獲得。

在感染復(fù)數(shù)0.5:1.0:0.5:0.5下能夠很容易的進(jìn)行感染。感染后72小時，取一份細(xì)胞上清，用臺盼藍(lán)染料排除法進(jìn)行活性分析。若肉眼沒有觀察到藍(lán)色，則離心(3000rpm/10min/4℃)收集Sf9細(xì)胞。
實施例6 制備嵌合人H3受體細(xì)胞膜
將實施例5中得到的Sf9細(xì)胞團(tuán)重懸在均質(zhì)緩沖液中(10mM HEPES、250mM蔗糖、0.5μg/ml亮抑酶肽、2μg/ml抑肽酶、200μM PMSF和2.5mM EDTA，pH7.4)，用POLYTRON PT10-35均質(zhì)器(KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland；設(shè)定值5，30分鐘)使其均質(zhì)化。離心(4℃、536×g/10min)，使細(xì)胞核和未裂解的細(xì)胞成團(tuán)。將含有細(xì)胞膜的上清輕輕倒入干凈的離心管內(nèi)，離心(48,000×g/30min、4℃)，將得到的團(tuán)塊重懸在30ml均質(zhì)緩沖液中。以上離心和重懸步驟重復(fù)兩次。將最后的團(tuán)塊重懸在含有5mM EDTA的冰凍Dulbecco PBS中，分裝幾份，保存在-80℃，待進(jìn)行放射性配體結(jié)合或功能性反應(yīng)試驗時使用。使用Bradford蛋白試驗(BIO-RADLABORATORIES，Hercules，CA)可以很容易地測出所得細(xì)胞膜制備物(后面稱“P2細(xì)胞膜”)的蛋白質(zhì)濃度。通過該測定法測定，1升細(xì)胞培養(yǎng)物一般產(chǎn)生細(xì)胞膜總蛋白質(zhì)100-150mg。
實施例7 嵌合人H3受體GTP結(jié)合試驗
本例敘述用來評價激動劑刺激的GTP-γ35S結(jié)合(“GTP結(jié)合”)活性的代表性試驗。該GTP結(jié)合活性可用來鑒定H3拮抗劑和區(qū)分神經(jīng)拮抗劑化合物與具有反向激動劑活性的拮抗劑。該試驗還可以用來檢測拮抗劑化合物介導(dǎo)的局部沖突。本文中將該試驗中分析的化合物稱為“測試化合物”。

本例中使用4份獨立的桿狀病毒母液(一份旨在表達(dá)嵌合人H3受體，另外三份旨在表達(dá)heterotrimeric G蛋白的三個亞單位中的每一個亞單位)感染上述Sf9細(xì)胞培養(yǎng)物。按上述方法制備P2細(xì)胞膜，用組氨酸(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)作激動劑，評估激動劑刺激的GTP結(jié)合在P2細(xì)胞膜上的情況，為的是弄清楚受體/G-蛋白-α-β-γ組合是否產(chǎn)生根據(jù)GTP結(jié)合所測定的功能性應(yīng)答。用Dounce均質(zhì)法(緊碾槌)(tight pestle)將P細(xì)胞膜重懸在GTP結(jié)合試驗緩沖液中(50mM Tris pH7.4、120mMNaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml桿菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反應(yīng)管35μg蛋白質(zhì)的濃度加到各試驗管內(nèi)。之后，在10-12-10-5M的濃度范圍內(nèi)，增加組氨酸的劑量，加入125pM GTP-γ35S(PERKINELMER；Boston，MA)，使反應(yīng)開始，試驗終體積為0.20ml。競爭性試驗中，加入濃度范圍在10-10-10-6M之間的非放射性標(biāo)記化合物以區(qū)分各反應(yīng)，再加入1μM組氨酸，終體積為0.20ml。

神經(jīng)拮抗劑是指基本上沒有固有激動劑活性的拮抗劑，包括相對基準(zhǔn)水平能降低(但不低于該基準(zhǔn)水平)組氨酸激活的GTP結(jié)合活性的那些測試化合物。而不加入組氨酸，反向激動劑會將含受體的細(xì)胞膜的GTP結(jié)合活性降到基準(zhǔn)以下。本試驗中，在不加組氨酸的情況下，GTP結(jié)合活性被化合物提高到基準(zhǔn)以上，證明存在激動劑活性。

室溫下溫育60分鐘后，用WHATMAN GF/C過濾器(預(yù)先浸泡在洗液中，0.1％ BSA)進(jìn)行真空過濾，使反應(yīng)終止，再用冰冷的洗液(50mM Tris pH7.4、120mMNaCl)洗滌。通過測定結(jié)合在過濾器上的放射性，優(yōu)選采用洗滌后過濾器的液體閃爍光譜法，確定受體結(jié)合(也就是細(xì)胞膜結(jié)合)的GTP-γ35S的量。在使用10μM未標(biāo)記的GTP-γS的平行試驗中，確定出非特異性結(jié)合，一般不到總結(jié)合量的5％。數(shù)據(jù)用高出基準(zhǔn)的百分比表示。使用SIGMAPLOT軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析GTP結(jié)合實驗的結(jié)果。使用Kaleidograph(Synergy Software，Reading，PA)，對劑量-應(yīng)答曲線進(jìn)行非線性回歸分析，算出IC50值。

或者可以按如下方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先，用除陰性對照孔(無激動劑)外的其他各實驗孔測得的結(jié)合放射性減去陰性對照孔的平均結(jié)合放射性。然后，計算陽性對照孔(含激動劑的孔，簡稱“激動劑孔”)的平均結(jié)合放射性。之后，用以下公式計算各測試化合物的抑制百分比 抑制百分比＝100-100×(測試孔中的結(jié)合放射性÷激動劑孔中的結(jié)合放射性) 將抑制％數(shù)據(jù)作為測試化合物濃度的函數(shù)，繪制曲線。使用線性回歸，確定測試化合物的IC50，其中，x＝ln(測試化合物濃度)，y＝ln(抑制百分比/(100—抑制百分比))。將抑制百分比大于90％或小于15％的數(shù)據(jù)排除，不用于回歸分析。IC50＝e(-截距/斜率)。

采用Cheng-Prusoff校正公式(Cheng和Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22(23)3099-3108)，將計算出的IC50值換算成Ki值。所以，用以下公式Ki＝IC50/(1+[L]/EC50)，其中，[L]是GTP結(jié)合試驗中的組氨酸濃度，EC50是產(chǎn)生50％應(yīng)答的組氨酸濃度，該濃度用10-10-10-6M的組氨酸濃度進(jìn)行的劑量-應(yīng)答分析法得到。

要評估測試化合物的激動劑或反向激動劑活性，在不加組氨酸的情況下進(jìn)行本試驗，EC50采用類似的算法得到，其中EC50指是能產(chǎn)生50％應(yīng)答的測試化合物濃度。
實施例8 嵌合人H3受體篩選GTP結(jié)合試驗
本實施例是一例評價組氨酸刺激的GTP-γ35S結(jié)合受抑制情況的典型篩選試驗。使用該GTP結(jié)合活性來鑒定H3拮抗劑和反向激動劑。本文中將本試驗中分析用的化合物稱為“測試化合物”，用4μM測試化合物對拮抗劑和反向激動劑進(jìn)行初步鑒定。

取用4份獨立的桿狀病毒母液(一份旨在表達(dá)嵌合人H3受體，另外三份旨在表達(dá)異三聚體G蛋白的三個亞單位中的每一個亞單位)感染上述Sf9細(xì)胞培養(yǎng)物。按上述方法制備P2細(xì)胞膜，用Dounce均質(zhì)法(緊碾槌)(tight pestle)將其重懸在GTP結(jié)合試驗緩沖液中(50mM Tris pH7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml桿菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反應(yīng)管35μg蛋白質(zhì)的濃度加到各試驗管內(nèi)。加入濃度范圍在10-10-10-6M之間的非放射性標(biāo)記化合物以區(qū)分各反應(yīng)，再加入1μM組氨酸(激動劑)。加入125pM GTP-γ35S使反應(yīng)開始，試驗終體積為0.20ml。

室溫下溫育60分鐘后，用GF/C過濾器(預(yù)先浸泡在加有0.1％BSA的50mMTris pH7.4、120mM NaCl中)進(jìn)行真空過濾，使反應(yīng)終止，再用冰冷的緩沖液(50mMTris pH7.4、120mM NaCl)洗滌。通過測定結(jié)合在過濾器上的放射性，優(yōu)選采用洗滌后過濾器的液體閃爍光譜法，確定受體結(jié)合(也就是細(xì)胞膜結(jié)合)的GTP-γ35S的量。再使用10μM GTP-γS確定出非特異性結(jié)合，一般不到總結(jié)合量的5％?？鄢翘禺愋越Y(jié)合后，將數(shù)據(jù)用1μM組氨酸信號的抑制百分比表示。

神經(jīng)拮抗劑是指那些相對基準(zhǔn)水平能降低(但不低于該基準(zhǔn)水平)組氨酸激活的GTP結(jié)合活性的那些測試化合物。而不加入組氨酸，反向激動劑會將含受體的細(xì)胞膜的GTP結(jié)合活性降到基準(zhǔn)以下。在不加組氨酸的情況下，將GTP結(jié)合活性被化合物提高到基準(zhǔn)以上的任一測試化合物定義為有激動劑活性。
權(quán)利要求
1.一種下式所示的化合物
或其藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
n和p獨立為0、1、2或3；
m和。獨立為1、2或3；
X是CH或N，如果p是0，則X是CH；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單或二(C1-C6烷基)氨基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基的取代基；
或者R1和R3在一起形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠環(huán)，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自氧代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
R2表示0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基和C1-C6鹵代烷基，或者兩個R2基團(tuán)在一起形成C1-C3亞烷基橋；和
(ii)苯基C0-C4烷基，該基團(tuán)取代有0-3個獨立選自鹵素和C1-C6烷基的取代基；或者
兩個R2基團(tuán)和與其相連的環(huán)原子一起形成C3-C7螺環(huán)烷基或4-7元螺雜環(huán)烷基，其中每個基團(tuán)均取代有0-3個獨立選自C1-C6烷基的取代基；
R3表示0-4個獨立選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基；或者兩個R3基團(tuán)在一起形成C1-C3亞烷基橋；或者兩個R3基團(tuán)在一起形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠環(huán)，其中每個基團(tuán)均取代有0-3個獨立選自氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；
表示苯環(huán)或5元或6元雜芳環(huán)，其中每個環(huán)取代有(i)0或1個Rx，而且每個環(huán)進(jìn)一步取代有0-3個獨立選自Ry的取代基；
Rx是
(i)鹵素、氰基、氨基羰基或COOH；或者
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷?；1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、(C3-C10環(huán)烷基)-J-C0-C4烷基、(3-10元雜環(huán)烷基)-J-C0-C4烷基、苯基-J-C0-C4烷基、萘基-J-C0-C4烷基或(5-14元雜芳基)-J-C0-C4烷基，其中以上各基團(tuán)均取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)氧代、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基和氨基羰基；和
(b)式D-J-E-所代表的基團(tuán)；
其中
D表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、3-7元雜環(huán)烷基、苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)均取代有0-6個獨立選自鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
每個J均獨立表示無、O、CH2O、OCH2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、S(O)m、N(Rz)、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)S(O)m或S(O)mN(Rz)，其中每個m均獨立為0、1或2，每個Rz均獨立為H或C1-C6烷基；和
E表示無或C1-C6烯基或C1-C6烷氧基；以及
每個Ry均獨立為氧代、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；?、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中，
表示苯環(huán)或5元或6元雜芳環(huán)，其中每個環(huán)只取代有一個Rx和0或1個選自Ry的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中，n是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一所述的化合物或鹽，其中，p是1，o是1或2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一所述的化合物或鹽，其中，R2和R3獨立表示0個取代基或者表示1或2個甲基取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
其中
n、o和p獨立為1或2；
A、B和Y中只有一個是CRx；另外兩個獨立為CR4或N；
W是CR4或N；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(4-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基；以及
每個R4獨立是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中該化合物滿足下式
或
其中
W、Y和Z獨立為CR4或N；以及
R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中該化合物滿足下式
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中該化合物滿足下式
或
其中W是CH或N，Z是N或CR4。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中該化合物滿足下式
其中R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中該化合物滿足下式之一
或
其中
Rx是
(i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基、其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；
R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氫或C1-C6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中
Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；以及
R1是C3-C8環(huán)烷基C0-C2烷基、4-7元雜環(huán)烷基或C2-C8烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中
Rx是
(i)C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；蛘邌位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氫；以及
R5是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求6-11之任一所述的化合物或鹽，其中，Rx是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每個基團(tuán)均取代有一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰基的取代基。
15.根據(jù)權(quán)利要求6-12之任一所述的化合物或鹽，其中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)C0-C2烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中，R1是異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
或
其中
和
各為5元雜芳基，其中
U是N或C；和
V、Q和Y獨立選自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，其中
(i)V、Q和Y中至少一個是N、NRx、NR4、O或S；
(ii)V、Q和Y中至多一個是O或S；以及
(iii)V、Q和Y中只有一個含有Rx部分；
n、o和p獨立為1或2；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基；以及
各R4獨立是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；騿位蚨?C1-C6烷基)氨基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或鹽，其中
是
或
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
或
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或鹽，其中
是
或
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20之任一所述的化合物或鹽，其中
Rx是
(i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；以及
R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或鹽，其中
Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基；以及
R1是C3-C8環(huán)烷基C0-C2烷基、4-7元雜環(huán)烷基或C2-C8烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-21之任一所述的化合物或鹽，其中
Rx是
(i)C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基磺?；蛘邌位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；以及
R4是氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求17-23之任一所述的化合物或鹽，其中，Rx是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每個基團(tuán)取代有一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷?；娜〈?br> 25.根據(jù)權(quán)利要求17-24之任一所述的化合物或鹽，其中，R1是C3-C6烷基或(C3-C6環(huán)烷基)C0-C2烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中，R1是異丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
其中
n、o和p獨立為1或2；
A、B和Y中只有一個是CRx；另外兩個獨立為CR4或N；
W是CR4或N；
R1是C1-C6氨基烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基或單或二(C1-C6烷基)氨基的(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷?；3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基；以及
各R4均獨立為氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
或
其中
W、Y和Z獨立為CR4或N；以及
R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
或
其中W是CH或N，Z是N或CR4。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
其中R5是氫、C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基或苯基C0-C4烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式之一
或
其中，
Rx是
(i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基；以及
R5是氫或C1-C6烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或鹽，其中，Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，
Rx是
(i)C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；騿位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或者
(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；
R4是氫；以及
R5是氫。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中，該化合物滿足下式
或
其中
和
各為5元雜芳基，其中
U是N或C；和
V、Q和Y獨立選自CRx、CR4、N、NRx、NR4、O和S，其中
(i)V、Q和Y中至少一個是N、NRx、NR4、O或S；
(ii)V、Q和Y中至多一個是O或S；以及
(iii)V、Q和Y中只有一個含有Rx部分；
n、o和p獨立為1或2；
R1是C1-C6氨基烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C2烷基、取代有氨基或單或二(C1-C6烷基)氨基的(C3-C8環(huán)烷基)C0-C2烷基，或者含氮的(3-8元雜環(huán)烷基)C0-C2烷基，其中每個基團(tuán)取代有0-4個獨立選自以下基團(tuán)的取代基氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基；以及
各R4均獨立為氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中，
是
或
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中，
是
或
38.根據(jù)權(quán)利要求35-37之任一所述的化合物或鹽，其中，
Rx是
(i)鹵素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；位蚨?C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；以及
R4是氫、氨基、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或鹽，其中，
Rx是單或二(C1-C6烷基)氨基、4-7元雜環(huán)烷基、苯基、萘基或5-10元雜芳基，其中各基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基
(a)羥基、氰基、鹵素和氧代；和
(b)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8氰基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C2-C8烷基醚、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；?、苯氧基、苯基和4-7元雜環(huán)烷基，其中各基團(tuán)沒有被取代或者取代有1個或2個獨立選自氧代、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物或鹽，其中，
Rx是
(i)C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺?；?、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；騿位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；或
(ii)苯基或5元或6元雜芳基，其中每個基團(tuán)取代有0-3個獨立選自以下基團(tuán)的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺?；蛦位蚨?C1-C6烷基)氨基羰基；和
R4是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求27-40之任一所述的化合物或鹽，其中Rx是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每個基團(tuán)取代有一個選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷?；娜〈?。
42.根據(jù)權(quán)利要求27-41之任一所述的化合物或鹽，其中，R1是二(C1-C6烷基)氨基或含氮的5-7元雜環(huán)烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物或鹽，其中，R1是二甲基氨基、二乙基氨基或哌啶-1-基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-43之任一所述的化合物或鹽，其中，使用組氨酸誘導(dǎo)的H3受體GTP結(jié)合試驗確定，該化合物的Ki值等于或小于1微摩爾。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中，使用組氨酸誘導(dǎo)的H3受體GTP結(jié)合試驗確定，該化合物的Ki值等于或小于100納摩爾。
46.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-45之任一所述的化合物或鹽和生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中，該組合物被制成液體注射劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑或透皮貼劑。
48.一種用于治療患者的H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥的方法，其包括給患者使用如權(quán)利要求1-45之任一所述的治療有效量的化合物或鹽，從而使患者的病癥得以緩解的步驟。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，該化合物表現(xiàn)出H3受體拮抗劑活性。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙或帕金森病。
51.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的方法，其中，所述病癥是肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病。
52.根據(jù)權(quán)利要求48-51之任一所述的方法，其中，所述患者是人。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-45之任一所述的化合物或鹽，其中，所述化合物或鹽被放射性標(biāo)記。
54.一種確定樣品內(nèi)H3受體存在與否的方法，其包括以下步驟
(a)在能使如權(quán)利要求1-45之任一所述的化合物或鹽與H3受體結(jié)合的條件下，使樣品與該化合物或鹽發(fā)生接觸；和
(b)檢測與H3受體結(jié)合的化合物或鹽的水平，從而確定樣品中H3受體是否存在。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述化合物被放射性標(biāo)記，所述檢測步驟包括
(i)將未結(jié)合化合物與結(jié)合化合物分開；和
(ii)檢測樣品中結(jié)合化合物是否存在。
56.一種帶有包裝的藥物制劑，其包括
(a)裝在容器內(nèi)的如權(quán)利要求46所述的藥物組合物；和
(b)指導(dǎo)如何使用該組合物治療患者H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥的說明書。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的帶有包裝的藥物制劑，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙或帕金森病。
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的帶有包裝的藥物制劑，其中，所述病癥是肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病。
59.權(quán)利要求1-45之任一所述的化合物或鹽在制造用于治療H3受體調(diào)節(jié)應(yīng)答性病癥的藥物方面的應(yīng)用。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的應(yīng)用，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙或帕金森病。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的應(yīng)用，其中，所述病癥是肥胖癥、進(jìn)食障礙或糖尿病。
全文摘要
本申請?zhí)峁┝讼率剿镜倪哙夯醮榛臍洚愢跋嚓P(guān)類似物其中各變量如說明書中所述。這類化合物可用于體內(nèi)外調(diào)節(jié)配體與組氨酸H3受體間的結(jié)合，尤其用于治療人、家養(yǎng)伴侶動物和家畜所患的各種中央神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)等障礙。本申請?zhí)峁┑幕衔锛瓤梢詥为毷褂?，也可以與一種或多種其他CNS制劑聯(lián)合使用以加強其他CNS制劑的療效。本申請還提供了治療這類障礙的藥物組合物和方法，而且還提供了使用這類配體檢測組氨酸H3受體(如受體定位研究)的方法。
文檔編號A61K31/555GK101426373SQ200780012811
公開日2009年5月6日 申請日期2007年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日
發(fā)明者陽 高, 韓兵松, 徐躍連, 蒂莫西·M·考德威爾, 謝林宏 申請人:神經(jīng)原公司