專利名稱：含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于控釋藥物的介孔二氧化硅復(fù)合粒子及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
介孔二氧化硅材料是一種孔道有序排列的，孔徑大小一般為2 50nm，且分布比較窄的材料，由于其具有良好的生物相容性，載藥效率高，較大的比表面積和孔體積，較好的化學(xué)和熱穩(wěn)定性以及表面富含硅羥基從而利于進(jìn)一步功能化等優(yōu)點，在載藥以及藥物釋放領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。但是，介孔二氧化硅材料作為藥物載體時，不能實現(xiàn)藥物的靶向釋放， 所以把具有環(huán)境響應(yīng)性的聚合物與介孔二氧化硅復(fù)合可以實現(xiàn)對藥物的控制釋放，從而減少藥物對正常細(xì)胞的毒副作用。環(huán)境響應(yīng)性的功能性納米粒子能夠?qū)ν獠凯h(huán)境如光，溫度，pH，磁等做出快速的反應(yīng)，并使自身的物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化來控制藥物釋放的納米粒子。其中，溫度敏感性納米粒子吸引了廣大研究人員，因為癌變腫瘤細(xì)胞的溫度通常高于正常的細(xì)胞，溫度敏感性聚合物就能實現(xiàn)在高溫下快速釋放抗癌藥物，低溫下緩慢釋放藥物的功能，從而有效地減少藥物對正常細(xì)胞的損害。在所有的溫度敏感性聚合物中，聚(N-異丙基丙烯酰胺)的研究比較廣泛。但是單獨的聚(N-異丙基丙烯酰胺)材料的應(yīng)用比較局限，因為它的相轉(zhuǎn)變溫度在固定的32°C，所以許多研究人員通過引入其它共聚單體來調(diào)節(jié)其相轉(zhuǎn)變溫度，從而擴大其應(yīng)用范圍。納米金棒(長徑比為2 20)兩端具有強的增強電場，在長軸與短軸方向顯示不同的等離子譜帶，具有橫向和縱向雙吸收峰，各向異性的金納米棒同時具有化學(xué)和光學(xué)上的各向異性，更為特殊的是金納米棒表面等離子共振特性和基于表面等離子共振的強吸收和發(fā)光特性，納米金棒的縱向等離子吸收帶可以調(diào)節(jié)到近紅外區(qū)域，高效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能。把金棒引入溫度敏感性的納米粒子中，用一定強度和波長的激光照射一段時間，金棒能把吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能。通過近紅外激光照射的金棒的光熱效果能使溫度敏感性的聚合物的發(fā)生相轉(zhuǎn)變，從而使負(fù)載的藥物釋放出來，實現(xiàn)藥物的控制釋放。就環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的復(fù)合粒子而言，目前的文獻(xiàn)報道很少，主要通過靜電相互作用采用物理包埋法。這種方法反應(yīng)存在一個問題就是，包覆的相互作用比較弱，不能長期穩(wěn)定存在，尤其是在苛刻的生理環(huán)境下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提出的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，是一種在水相中模板聚合表面修飾環(huán)境響應(yīng)性聚合物的方法。聚合物的相轉(zhuǎn)變溫度可以得到控制，實現(xiàn)藥物的定點釋放，而且在制備過程中 ，巧妙的引入介孔二氧化硅結(jié)構(gòu)。其制備步驟如下
步驟一，以氯金酸為原料，以硼氫化鈉為還原劑，首先還原金離子得到直徑為3 4nm 的金種子。以硝酸銀中的銀離子為輔助離子，以十六烷基溴化銨為表面活性劑，以抗壞血酸為弱還原劑，加入到金種子溶液，可以獲得納米金棒；
步驟二，用改進(jìn)的^ober方法在納米金棒外面包覆介孔二氧化硅。具體以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，加入氨水(質(zhì)量濃度為25%)和正硅酸乙酯調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值為 9 12。38 42°C下反應(yīng)2 Mh。將反應(yīng)溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反應(yīng)3 證；通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在濃度為8 12mg/mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)證 8 h除去模板劑；
步驟三，利用模板聚合在步驟二中所得的產(chǎn)物表面沉積環(huán)境響應(yīng)性的聚合物。具體是將步驟二中產(chǎn)物通過離心的方法純化，分散在水中，加入N-異丙基丙烯酰胺，質(zhì)量為沒有除去模板劑的包覆了介孔二氧化硅的納米金棒的5 7倍；加入N-羥甲基丙烯酰胺，質(zhì)量為沒有除去模板劑的包覆了介孔二氧化硅的納米金棒的1 3倍；加入N，N-亞甲基丙烯酰胺，質(zhì)量為包覆了介孔二氧化硅的納米金棒的0. 4 0. 6倍；通氮氣25 35分鐘，加入 1過硫酸鉀，質(zhì)量為包覆了介孔二氧化硅的納米金棒的0. 4 0. 6倍，60 80°C下繼續(xù)反應(yīng)4h 6 h，反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在34°C 40 0C的表面修飾了溫度敏感性聚合物的含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。本發(fā)明方法簡單，原料易得。環(huán)境響應(yīng)性復(fù)合粒子可以通過控制不同聚合物的配比，調(diào)節(jié)聚合物的相轉(zhuǎn)變溫度。制備的復(fù)合粒子可應(yīng)用于藥物的定點釋放，作為藥物靶向釋放的載體。由于納米金棒吸收近紅外光，產(chǎn)生的光熱效果能使介孔二氧化硅復(fù)合粒子表面的溫敏聚合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，從而使負(fù)載的藥物釋放出來。本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品在藥物控制釋放領(lǐng)域有很大的應(yīng)用前景。目前國內(nèi)制備外環(huán)境響應(yīng)性金棒的方法主要采用物理包埋法，相比較而言，本發(fā)明具有以下特點
(1)聚合物相轉(zhuǎn)變溫度可以控制；
(2)所制備的復(fù)合粒子非常穩(wěn)定，且具有良好的生物相容性；
(3)巧妙的引入介孔二氧化硅提高納米粒子載藥效率，同時使制備方法變得簡單易操作。


圖1、納米金棒的透射電鏡照片。圖2、介孔二氧化硅包覆納米金棒的透射電鏡照片。圖3、環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的透射電鏡照片，背景用磷鎢酸染色。
具體實施例方式實施例1 以氯金酸為原料，以硼氫化鈉為還原劑，首先還原金離子得到直徑為 3 4nm的金種子。以硝酸銀中的銀離子為輔助離子，以十六烷基溴化銨為表面活性劑，以抗壞血酸為弱還原劑，加入金種子溶液之后可以獲得如圖1所示的金棒納米粒子；用改進(jìn)的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅硅，以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，力口入氨水(25%)和正硅酸乙酯調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值為10。40°C下反應(yīng)2 24h。將反應(yīng)溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反應(yīng)3 5h后，通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在濃度為IOmg/ mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)6h除 去模板劑，得到如圖2透射電鏡照片所示的包覆介孔二氧化硅的金棒納米粒子。加入N-異丙基丙烯酰胺90mg，N-羥甲基丙烯酰胺 10mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)5h， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在34°C如圖3透射電鏡照片所示的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。實施例2:以氯金酸為原料，以硼氫化鈉為還原劑，首先還原金離子得到直徑為3 4nm的金種子。以硝酸銀中的銀離子為輔助離子，以十六烷基溴化銨為表面活性齊U，以抗壞血酸為弱還原劑，加入金種子溶液之后可以金棒納米粒子；用改進(jìn)的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，加入氨水(25%)和正硅酸乙酯調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的PH值為10。40°C下反應(yīng)2 24h。將反應(yīng)溶液分散在乙醇中， 60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反應(yīng)3 5h后，通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在濃度為lOmg/mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)6h除去模板劑。加入N-異丙基丙烯酰胺85mg，N-羥甲基丙烯酰胺 15mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)5h， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在38°C的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。實施例3 以氯金酸為原料，以硼氫化鈉為還原劑，首先還原金離子得到直徑為3 4nm的金種子。以硝酸銀中的銀離子為輔助離子，以十六烷基溴化銨為表面活性齊U，以抗壞血酸為弱還原劑，加入金種子溶液之后可以金棒納米粒子；用改進(jìn)的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，加入氨水(25%)和正硅酸乙酯調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的PH值為10。40°C下反應(yīng)2 24h。將反應(yīng)溶液分散在乙醇中， 60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反應(yīng)3 5h后，通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在濃度為lOmg/mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)6h除去模板劑。加入N-異丙基丙烯酰胺80mg，N-羥甲基丙烯酰胺 20mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)5h， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在40oC的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。實施例4 配制lmg/mL的阿霉素水溶液。取一定量的阿霉素溶液與含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子載體混合，藥物與載體的質(zhì)量比為0. 3，室溫下攪拌12 24h，離心分離，用去離子水反復(fù)洗3遍，得到載藥的復(fù)合粒子。收集的上清液用于紫外吸收測試， 得出載藥率為14%，包封率為62%。實施例5 配制lmg/mL的四磺酸基肽菁鋅水溶液。取一定量的四磺酸基肽菁鋅溶液與含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子載體混合，藥物與載體的質(zhì)量比為0. 3，室溫下攪拌12 24h，離心分離，用去離子水反復(fù)洗3遍，得到載藥的復(fù)合粒子。收集上清液用于熒光測試，得出四磺酸基肽菁鋅的載藥率為13%，包封率為50%。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于具體步驟如下步驟一，以氯金酸為原料，以硼氫化鈉為還原劑，首先還原金離子得到直徑為3 4nm 的金種子；以硝酸銀中的銀離子為輔助離子，以十六烷基溴化銨為表面活性劑，以抗壞血酸為弱還原劑，加入金種子溶液后，即獲得金棒納米粒子；步驟二，用改進(jìn)的Mober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，其步驟為以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，加入氨水和正硅酸乙酯調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的PH值為9 12 ；38—42°C 下反應(yīng)2 Mh ；將反應(yīng)溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反應(yīng)3 證；通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在濃度為8 12 mg/mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)證 8 h除去模板劑；步驟三，利用模板聚合在步驟二中所得的產(chǎn)物表面沉積環(huán)境響應(yīng)性的聚合物，其步驟為將步驟二中產(chǎn)物通過離心的方法純化，分散在水中，加入N-異丙基丙烯酰胺，質(zhì)量為沒有除去模板劑的包覆介孔二氧化硅的金棒的5 7倍；加入N-羥甲基丙烯酰胺，質(zhì)量為沒有除去模板劑的包覆介孔二氧化硅的金棒的1 3倍；加入N，N-亞甲基丙烯酰胺，質(zhì)量為包覆介孔二氧化硅的金棒的0. 4 0. 6倍，通氮氣25 35分鐘，加入1過硫酸鉀，質(zhì)量為包覆介孔二氧化硅的金棒的0. 4 0. 6倍，60 80°C下繼續(xù)反應(yīng)0. 4 0. 6h，反應(yīng)結(jié)束后， 用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在34°C 40 0C的表面修飾了溫度敏感性聚合物的含介孔二氧化硅的金棒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于步驟二中，取5ml沒有除去模板劑的包覆介孔二氧化硅的金棒分散在50ml 乙醇中，60 80°C下加入0. 5ml 3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯將表面修飾上雙鍵，反應(yīng)3 證，通過離心的方法除去未反應(yīng)的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，將產(chǎn)物分散在 40ml濃度為lOmg/mL的硝酸銨乙醇溶液中，60 80°C下反應(yīng)Mi除去模板劑，將產(chǎn)物通過離心的方法純化，分散在水中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于步驟三中，加入N-異丙基丙烯酰胺90mg，N-羥甲基丙烯酰胺 10mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)釙， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在34°C的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于步驟三中，加入N-異丙基丙烯酰胺85mg，N-羥甲基丙烯酰胺 15mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)釙， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在38°C的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于步驟三中，加入N-異丙基丙烯酰胺80mg，N-羥甲基丙烯酰胺 20mg，N，N-亞甲基雙丙烯酰胺5mg，加入過硫酸鉀10mg，氮氣氛圍下，60 80°C下反應(yīng)釙， 反應(yīng)結(jié)束后，用離心的方法進(jìn)行后處理，得到相轉(zhuǎn)變溫度在40oC的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的方法制備獲得的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子。
7.如權(quán)利要求6所述的環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子作為藥物控制釋放的緩釋劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種環(huán)境響應(yīng)性含納米金棒的介孔二氧化硅復(fù)合粒子及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明首先用種子生長法制備納米金棒，然后以金棒表面的穩(wěn)定劑十六烷基三甲基溴化銨為模板，在金棒表面包覆一層介孔二氧化硅，最后用模板聚合法在表面沉積環(huán)境響應(yīng)型聚合物，得到了表面修飾溫度敏感型聚合物的復(fù)合粒子。本發(fā)明方法簡單，原料易得。制備的復(fù)合粒子可用于負(fù)載藥物；由于納米金棒吸收近紅外光，產(chǎn)生的光熱效果能使介孔二氧化硅復(fù)合粒子表面的溫敏聚合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，從而使負(fù)載的藥物釋放出來。本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品在藥物控制釋放領(lǐng)域有很大的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K47/02GK102319435SQ201110165989
公開日2012年1月18日 申請日期2011年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月20日
發(fā)明者唐紅艷, 楊武利 申請人:復(fù)旦大學(xué)